Способ получения стероидных (16, 17 )-циклогексен-или нафталин-21-карбоновых кислот или их сложных эфиров

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспубликГасударственный комитет по делам изобретений и открытий(53) УДК 547,689.6.07(088,8) Иностранец Рави Каннадиковилаком Варма(71) Заявитель Иностранная фирмалкил с глерода;фтор;фтор;метил, или двойной свяой они соедиют бензольное 20 и К. Изобретение относится к получению не описанных в литературе стероиднцх (16 о, 17-циклогексен- или нафталин- -21-карбоновых килсот или их сложных эфиров общей формулы Ук - водород или10 атомамиХ, - водород илит - водород иливодород илисовместно сзью, с котонены, образядро; п унктирная линия означает возможную двойную связь,обладающих фармакологической активностью.Известен способ получения карбонильных соединений с.ероидного ряда,заключающийся в том, что соответствующий спирт окисляют ацетатом меди вспирте 11.1 о Цель изобретения - получение новыхфармакологически активных стероидных(160, 17 )-циклогексен- или нафталин-карбоновых кислот или их сложныхэфиров общей формулы 1, основанныйна использовании известной реакции.Поставленная цель достигается тем,что соединение общей формулысн,ангде Х, У, Й,2, К и пунктирная линия имеют указанные значенияокисляют ацетатом меди в спирте, и полученный альдегид или ацеталь обрабатывают двуокисью марганца в присутст вии цианистого калия в смеси уксусной кислоты и дихлорметана либо воды для получения соединений общей формулы 1, где Р - водород, либо спирта для получения соединений общей форму- о лы 1, где й - алкил с 1-10 атомами углерода, с госледующей этерификацией или переэтерификацией в случае необходимости, с последующим выделением целевых продуктов известными мето-дами.Соединения общей формулыявляются противовоспалительными средствами локального действия, которые могут быть использованы при лечении дерматитов 20 псориазов, солнечных ожогов, нейродерматитов, экзем, и аногенитального зуда.П р и м е р 1, Метиловый эфир 9-фтор,2 ,3 ,4 -тетрагидроР- -окси,20-диоксопрена,4-диен (16 а, 25 17-Ь) нафталин-свой кислоты.1,0 г 9-фтор,2 ,3 ,4 -тетрагидро,1-диоксипрегна,4-диено (16 о(, 17-Ь)нафталин,20-диона растворяют в 170 мл безводного -метанола при на- зО гревании и раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 250 мг гидрата ацетата меди и при перемешивании пропускают через раствор слабую струю воздуха, Через 1 О мин исчезает э исходный стероид и, как показывает анализ тонкослойной хроматографией (ТСХ) образовывается мейее полярное вещество, Метанол испаряют в вакууме при комнатной температуре и в осадок :я выпадает некоторое количество стероида, Концентрат разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, Раствор хлороформа промывают разбавленным раствором хлористого аммония и водой, сушат безводным сульфатом магния и после выпаривания получают 0,98 г 9-фтор,2,3,4 -тетрагидро-оксипрегна,4-диен(16 с, 1.7-Ь)нафталин- -21-аль;20-диона, Этот продукт даетотдельное пятно на тонкослойной хроматографии (смесь хлороформ - метанол в соотношении 3: 7, силикагель) . Однако ЯИР-спектр показывает, что продукт загрязнен небольшими количествами соответствующего 21-диметилацеталя.Смесь 950 мг неочищенного альдегида, 50 мл безводного метанола, 50 мл сухого дихлорметана, 0,9 мл ледянойуксусной кислоты., 200 мг цианистогокалия и 2,1 г активированной двуокисимарганца перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 10,ч, Затемсмесь фильтруют через слой диатомовойземли. Осадок на фильтре снова суспендируют в хлороформе, кипятят с обратным холодильником и снова фильтруют.Фильтраты объединяют, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат безводным сульфатом магния и после выпаривания получают 0,86 г твердого вещества. Егорастворяют в смеси дихлорметан - метанол. Дихлорметан удаляют нагреванием с обратным холодильником и в осадоквыпадает 675 мг твердого вещества,Его снова подвергают очистке описанным способом и получают 630 мг целевого продукта. Т. пл. 319-321 С (сразложением), обесцвечивание начинается примерно с 260 С,П р и м е р 2, 1-Метилэтиловыйэфир 9-фто,2 ,3 ,4 -тетрагидро - 11-окси,20-диоксопрегна -1,4-диено(16,17-Ь)нафталин-вой кислоты.