Способ получения 3-1-имидазолилалкилиндолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

О 1 ОЗ СОВЕТСКИ ОЦИАЛИСТИЧЕСКРЕСРУБЛИК 894 А 233/06, 209/08//3 ./4 О 114 С 07 040 ь.йй САНИЕ ИЗОБРЕТЕН К ПАТЕНТ- - св - н - сн 1К СН -----3 Н фСН--1где К,-Н, С -Ссил, СР, дй-(группа, С 1, Вг нои соли. Испы они малотоксич ингибируют дей аэа активне ы и С -С -алкокалкил) - , амино- С, -С 1 -апкил; с алС -С1Кг ие энэима тромбокм 1-бутиламидазол. сан-синтетаэы,3 табл. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ 6.БПфайзер КПитер ЭдваДикинсон547.781.78 (Бюлер К Пирсон Д.интезы. М.: Мир, 197 СПОСОБ ПОЛКИЛ)ИНДОЛОПРИЕМПЕМЪОЛЕЙИзобретение касаетсямидаэолининдолов, вимидазолилиндолов об Н С -С -алкил С -С -циклоал- З ф 1 Ь ф З 6кил или фенил замещенный С -Салкилом К - -СН -С(О) -ОНЭ гФ-СН -СН -С(О)-ОН или замещенные карг гбоксилом бензилфуроил или тиенил, которые проявляют физиологическую активность и могут быть использованы в медицине, Для выявления активности соединений среди замещенных имидаэолилиндолов были получены новые 1. Из синтеза ведут реакцией соответствующего соединения 1, в котором К - Н, с акрилонитрилом в присутствии основания или с сильным основанием с последующим алкилированием соединением формулы У-К -Вг, где К имеет указанное значение, У - С(О)-ОК при К - С -С -алкил или -С = Б и даль 5 1 1Энейшим гидролизом при 70-100 С в присутствии водного раствора щелочи. Выделение 1 ведут либо в виде осно 1 12Изобретение относится к новым3-(1-имидазолилалкил)индолам или ких фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые обладают физиологической активностьюи могут быть использованы в медицине.Цель изобретения - синтез новыхсоединений в ряду 3-(1-имидазолилалкил)индолов, обладающих ценнымисвойствами.П р и м е р 1. 1-(2-Цианоэтил)-3(1-имидазолилметил)индол Фумарат,40 .-ный раствор окиси бензилтриметиламмония в метаноле (0,5 мп) добавляли к суспензии 3-(1-имидазолилметил)индола (1,97 г) в 25 мл диоксана, содержащего 2,0 мл акрилонитрила, получая прозрачный раствор.Этот раствор нагревают до 50-60 Св течение 30 мин, затем дают ему охладиться и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затемего выливают в воду, и смеси экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты промывают водойивысушивают сульфатом натрия Выпариванием растворителя получают2,5 г 1-цианоэтил-(1-имидазолилметил)индола в виде масла.Масло растворяют в нескольких миллилитрах этанола и добавляют небольшой избыток насыщенного раствора Фумаровой кислоты в эфире, Осадок отФильтровывают и кристаллизуют изсмеси 2-бутанола и петролейного эфира (т,кип.60-80 С), получая 1-(2 цианоэтил)-3-(1-имидазолилметил)индол фумарат, т.пл.167-169"С,Найдено, : С 61,93; Н 4,99Н 15,14,С Ь СЬО15 14 4 4 4 4Вычислено,Х: С 62,28; Н 4,95;Б 15,29.П р и м е р 2. 1 в (2-Цианозтил)3- 1-(1-имидазолил)-этнл 1 индол Фумарат,Обработка 3- -1-(1-имидазолил)этил 1 индол акрилонитрилом, согласнометодике примера 1, дает масло, которое очищают хроматографическина силикагеле. После элюированияхлороформом получают продукт в видемасла. Часть продукта обрабатываютФумаровой кислотой, как описано впримере 1, и образовавшееся твердоевещество кристаллизуют из этилацетата, получая 1-(2-цианоэтил)-3-11 -77894 2(1-имидаз олил) -этил 1 индол фумарат,т, пл. 128-129" С,Найдено,% С 62,80; Н 5,33;И 14,48.