Способ получения эфиров грляс-4-аминометилциклогексан-1 карбоновой или 4-аминометилбензойной кислоты

ОПИСАНИЕ 341224ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Сооиалисгических РеспубликК ПАТЕНТУ ависимыи от патен 1. Кл. С 07 с 101/51370721/23 Заявлено 14.Х,1 риоритет 14.Х.196874220/68 и 12.Х 11.196890564/68, Япон публиковано 05.т/1,1972, Бюллетенькомитет по деламобретений и открытийри Совете МинистровСССР 466.07 (088.8) описания 7 Х 11.1972 ата опуоликовани Авторыгзобретен Иностранцыа, Сэцуро Фудзий, Ацудзи,Окана, Мсато Ицаока, Рэймей Морой, МасахШойчи Фунабаси и Такэо Найто(Япония) Юйичи Ямамсуси Абико,еси Хирата, ро Ивамото 3 аявител Иностранная фирма Дайичи Сэйяку Компани ЛимитедгСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВАОС-АМИ НОМЕТИЛ ЦИКЛ ОГЕКСАН-КАРБОНО ВОЙ ИЛИ 4-АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ к способу получения литературе, эфиров кцх и ароматических подвергают взаимодеиствию с ароматическиспиртом формулы- арил,же значение, что,и арил, я в ариле амино- или ы последняя защищена гой или бензцльной груп 5 где арил имеет то или в случае налич карбоксильной груп бецзилоксикарбониль пой соответственно,10 с последующим вь дукта и сцятцем защ,Полученные соедиг дают значительно б гической активность 15 ными гексиловым транс - 4- аминометг вой кислоты, учения транс-аминооновой кислоты и ее ого эфиров, обладаютивцостью.получения эфиров огексан 1-карбоновой цюй кислоты общей Я - СО гсксил или 4фенильная, пиили нафтильнезамещенцая 2,5 г (0,011 моль) 4-беенола и 1,2 г триэтиламинмл безводного тетрагидрофраствору прибавляют 3лорангидрида транс-К-беминометилциклогексан - 1ты, растворенного в 10 мла, Смесь перемешиваюто 1 час при комнатной те цл ра- ура,1 г зил- каро галоидангидрид где Я - имеет то же знаже концевая аминогруппбыть блокирована защитнлоид,ние, что и Я, а такзначения Я может й группой, а Х - газтепеИзобретение относится новых, не описанных в гидрированных цикличе карбоновых кислот,Известны способы пол метилциклогексан-кар б гексилового и бензилов щих ацтиплазминовой акПредлагается способ транс-аминометилцикл или 4-ампнометилбецзог формулы где Я - транс-аминометилццкламицометилфенил, а арил -ридильная, М-оксипиридильнаяная группа, замещенная илилибо их солей,заключающийся в том, чткислоты общей формулыЯ - СО - Х,При мер 1 20 оксикарбонилф створяют в 20 ца. К этому(0,010 моль) х оксикарбонила 25 боновой кисло водного бензол чецие примернделением целевого проиты известным способом, гения не известны и облаолее высокой фармаколою по сравнению с извести бецзцловым эфирами лцпклогексан - 1-карбоно341224 ратуре, нагревают при 60 - 80 С в течение 30 лган и затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают несколько раз водой, сушат и выпаривают до получения бесцветного сиропа. После охлаждения сироп превращается в твердое тело, которое перекристаллизовывают из этанола для получения 4,9 г (88% ) 4-бензилоксикарбонилфенил-транс-К - бензнл-оксикарбониламинометилциклогексан-карбоксилата ст,пл.98 - 100 С.2,5 г (0,005 лоль) этого эфира растворяют в 10 л.