Суспензию метилового эфира 9-фтор 2,3 , 4-тетрагидро"окси,20-диоксопрегна,4-диено(16,17-Ь)нафталин-вой кислоты(490 мг,см. пример 1) в сухом изопропаноле(30 мл свежедистиллированного из витков магния), содержащую 10 мг цианис".того натрия, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 мин до появления прозрачногораствора, Анализ тонкослойной хроматографии на этой стадии показываетполное превращение исходного стероида в менее полярное соединение. Затем смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, промывают разбавленным рассолом и водой;сушат безводным сульфатом магния ипосле выпаривания получают 516 мг целевого продукта. Кристаллизацией изэтилацетата получают аналитическиепробы целевого соединения в виде бесцветных игл (410 мг), т, пл. 269271 С (с разложением), обеспечиваниеоначинается примерно с 250 С,П р и м е р 3, Бутиловый эфир 9-фтор,2,3,4-тетрагидро-окси,20-диоксопрегна,4-диено(16,17-Ь) нафталин;20-диона растворяют в 150 мл н -бутанола при нагревании. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 250 мггидрата ацетата меди и пропускают 5воздух в раствор при перемешиваниив течение 30 мин, Большую часть нбутанола удаляют выпариванием в вакууме при 40-42 С. Концентрат разобавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа объединяют, промывают разбавленным раствором хлористого аммония и водой, сушат безводным сульфатом магния и после выпаривания получают 850 мг 91/-фтор,2 ,3 ,4 -тетрагидро-оксипрегна,4-диено(16 ф, 17-Ь)нафталин-аль,20-диона,Тонкослойная хроматография показывает присутствие основного соедине- Ония, следов исходного вещества, и другой примеси, менее полярной, чем исходное вещество, которое, по-видимому, является 9-фтор,2,3 ,4-тетрагидроокси,21-ди-Н-бутоксипрегна,4-диено(16 с, 17-Ь)нафталин,20-дионом.84 ц мг полученной неочищеннойсмеси растворяют в смеси 20 мл сухогон-бутанола и 50 мл дихлорметана. До- ЗОбавляют 0,8 мл уксусной кислоты,200 мг цианистого калия и 2,0 г активной двуокиси марганца. Смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 60 ч. Затем смесь фильтруют 55через слой диатомовой земли, Твердыйосадок промывают хлороформом, фильтруют и промывную жидкость объединяют,.промывают водой, сушат безводнымсульфатом магния и после выпаривания 40получают сырой продукт в виде смолы.Из нее основной компонент выделяютпрепаративной тонкослойной хроматографией: четыре пластинки 2,0 мм) силикагеля, проявленные смесью хлороформэтилацетат в соотношении 1:1, 487 мгцелевого процукта, и кристаллизациейиз этилацетата получают 381 мг целевого продукта, т, пл, 245-246 ОС.П р и м е р 4. 1,1-Диметиловый 50эфир 9-фтор,2 ,3 ,4 -тетрагидро-окси,20-диоксопрегна,4-диено(1 Ы, 17-Ь)нафталин-овой кислоА) 9-фтор,2 ,3 ,4-тетрагидро-окси.20-диоксопрегна,4-диено 55(3,0 г, см. пример 1) в смеси 150 млдихлорметана и 150 мл тетрагидрофурана, содержащий 3 мл уксусной кислотыи 4 мл воды, перемешивают с 6 г активированной двуокиси марганца и 700 мгцианистого калия в течение 20 ч. Затем смесь фильтруют и твердый остатокпромывают теплой смесью хлороформ -метанол (7:3). Фильтрат и промывкиобъединяют и выпаривают в вакууме,Остаток промывают водой, сушат, очищают хроматографией, кристаллизуютиз смеси метанол - хлороформ и получают целевое соединение, т, пл, 280281 С (с разложением),Б) 1,1-Диметиловый эфир 9-фтор,2 ,3 ,4 -тетрагидро-окси,20-диоксопрегна,4-диено(16 а, 17-Ь)нафталин-овой кислоты,В суспензию 325 мг 9-фтор,23,4 -тетрагидро-окси,20-диоксопрегна,4-диен(16 М 17-Ь)нафталин-овой кислоты в 60 мл сухого диоксана, содержащего 0,4 мл смеси катализатора серной и фосфорной кислот, полученного добавлением расчетного количества пятиокиси фосфора к 96-нойсерной кислоте (для взаимодействиясо всей присутствующей водой), в сосуде высокого давления пропускаютструю изобутилена (до поглощения 6 млизобутилена). Реакционный сосуд закрывают и выдерживают суспензию приперемешивании при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь затем переливают в 5,0 г гидроокиси ацетатанатрия в 500 мл воды и экстрагируютпоследовательно хлороформом и этилацетатом. Экстракты промывают рассоломобъединяют, сушат безводным сульфатоммагния и выпаривают. Остаток очищаютхроматографией на силикагеле и получают 145 мг целевого продукта с т.