С Ь.11 ОНОВычислено 2,: С 63,15; Н 5,30;Ь 14,73,П р и м е р 3, 1-(2-Цианоэтил)- 3-(1-имидазолилметил)-5-метоксиинЮ дол.Обработка 3-(1-имидазолилметил)- 5-метоксииндола акрилонитрилом и очистка сырого продукта, как описанов примере 2, дает 1-(2-цианоэтил)-3(1-имидазолилметил)-5-метоксииндол,т,пл, 130 С (из смеси хлороформ/петролейный эфир с т.кип, 60-80 С).Найдено,С 63,22; Н 5,72;Ы 19,99.Вычислено,%: С 68,55; Н 5,72;Б 19,99.Другие 1-(2-цианоэтил)индоловые25аналоги были получены аналогичным образом из соответствующих 3-(1-имидазолилметил)индолов. Во всех случаяхнеочищенный продукт частично очищали хроматографически на силикагеле,используя хлороформ в качестве элюента, и его использовали без дополнительных уточнений в качестве исходного вещества для примеров 12-22 и28-37,Приготовление 3-(1-имидазолилме 35 тил)индоловых исходных веществ какописано в заявке на Европейский патент 0 003 901, за исключением 5 хлор-(1-имидазолилметил)индола,который получают ".ледующим образом.Раствор 5-хлорграмина (3,73 г) иимидазола (1,22 г) в ксилоле (20 мл)кипятят с обратным холодильником3 ч и охлаждают. Отфильтровываюттвердое вещество, промывают толуоломи затем петролейным эфиром и послеэтого кристаллизуют его из смеси изопропилола и петролейного эфира(4,93 г) растворяют в 25 мл сухогоИ,И-диметилформамида, раствор охлаждают до 0 С. По частям добавляют1,2 г гидрида натрия (50 .-ная дисперсия в масле) при перемешивании,смесь 30 мин перемешивают при ОС,При перемешивании добавляют растворо-бром-и-толунитрила (4,9 г) в И,Идиметилформамида (10 мл) в течение2 мин, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 чи затем выливают ее в воду. Смесьэкстрагируют этилацетатом (3 разапо 50 мп), объединенные экстрактыпромывают водой и высушивают сульфатом натрияПри выпаривании растворителя получают масло, которое хроматографируют на силикагеле, Сначала колонку элюируют смесью хлороформа и петролейного эфира (т.кип. 6080 С, 1:1), чтобы удалить некоторыепримеси и минеральное масло, затемочищенный продукт злюируют, используя смесь хлороформа и метанола(95:5), При выпаривании элюата получают масло .(7,25 г), которое кристаллизуется при стоянии. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира (т,кип. 60 - 80 С), получая 1-(4 цианобензил)-3-(1-имидазолилметил)индол, т,пл, 127-129 С.Найдено,%: С 76,55; Н 5,15;Б 17,80.СОЬ 16 НВычислено,%: С 76,90; Н 5,16;И 17,94П р и м е р 5. 1-(2-Цианобензил)- 3-(1-имидазолилметил)индол.Соединение получали, как описанов примере 4, используя вместо сс. -бром-и-толунитрила с -бром-о-толунитрил. Продукт имеет т.пл.13536,5 С (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. 60-80 С).Найдено,%: С 77,10; Н 5,22;Н 17,92.Вычислено,7,; С 76,90; Н 5,16;М 17,94,П р и м е р 6. 1-(3-Цианобензил)- 3-(1-имидазолилметил)индол фумарат.Соединение получали, как описанов примере 4, используя о -бром-мтолунитрил вместо сс -бром-п-толунитрила. Соль фумаровой кислоты имеетт.пл. 156-158 С (из смеси изопропанол петролейный эфир с т.кип, 60 -80 С), 77894 4Найдено,7.: С 67,01; Н 4,70;И 12,95.Вычислено, : С 67,28;. Н 4,71;13,08.П р и м е р 7. 1-(4-Этоксикарбонилбензил)-3-(1-имидазолилметил)индол полуфумарат,Соединение получали, как описа 1 О но в примере 4, используя этиловыйэфир с -бром-п-толуиловой кислотывместе а-бром-п-толунитрила, Полуфумаратная соль имеет т.