Способ получения 5-окситриптофана

, Сороки Н, Н, Суворов, Л, М. Морозовская и Г. 5-0 КС ИТР И ПТОфА Н ОСОБ ПОЛУЧЕ итет по делам изобретенийтров СССР влено 29 июня 1959 г. за63232431 в открытий при Совете ЛиОпубликовано в Бю за 1960 г. не изобретенииПредлагается синтез 5-окоигриптофана из технически доступных акролеина и ацетиламиномалонового эфира, которые под действием катализатора Радионова вступают в реакцию Михаэля с образованием аль дегида, который не выделяют в чистом виде, а превращают в п-бензилоксифенилгидразон. Последний без выделения подвергают реакции Э. Фишера путем кипячения с водным раствором сульфосалициловой кислоты,П р и м е р 1. Получение бензилового эфира п-нитрофенола.Смесь, состоящую из 40,5 г п-нитрофенола, 17,5 г едкого калия, 600 мл 50%-ного этанола и 34 мл хлористого бензила, кипятят в течение 12 час. Выход 47,9 г 72%). Т, пл, 105.П р и м е р 2, Получение бензилового эфира л-аминофенола, 30 г бензилового эфира п-нитрофенола в 300 ил абс. спирта гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора (6 г) при ком. натной температуре и давлении 4 - 5 атд. После обработки хлористым водородом получают 26 г хлоргидрата бензилоксианилина (85,5%) с т, пл. 216 - 216,5.П р и м е р 3. Получение п-бензилоксифенилгидразина.К смеси, состоящей из 60 г хлоргидрата п-бензилоксианилина, 240 .мл воды и 40 мл концентрированной соляной кислоты.добавл,".ю-.; размешивая, при 18 - 20 водный раствор 22 г нитрита натрия в Зблл воды в течение 30 - 40 мин. К полученному диазораствору приливают при температуре 7 - 10 в течение 15 - 20 мин. раствор 174 г хлористого олова в 430 мл.концентрированной согяпой кислоты, Смесь ра.мешива.от 2 часа при комнатной температуре и отфильтровывают осадок комплексной соли гидразина. Его суспендируют в 400 мл горячего этанола, добавляют 20 мл 40%-ного водного раствора едкого натра до рН 9. После фильтрации спиртовой раствор охлаждают. Выпавший п.бензилоксифе. нил гидр азин отфильтровывают.П р и м е р 4, Получение этилового эфира р-(5-бензйлокси-индолил).3-формиламино-а-карбэтоксипропионовой кислоты.К раствору 35 г ормиламиномалонового эфира в 200 мл сухого хлористого метилена, содержащего 2,9 мл спиртового раствора катализатора Радиоиова, прилиьают постепенно в течение 10 - 15 мин, раствор 11,5 мл свежеперегнанного акролеина в 57 лл хлористого метилеы. Температура реакционного раствора под конец прибавления акролеина поднимается до 35", Раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 час затем к нему добавляют 4 мл уксусной кислоты и 6,8 г п-бензилокси+ени,п идразина, ( месь кипятят в течение 1 часа и оставляют на ночь при комнатной температуре. От реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме и к остатку приливают водный раствор 43 г сульфосалициловой кислоты в 430 мл воды. Смесь кипятят при энергичном размешивании в течение 2 час затем ее охлаждают до комнатнои температуры, продукт извлекают хлористым метиленом. Раствор промывают Ь"о-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из 170 лы бензола. По охлаждении отфильтровываот осадок этилового эфира Р- (5-бензилокси-индолил) -и-формиламино карсэтоксипропионовой кислоты, который промывают бензолом до бесцветно.о фильтрата. Выход 22, г (30%). Т. пл. 145 - 146. При перекристаллизации из водного спирта т. пл. 147 в 1.П р и м е р 5. Получение этилового эфира р- (5-бензилокси-индолил) -и-ацстиламино-с-карбэтоксипрописновой кислоты.К раствору 14,0 г ацетиламиномалопового эфира в 74 МА сухого хлористого метилена, содержащего 1,1 лл спиртового раствора катализатора Радионова, приливают постепенно 4,3 лл акролеина в 23 мл хлористого метилена. После двухчасовой выдержки к раствору добавляют 1,6 лл уксусной кислоты и 13,8 г п-бензилоксифенилгидразина, Смесь кипятятчас и оставляют при комнатной температуре на ночь. От смеси отгоняют растворитель и остаток кипятят при энергичном размешивании в течение 1 часа с водным раствором 16 г сульфосалициловой кислоты в60 ял воды. Массу охлаждают и смолистый кристаллический осадок отфильтровывают. Его перекристаллизовывают сырым из водного спирта (С/о). Получают 16,0 г (54/о) кремоватого осадка этилового эфира р- (5-бензилокси-индолил) -а- ацетиламино -а- кар бэтоксипропионовой кислоты. Его перекристаллизовывают вторично из 50 лл толуола. Выход 14,65 г (49,6%). Т. пл. 167 - 168.П р и м е р 6. Получение Д-(5-бензилокси-индо пил) -и-ацетиламиноа-карбоксипропионовой кислоты,Смесь, состоящую из 14,6 г этилового эфира р-(5-бензилокси-индолил)-а-ацетиламино-а-карбэтоксипропионовой кислоты и 120 мл 10/О- ного водного раствора едкого натра, кипятят в течение 6 час. После подкисления выделяют свободную кислоту, Выход 12,2 г (95,5%).П р и м е р 7, Получение бензилокситриптофана.15 г Р- (5-бензилокси-индолил) -а-ацетиламино-а-карбоксипропионовой кислоты декарбоксилируют в течение 4,5 час. путем кипячения в 80 ил воды, после чего к раствору добавляют 40 м.г 30/о-пого раствора ХаОН и кипячение продолжают еще 24 часа. После подкисления раствора уксусной кислотой и перекристаллизации полученного осадка из 30%-ной уксусной кислоты получают 10,5 г 5-бензилокситриптофана (90%) .П р им ер 8. Получение 5-окситриптофана,0,5 г бензилокситриптофана растворяют в 30 мл 5%-ного раствора ХаОН и 0,1 г 10/о-ного палладия на угле. Смесь гидрируют при комнатной температуре при 3 4 атм. После нейтрализации получают 5-окситриптофан, который перекристаллизовывают из воды. Выход 0,32 г (91/о). Т. пл, 293 - .295 (с разложением).Предмет изобретенияСпособ получения 5-окситриптофана, отл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения синтеза и повышения выхода целевого продукта, п-бензилоксифенилгидразон- т -ациламинс- т, ", - дикарбэтоксимасляного альдегида подвергают реакции э. фишера путем кипячения с водным раствором ароматической сульфокислоты, а образующийся этиловый эфир р- (5-бензилоксииндолил) -а-карбэтокси-а-ациламинопропионовой кислоты превращают в 5-окситриптофан известными приемами.