пл,о293-246 С (с разложением, обесцвечивание начинается примерно при 275 С)после кристаллизации из смеси ацетона с гексаном. П р и м е р 5. 2,2-Диметилпропиловый эфир 9-фтор",2,3 ,4 -тетрагидро)-окси,20-диоксопрегна,4-диен(16 К, 17-Ь)нафталин-овой кислоты,Раствор метилового эфира 9-фтор,2,3 ,4-тетрагидроР-окси,20.-диоксопрегна,4-диен(64, 17-Ь)нафталин-овой кислоты в 20 мл сухого диоксана и 15 мл сухого пиридина на У 9464 гревают с обратным холодильником с 2,2 г неопентилового спирта и 100 мг цианида натрия в атмосфере азота в течение 18 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме и остаток растворя ют в хлороформе. Хлороформный . раствор промывают разбавленным раствором хлористого натрия и водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси хлороформа и гексана (9:1) и хроматографируют на колонке силикагеля. Элюированием смесью хлороформа с гексаном (9:1) получают 540 мг вещества, Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 460 мг чистого целевого соединения с т. пл, 329-331 ОС (с разложением).П р и м е р 6, Метиловый эфир 9-фтор-окси,20-диоксопрегна -1,4-диенЫ,17-Ь (циклогексен) 3,20-диона.9-фторР-окси,20-диоксопрегна,4-дценФ,17-Ь(циклогексен) 3,20-дион .и 300 мг ацетата меди в 150 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 1 ч, пропуская через раствор струю воздуха. Растворитель выпаривают в вакууме при 30 С, Остаток разбавляют водой и экстраги руют хлороформом, а затем этилацетатом, Растворы хлороформа и этилацетата промывают 103-ным водным раствором хлористого аммония и водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и объединяют, что дает 1,3 г твердого вещества, ЯМР-спектр этого продукта показывает, что он является примерно эквимолярной смесью производных 21-альдегида и 21-диметилацетата исходного стероида.1,3 г твердого продукта описанной реакции перемешивают в смеси 50 мл сухого метанола и 50 мл сухого дихлор 45 метана при комнатной температуре в течение 16 ч с 2 г активированной двуокиси марганца,1 мл ледяной уксусной кислоты и 200 мг цианистого калия, Суспензию фильтруют через слой и про 50 мывают хлороформом, фильтрат и промыв. ную жидкость объединяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме и получают 1,1 г твердого вещества. Бго снова растворяют в хлоро 55 .форме и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 35 г, Элюирование хлороформом дает 30 мг материала,04 8Кристаллизацией из смеси ацетона сгексаном получают 650 мг целевогосравнения, т; пл, 256-258 С.П р и м е р 7, 1-Метилэтиловыйэфир 9-фторр-окси,20-диоксопрегна,4-диен(16 Ю,17-д)циклогексен-.21- -овой кислоты.Раствор 480 мг метилового эфира 9-фтор-окси,20-диоксопрегна- -1,4-диен(1 М, 17-д)циклогексен- -овой кислоты (см, пример 1) и 85 мг цианистого натрия в 65 мл сухого изопропилового спирта перемешивают в атомосфере азота при 100 С в течение 16 ч, Полученный раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и промывают 25 мл воды, Водный слой насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. ХлороФормные растворы объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, Остаток растворяют в смеси хлороформа с гексаном (7:3) и хроматографируют на колонке с силикагелем весом 25 г, Элюирование смесью хлороформа с гексайом (7:3) дает 370 мг материала, Кристаллизацией из смеси ацетона и гексана получают 300 мг целевого соединения с т, пл.226-278 С.П р и м е р 8, Бутиловый эФир 9- -Фтор-окси,20-диоксопрегна,4- -диен(16 с, 17-д)циклогексен-овой кислоты,Смесь 1 г 9-фтор-21-диоксипрегна.