пл,120122 С (из смеси изопропанола и пет 15 ролейного эфира с т.кип.60-80 С).Найдено,%: С 63,61 Н 5,37И 9,76,С Н,Б О 1/2 С 1,0Вычислено,й: С 69,05; Н 5,55;20 И 10,07,П р и м е р 8. 1-(4-Этоксикарбонилбензил)-3-(1-имидазолилметил)-5 метоксииндол.Соединение получали, как описанов примере 4; используя 3-(1-имидазолилметил)-5-метоксииндол и этиловыйэфир о -бром-п-толуиловой кислотыв качестве исходных веществ. Полугидрат соли фумаровой кислоты имеет30 т.пл. 113-114 С.Найдено,7: С 63,10; Н 5,29;И 7,32,Саз з ьз4 / НЕВычислено,7: С 63,02; Н 5,48;35 И 8,16.П р и м е р 9. 1-Этоксикарбонилметил-(-имидазолилметил)индол,Соединение .получали, как описано в примере 4, используя этиловый40 эфир бромуксусной кислоты вместоос -бром-п-толунитрила. Продукт имеетт,пл, 123-124 С (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. 50 -80 С).45 Найдено, : С 67,51; Н 6,02;М 14,68,Вычислено,7: С 67,82; Н 6,05;Н 14,832,50 П р и м е р 10, 1-(2-Карбоксиэтил)-3-(1-имидазолилметил)индол фумарат моногидратСмесь 1,0 г 1-(2-цианоэтил)-3(1-имидазолилметил)индола и 10%-ный55 водный раствор гидроокиси калия(1 О мл) кипятят с обратным холодильником 2 ч, получая прозрачный раствор. Раствор слегка подкисляют уксусной кислотой и затем выпаривают.5 127Остаток хроматографируют на силикагеле. При элюировании со смесью хлороформа и метанола (1:1) сначала получают небольшое количество примеси,за которой следует чистый продукт.Выпаривание элюата, содержащего про:дукт, дает масло, которое растворяют в минимальном объеме этанола.Добавляют небольшой избыток насыщенного раствора фумаровой кислоты в этаноле, разбавляют смесь эфиром. Осадок отделяют фильтрацией и крксталлизуют его иэ метанола, получая моногидрат 1-(2-карбоксиэтил)-3-(1 имидазолилметил)индол фумарата(0,45 г), т.пл. 161-163 С,Найдено,7.: С 56,67; Н 4,82;Ы 9,97Вычислено,7.: С 56,57; Н 5,25;Б 10,42.П р и м е р ы 11-2. Другие аналоги 1-(2-карбоксиэтил)индола полученные аналогичным образом из соответствующих 1-(2-цианоэткл)индолов,приведены в табл, 1. В некоторыхслучаях неочищенный продукт кристаллизуется после подкисленкя и нетнеобходимости в хроматографировании.Вещество примера 20 очищают путемрастворения в водной гкдроокиси натрия, Фильтрования и повторного осаждения продукта уксусной кислотой,П р и м е р 22, 1-Карбоксиметкл 3-(1-имидаэолилметил)индол.1-Этоксикарбонилметил-(1-имкдаэолилметил)индол (0,98 г) растворяют в этаноле (10 мп) и добавпяют раствор гидроокиси натрия (0,25 г) и2 мп воды. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают, Остаток растворяют в 5 млводы, и раствор слегка подкисляютуксусной кислотой, Выпаривают раствор досуха, и остаток перемешиваютс небольшим количеством воды, смесьфильтруют, получая 1-карбоксиметил 3-(1-имидаэолилметил)индол (0,65 г),т.пл, 2,18-220 С, т.пл. возрастаетдо 223-224 С при крист,"ллизации изводыфНайдено,7.: С 65,47; НК 16,19.Вйчислено,7: С 65,87 Н 513,",Ы 16,46.П р и м е р 23. 1-(4-Карбоксибенэил)-3-(1-имидазолилметил)индол . 