л тетрагидрофурана и 20 лл метанола. К этому раствору прибавляют 2 мл 25%-ного метанольного раствора соляной кислоты и 0,5 г палладия на угле, Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении Таблица 1 МН, - СН, - Н - СОО - арил Температура Элементарный анализ, % Выход,Соль ПримерАрпл плавления,% Н 201 (с разл.) 210 - 213 (с разл.) 241 (с разл,) 221 - 223 (с разл.) 256 (с разл.) 212 - 214 (с разл.) 181 - 183 (с разл.) 262 (с разл,) 188 в 1 (с разл,)4,35 31,79 4,06 38,10 5,13 НС 88 49,96 4,42 НС 78,3 45,37 НС 64,73 8,14 78 4,81 НС 64,65 8,04 5,07 НС 66,48 8,63 86 4,86 НС 59,17 7,59 4,66 НС 52,69 5,81 40 3,98 С МНгОСНзСН,6,88 2 НС 52,50 75 8,97 НС 46 60,44 7,57 4,79 П р и м е р 3, 2-Нитрометоксикарбопилфенил-транс- И - бензилоксикарбониламиномстилциклогексан-карбоксилат готовят взаимодействием метил - 3 - питро - 4 - оксибензоата с хлорангидридом транс - 4-М-бензилоксикарбониламинометилциклогексан-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1.2,4 г этого эфира растворяют в 10 мл 20%- ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, Смесь нагревают примерно при 50 С в течение 10 лшн, охлаждают и прибавляют диэтиловый эфир для осаждения, Полученные кристаллы тщательно промывают-а- )ОНОООН1-СООН ЧгНгО 4и при комнатной температуре. После погляд щения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают, и фильтра выпаривают в вакууме при низкой температу 5 ре для получения белых кристаллов, Перекристаллизация кристаллов из этанола дает 1,0 г (65% ) хлоргидрата 4-карбоксифенил-транс- аминометил - циклогексан - 1 - карбоксилата в форме призм с т. пл. 235 С (с разл.).10 Вычислено, %: С 57,41; Н 6,42; И 4,46;С 1 11,30.С,зН 2004 МС 1 (мол. вес. 313,78).Найдено %: С 5728; Н 639; И 461;С 1 10,79.15 П р и м е р 2, Пользуясь в основном способом, описанным в примере 1, получают раз личные новые арильные эфиры (см, табл, 1). диэтиловым эфиром,и перекристаллизовывают нз этанола - днэтилового эфира для по лучения 1,2 г (56%) бромгидрата 2-нитро- метоксикарбонилфенпл-транс - 4 - аминометилциклогексан-карбоксилата в форме призм с т. пл. 183 - 186 С.Вычислено, %: С 46,05; Н 5,07; М 6,71.25 С,Н 2106 ч 2 Вг (мол. вес. 417,26).Найдено, %: С 46,24; Н 4,94; Х 6,57. П р и и е р 4. Повторив в основном процедуры, описанные в примере 3, получают различ ные новые арильные эфиры. Результаты суммированы в табл, 2.341224 Таблица 2 АгН,СН - Н - СОО - Арил ,г -Элементарный анализ Выход,Температураплавления, С ПримерАрил Соль Вг 12 190 - 192 (с разл,) 242 - 245 (с разл,) НВг 46,82 5,57 7,67 13 аЗ50 Вф 2 НВг 75 52,02 6,28 3,66 НВг 20,67 5,43 7,23 261 (с разл,)193 в 1278 (с разл.) 86 15ХО 2 НВг 39,93 39,27 5,01 7,44 52,2 НВг 8,54 46,93 5,79 Элементарный анализ Температураплавления, С Выход,Пример,Арил Соль% Вг 18 -;Н ВОм,19-,Сц),СОСН 210 (с разл.) 195 (с разл.) НВг 4,16 20,69 5,94 51,98 60 НВг 6,75 3,42 55,60 П р и м е р 5. 2 г бензил-оксициннамата и 1,0 г триэтиламина растворяют в 10 лл безводного диоксана. К этому раствору прибавляют 2,5 г хлорапгидрида транс-К-бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1 - карбоновой кислоты в 10 лил безводного бензола. Смесь перемешивают в течение примерно 1 час при комнатной температуре и затем нагревают при 60 - 80 С в течение 30 мин, После охлаждения кристаллизовавши йся гидрохлорид триэтиламина удаляют путем фильтрованияи фильтрат выпаривают для получения бесцветного сиропа, Сырой продукт перекристаллизован пз этилацстата и петролейпого эфира для получения 3,2 г (75%) 4-(2-бензилоксикарбонплвинил)сренил-транс - 4-И-бензилоксикарбониламппометплциклогсксан - 1 - карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл, 121 - 123"С.