-1,4-диен(160, 17-с 1)-циклогексен- -3,20-диона и 250 мг ацетата меди в 50 мл дихлорметана и 30 мл н -бутанола перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, пропуская через раствор слабую струю воздуха. Поскольку скорость окисления крайне низкая, то дихлорметан испаряют и заменяют на 50 мл И-бутанола, Добавляют еще 200 мг ацетата меди и реакцию продолжают 1,5 ч, в течение которых исчезает исходное вещество, Растворитель выпаривают в вакууме при 35-40 С и остаток разбавляют 200 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, а затем этилацетатом. Растворы дихлорметана и этилацетата промывают раствором 10- ного хлористого аммония и водой, объединяют, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 1,2 г твердого вещества. ЯМР- спектр этого вещества показал, что оно представляет примерно эквимолярную смесь 21-альдегид- и 21-н-бутилацетальпроизводных исходного стероида.1,2 г твердого вещества, полученного в результате описанной реакции, растворяют в 50 мл сухого дихлорметана и 30 мл сухого Н-бутанола и перемешивают при комнатной температуре око-. ло 16 ч с 2 г активированной двуокиси марганца, 1 мл ледяной уксусной кисло. .ты и 200 мг цианистого калия, Сухую хлоркальциевую трубку присоединяют к колбе для исключения контакта с влагой, Через 20 ч добавляют еще 2 г активированной двуокиси марганца в 200 мг цианистого калия. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч, фильтруют через слой НуГо и тщательно промывают дихлорметаном, фильтрат и промывные жидкости объединяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и выпаривают в вакууме, Целевое соединение не удается успешно выделить в чистом виде на предварительно покрытой силикагелем пластине методом тонкослойной хроматографии. Его можно отделить от примесей на предварительно покрытой силикагелем пластине Е. Мегс 1 а (2 мм, подвижная ЗО фаза - смесь метанола и хлороформа в соотношении 2,5:7,5) и получить в виде пены весом 400 мг. Кристаллизацией из смеси этилацетата и гексана получают 330 мг целевого продукта, з 5 т. пл, 203-209 С.П р и м е р 9. Иетиловый эфир 9-фтор-окси- ,2 -диметил,20- -диокоспрегна,4-диен(16 с, 17-д)- циклогексен-овой кислоты. 49Раствор 4,9 г 9-фтор(,21-окси- -1,2-диметил,20-диоксопрегна,4- -диен-(16 с,17-д)циклогексена и 1,1 г ацетата меди в 800 мл метанола под 45 вергают взаимодействию с воздухом в соответствии с описанной в примере 1 процедурой и получают 5 г примерно эквимолярной смеси 21-альдегид- .и 21-диметилацетальпроизводных исходного стероида.4,5 г твердого вещества, полученного в результате реакции, перемешивают в смеси 250 мл сухого метанола и 250 мл сухого дихлорметана при ком-. натной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота с 7 г активированной двуокиси марганца, 4 мл ледяной уксусной кислоты и 700 мг цианистого калия, Полученную суспензию фильтруют через слой диатомовой земли и промывают смесью хлороформа и метанола в соотношении 9:1. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и выпаривают в вакууме. Получают 5,6 г твердого вещества. Это вещество растворяют в смеси хлороформа и гексана (9:1) и хроматографируют на 06 г колонке силикагеля. Элюирование смесью хлороформа и гексана (9:1) дает 4,2 г продукта, 1,5 г которого кристаллизуют из смеси ацетона и гексана и получают 900 мг чистого целевого соединения, т. пл. 256-258 С.П р и м е р 10. Этиловый эфир 9-фтор-окси,2 -диметил,20- -диоксопрегна,4-диено(16 Ы, 17-д) циклогексен.-овой кислоты.А) 9-фтор-окси,2 -диметил- -3,20-диоксопрегна,4-диен(1 Ы, 17-д)циклогексен-овая кислота.2,5 г раствора метилового эфира 9-фторЬ-окси,2-диметил,20- -диоксопрегна,4-диен(1 Ы,7-д)циклогексен-овой кислоты в смеси 110 мл метанола и 200 мл тетрагидроФурана перемешивают с 640 мг раствора гидроокиси калия в 10 мл воды в течение одного часа в атмосфере азота. Реакционную смесь затем подкисляют 53-ной хлористоводородной кислотой и выпаривают в вакууме. Полученный шлам смешивают с водой и Фильтруют, получая 700 мг целевого соединения, т. пл,. 234-238 С, фильтрат выпаривают в вакууме и промывают смесьюхлороформа и метанола (4:1) . Растворители выпаривают и получают 1,4 г гидратированной формы целевого соединения, т.пл, 2 15-240 С.Б) Этиловый эФир 9-фтор Р-окси- -1,2 -диметил,20-диоксопрегна- -1,4-диен(16 а,17-д)циклогексен--овой кислоты.