7894б1-(4-Зтоксккарбонклбензкл)-3(1-кмкдазолклметкл)кндол (1,53 г)растворяют в 25 мл этанола к добавляют раствор 0,2 г гкдрооккск натрия в 5 мл воды, Реактор нагреваютс обратным холодильником 2 ч к затем выпаривают, Остаток растворяютв воде, к раствор слегка подкксляютуксусной кислотой. Образуется клей 10 ккй осадок, который затвердеваетпри нанесении царапины. Твердое вещество отфильтровывают, промываютводой к крксталлкзуют кз этанола,получая 1-(4-карбокскбензкл)-3-(115 кмкдазолилметкл)икдол (0,76 г),т.пл, 234-235 С.Найдено,7.,", С 72,32; Н 4,96;Н 12,67.20 Вычислено,7; С 72,49; Н 5,17;М 12,68.П р.к м е р 24, 1 в (3-Карбокскбензкл)-3-(1-кмкдазолклметкл)кндол.1-(3-Цканобензкл) - 3-(1-кмкдазолклметкл)кндол (1,0 г) растворяютв 5 мл этанола к добавляют раствор0,5 г гкдрооккск калия в 5 мл воды,Смесь нагревают с обратным холодиль-ником 6 ч к затем обрабатывают, получая 0,70 г 1 в (3-карбокскбензкл) -3 в (1-кмидазолклметкл)кндола, тпл.201,5-203,5 С (кз этанола),Найдено,7: С 72,16;, Н 5,19;И 12,66.СН, 1 зО,Вычкслейа,71 С 72,49; Н 5,17;Х 12,68,П р к м е р 25. 1 в (4-Карбокскбензкл)-3-(1-кмкдазопклмсткл)-5-меток 40 сккндол.Соединение пог.учают, как описанов примере 23 используя в качествеисходного вещества 1 в (4-этоксккарбо 45нклб ензкл) - 3- (1-кмкдаз олклме ткл) -5 метоксккндол. Сырой продукт очкщаютпосредством растворения в минимальном объеме 1 н, раствора гкдрооккскнатрия, фкльтрац:к к ковтсрногоосажденкя уксусной кислотой, Чистый50продукт кмеет т.пл, 232-233 С,Найдено 7. С 69,79", Н 5,30;М 11,63,СН 1 О,Бычкслейо,7: С б 9,41; Н 5,43;Б 11,36.П р к м е р 26. 1 - 2-(5-Этоксккарбонкл)-ткенклмстил -3-(1-кмкдазалметкл)ккдоп полуфумарат, 7277894Соединение получают, как описанов примере 4, используя этил-бромметилтеноат вместо д -бром-и-толунитрила. Половинная соль фумаровойкислоты имеет т.пл. 119-121 С (изводы).Найдено,Е: С 62,41; Н 5,10;Б 9,9.С Н М О Я 1/2 С Н ОВычислено,Е: С 62,40; Н 5,00;Б 9,92.П р и м е р 27. 1-2-(5-метоксикарбонил)-фуранилметил 1-3-(1-имидазолилметил)индол,Соединение получают, как описанов примере 4, используя метил-хлорметилфуроат вместо-бром-и-толунитрила. Продукт имеет т.пл. 97-99 С(из смеси толуол/петролейный эфирс т.кип. 60-80 С).Найдено,Ж: С 67,97; Н 5,04;И 12,15,20Вычислено,7: С 68,05; Н 5,11 е 25 И 12,53.П р и м е р 28. 1 - .2-(5-Карбокси)-тиенилметил 1-3-(1-имидаэолилметил)индол.Соединение получают из 1-.2-(5- 30 этоксикарбонил)-тиенилметил-(1 - имидаэолилметил)индола по методике примера 24. Неочищенный продукт растворяют в небольшом избыточном количестве 2 н.раствора гидроокиси натрия, фильтруют и продукт осаждают, добавляя уксусную кислоту, т.пл.228-229 С.Найдено,Ж: С 63,87; Н 4,47;1 12,21. 4013 15Вычислено,7: С 64,09; Н 4,48; Б 12,46.Было найдено, что соединения формулы (1) селективно ингибируют дейст вие энзима тромбоксан-синтетаэы беэ значительного ингибирования действия простациклин-синтетазы или энзимов циклооксигеназы. Таким образом, эти соединения имеют значение при лечении различных клинических состояний, которые характеризуются несбалансированностью простациклин тромбоксана Аг. По указанным ниже причинам эти состояния могут включать тромбоз, ишемическое заболевание серд - ца, систолический, временный ишемический приступ, мигрень и диабетическое перерождение сосудовДействие соединений формулына энзим тромбоксан-синтетаэы и энзимы простациклин-синтетазы и пиклооксигеназы определялось с помощью следующих испытаний энзима в органи зме.