К суспензии 235 мл 9-Фтор-окси,2 -диметил,20-диоксопрегна- .1-1,4-диен (16 с, 17-О) циклоге ксен- -овой кислоты в 5,0 мл сухого дихлорметана последовательно добавляют 0,5 мл триэтиламина и 0,068 мл хлористого триметилацетила. После перемешивания полученного раствора в течение 15 мин добавляют 0,116 мл абсолютного этилового спирта, Через три часа смесь подкисляют 503-ной соляной кислотой, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформнце экст-,.12 946404 ракты объединяют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии для выделения 97 мг целевого соединения, 5 т. пл, 198-200 С.П р и м е р 11, 1,1-Диметиловыйгэфир 9-фтор-окси,2 -диметил- -3,20-диоксопрегна,4-диен(16 с, 17-д)циклогексен-свой кислоты. 1 О Раствор 700 мг 9-ФторЬ-окси- -1 ,2 -диметил,20-диоксопрегна,4 у-диен(1 Ы, 17-д)циклогексен-свой кислоты ,см. пример 10 А) в 60 мл сухо 15 го диоксана, содержащего 12 мл изобутилена и 0,7 мл катализатора, состоящего из серной и фосфорной кислот (приготовлен добавлением пятиокиси фосфора к 963,-ной серной кислоте), го выдерживают в сосуде высокого давления при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем пропускают струю сухого азота через раствор для удаления избытка изобутилена и смесь выливают 25 в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Стероид выделяют экстракцией хлороформом и хлороформный раствор пропромывают водой, сушат безводным сульФатом магния и растворитель выпарива- зо ют. 760 мг остатка хроматографируют на колонке с силикагелем и выделяют 500 мг целевого соединения, т, пл, 209-210 С, после кристаллизации из смеси ацетона и гексана. Формула изобретения Способ получения стероидных (16 с(,17)-циклогексен- или нафталин-карбоновых кислот или их сложных эфиров З 5 общей формулы 40 25 мг раствора метилового эфира 9-фтор-окси,20-диоксопрегна- -1,4-диен(1601; 17-д)циклогексен- -овой кислоты в 2,0 мл сухого диоксана, содержащего 400 мг сухого неопен-.45 тилового спирта и 5 мг цианистого натрия, кипятят с обратным холодильником в безводных условиях в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют хлороформом, Хлороформный экстракт промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и хлороформа. Получают 23 мг целевого соединения, т. пл. 288 С с разложением, обесцвечивание начинается до достижения точки плавления). П р и м е р 12, 2,2-Диметилпропиловый эфир 9-фтор-окси,20-диоксипрегна,4-диен(1 бс 1.,17-д)циклогексен-овой кислоты,П р и м е р 13. Октиловый эфир (11 Р, 161.).-фтор",2,3 ,4 -тетра- гидро-окси,20-диоксопрегна,4- -диен(1 ба, 17-б)нафталин-овой кислоты. 500 мг (0,95 ммоль) раствора 1- метилэтилового эфира (11/, 1 Ы)-9- дафтор,2,3,4-тетра-окси,20- -диоксопрегна,4-диен(1 бс.,17-о)нафталин-свой кислоты и 40 мг цианис-, того натрия в 40 мл сухого октанолаперегнанного над. гидридом кальция, перемешивают при 130 С в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают остаток, который растворяют в смеси хлороформа и гексана (7:3) и хроматографируют на колонке с силикагелем (20 г). Элюирование смесью хлороформа с гексаном (7:3),дает 485 мг (97 Ф). продукта. Кристаллизацией из смеси ацетона и.гексана получают 70 мг (74 М целевого продукта, т, пл, 215-21 б С. где й - водород или алкил с 110 атомами углерода;М - водород или фтор;У - водород или фтор;В и К - водород или метил, или2. 3совместно с двойной связью, с которой они соединены, образуют бензольноеядро;пунктирная линия означает возможную двойную связь,946404 14 СИ Ой 3де Х, т, В, ЙЭ пунктирная линия име- т указанные значения, окисляют ацетатизе1 оп 5. Составитель Т. ЛевашоваТехред К,Мыцьо , Корректор Е.Рошко Редактор Н. Ег Тираж 388 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета ССС по делам изобретений и открытий 3035, Москва, Ж, Раушская наб., даказ 5367/77 4/5 ктная,илиал ППП "Патент Ужгород, ул,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтоединение общей формулысо- том меди в спирте и полученный альдегид или ацеталь обрабатывают двуокисью марганца в присутствии цианистого калия в смеси уксусной кислоты и5 дихлорметана либо воды для получениясоединения общей формулы 1, где К -водород, либо спирта для получения соединений общей формулы 1, где Я 1 -Фалкил с 1-10 атомами углерода, с последующей этерификацией или переэтерификацией в случае необходимостипосле чего полученные продукты выделяют.Источники информации,принятые во внимание при экспер1, Оегаы 1 ". Зйего 1 д йеасСРагй 2, р. 132, 5, Х. (1963)