Циклооксигеназа. Иикросомы семенного пузырька барана выдерживали сарахидоновой кислотой (100 ммоль,1 мин, 22 С) для того, чтобы получить РСН и аликвоты реакционнойгсмеси инжектировали в поток бикарбонат Кребса при 37"С, содержащийсмесь антагонистов и индометацин,который подвергают перфузии черезвиток, врезанный в полосу аорты кролика.Способность соединения ингибировать энзим измерялась посредствомсравнения увеличения изометрического давления, обусловленного ГЬН ги отсутствием испытуемого соединения, и с последующим предварительнымвьщерживанием энзима с испытуемымсоединением в течение 5 мин.Простациклин (РС/2) синтетаэа,Иикросомь свиной аорты вьдерживают(30 с, 22 С) с РСНги проводят биоиспытание аликвот. Образование РС/определяли косвенно, посредством измерения снижения давления, индуцированного РСН (сам РС/, не оказываетгсжимаЮщего действия на аорту). Этоснижение может быть полностью предотвращено путем предварительной выдержки энзима с селективным ингибитором РС/ -синтетазы, 15-окси-арахидоновой кислотой. Затем испытуемое вещество предварительно вьдерживают с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность предотвращать уменьшение давления.Тромбоксан А (ТхА )-синтетаза,гПредварительно обработанные индометационом микросхемы человеческих тромбоцитов выдерживают (2 мин, 1 С) с РСН г и аликвоты реакционной смеси подвергают перфузии через 2 витка, вставленных в аорту кролика и которые разделены задерживающей (2 мин) спиралью. Последняя необходима для того, чтобы осуществить селективное разложение более нестабильного тромбоксана Аг, тем самым обеспечивая возможность раздельного измерения возросшего изометрического давления, обусловленного образующим ТхАи оставшимся РСН . Испытуемое соединение предварительно выдержива 1277894 10ют с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы по снижению ТхА -составляющей в изометрическом давлении, 5Было показано, что предлагаемые соединения, испытанные таким образом, способны селективно ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы.0Кроме указанных испьгганий в организме для измерения было описано ингибирование агрегирования тромбоцитов крови человека, которое может служить для прогнозирования клиничес кой эФФективности соединений против тромбоза. Клинически эФФективные средства - аспирин а также сульфинпираэол показали при испытании в организме ингибирующую активность про тив различных агрегирующих агентовКроме того, бып описан ряд испытаний в организме животных для оценки потенциальных медикаментов против тромбоза, Внутривенная инъекция ара 25 хидоновой кислоты кролику приводила к смерти в результате сгруппирования тромбоцитов и закупорки сосудов в легких. В этом случае клинически эФФективный аспирин, а также сульФинпиразон предохраняют кролика от смерти в результате такой инъекции, Также было показано, что сульФинпираэон предотвращает агрегирование тромбоцитов в дополнительном Фиэичес ком витке абдоминальной аорты в организме крыс.Эти соединения могут назначаться перорально в виде таблеток или капсул, содержащих единичную дозировку соединения наряду с такими эксципиентами, как маисовый крахмал, карбонат кальция, дикальциевый ФосФат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, Примо 1 ельн или тальк. Обычно таблетки готовят совместным гранулированием ингредиентов с последующим прессованием полученной смеси, чтобы получить таблетки желаемого размера.Капсулы обычно готовят совместным гранулированием ингредиентов с последующим заполнением гранулами жестких желатиновых капсул соответствующего размера для того, чтобы получить желаемую дозировку.Кроме того, эти соединения могут назначаться парэнтерально, например внутримьппечно, внутривенно или подкожной иньекцией. Для парэнтерального введения лучше всего эти вещества использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества,. такие как тонизирующее средство и регуляторы рН. Эти соединения можна добавлять в дистиллированную воду, причем значение рН доводят до 3-6, используя такие кислоты, как лимонную, молочную или хлористо- водородную. Для обеспечения изотоничности раствора к нему могут быть добавлены подходящие растворимые вещества, как например декстроза или соль. Полученный раствор можна стерилизовать, и его заполняют в стерильные стеклянные пробирки соответствующего размера, содержащие необходимое количество раствора. Соединения этого изобретения также могут вводиться путем вливания парэнтеральной композиции, описанной выше, в вену.Для перорального введения пациентам считается, что уровень суточной дозировки соединения может изменяться от 0,1 до 20 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента (70 кг). Для парэнтерального введения считают, что уровень суточной дозировки соединения Формулы (1) изменяется от 0,01 до 0,5 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента. Таким образом, полагают, что таблетки или капсулы могут содержать 5 150 мг активного соединения для перорального приема до 3 раз в сутки. Единичные дозировки для парэнтерального приема может содержать 0,5 35 мг активного соединения. Типичная пробирка может иметь объем 1 О мл и содержать 5 мг активного вещества в 6-10 мл раствора.Однако лечащий врач может определить Фактическую дозировку,которая наиболее всего соответствует пациенту, причем она может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции пациента. Приведенные выше дозировки являются примерными для среднего пациента., они, конечно, могут, в отдельных случаях, быть больше или меньше рекомендуемых интервалов доэировок.Предлагаемые соединения, испытанные с использованием описанных выше методик, способны селективно1277894 14 и гидчи при температуре 70-100 "С, с выделением целевого продукта в свободномвиде или в вице соли,прищелоСН 2 СН 2 С 02 Н Таблиц1 Температураплавления, С Приме Анална, Х (в скобках теоретическиевеличины)(51,74 20 Н Н Таб а Молярная концентрация, вызывающая 507.-ное ингибирование ромбокса интетаэы Простациклинсинтетаэы 2,410 "52,2 к 10 1,8 1При- Молярная концентрация, выэымер вающая 507-ное ингибирование Тромбоксансинтетазы Простациклинсинтетазы 10 4,0 х 10)1013 2,0 х 10 1,0 ф 1014 3 710 4 01020 1,81 О )1022 8,010 )10 " 23 1)610 24 24 ч 1 О 10 ф Таблица 3 Виды испыты- Способ ввода ЬП50 ф ваемых мг/кг животных Внутривенно 520 самцы 575 самки Крысы 850 самцы Внутривенно 1060 самки Мышь Орально Орально Отсутствие смертности вплоть до дозы 3 г/кг Крыса Составитель Г.ЖуковаТехред И.Попович Корректор Л.Патай Редактор Н.Киштулинец Тираж 379 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Заказ 6766/60 Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная, 4