Вычислено, %: С 72,82; 1-1 6,30.Сз.НззОзК (мол, вес. 527, 62).Найдено, %: С 72,23, Н 6,15,1( этому эфиру прибавляют 20 г 33%-ного раствора бромистоводородной кислоты в укП р и м е р 7. 4-К- (2"-бензилоксикарбониламино - 2" - бензилоксикарбонилэтил) фенилтранс - 4- Х - бензилоксикарбониламинометилциклогексан-карбоксплат с т. пл, 137 - 139"С получают при реакции бензил-Х-бензилоксисусной кислоте. Смесь перемешивают примерно 20 нин при комнатной температуре. После того, как смесь достаточно охладилась, к ней прибавляют 50 лл безводного диэтилового 5 эфира. Сырой продукт, образовавшийся в результате осаждения, собирают фильтрованием, прол ывают диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают пз этанола - диэтилового эфира для получения 1,4 г (62%) гидроброми да 4- (2-карбоксивинил) фенил-транс-аминометилциклогексан-карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл, 252 -254 С (с разл.).Вычислено, %: С 53,13; Н 5,77; М 3,64;15 Вг 20,80.С 17 НОЛВг (мол. вес. 384,27).Найдено, %: С 53,07; Н 6,29; И 3,71;Вг 20,84. 20 Пример 6. Повторяя в основном процедуру, описанную в примере 5, получают различные новые арильные эфиры,Результаты приведены в табл. 3.Таблица 3 25 карбонплтирозината с хлорангидридом транс 4 - Х - бензилоксикарбониламинометилциклогсксан-карбоновой кислоты так же, как это было описано в пример" 5.% Вг Я21 "4 ф, )-СН-СН-БООИЪН 222-Сн-Сн-сООи нн92,4 5,75 32,76 5,55 11,87 41,13 205 в 2 5,58 2 НВг 43,33 2 СН, ЯО,Н 204 - 206 (с разл.) 6,54 23 -сф -СИ СН-ОООН 4,08 236 в 2 (с разл.) 213 в 2 197 в 1 6,91 59,89 88 НС 1 24-СН-СН СООНСН -сН" СООН25 8,09 5,58 6,64 53,76 90 СН 3 БОЗН 4,17 С 1 10,76 81,3 6,98 59,77 НС 26-ОСН СН 2 СООН 27 - -со(снд,сооа 28 - -%СНСООВ 4,26 С 10,55 3,64 С 8,95 6,70 84,3 213 (с разл,) 173 в 1213 - 214 (с разл.) 57,03 НС 1 7,17 60,14 НС 56,08 8,32 6,70 76 НС 4,00 С 1 10,00 62,28 6,06 208 в 2 (с разл,) 20 НС 29 30 ООН 8,45 С 1 1084 6,03 52,59 40 216 - 218 (с разл.) НС 4,5 г полученного эфира растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты и к полученному раствору прибавляют 0,5 г 10%-ного палладия на угле, Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают. Путем прибавления 5%-ной соляной кислоты в уксусной кислоте, диэтилового эфира и петролейного эфира к фильтрату осаждают сырой продукт, который собирают фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола - эфира и получают 2,2 г П р и м е р 9. 3,2 г 4- (2"-бензилоксикарбонилвинил) -фенил-транс-К - бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1 - карбоксилат, приготовление которого описано в примере 5, обрабатывают так же, как в примере 7, для получения 1,8 г (87%) гидрохлорида 4-(2"- кар боксиэтилфенил - транс - 4 - аминометилциклогексан-карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т. пл, 236 в 2 Г (с разл.),П р и м е р 10. 12,4 г (0,04 моль) хлорангидрида транс-аминометилциклогексан-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл бензола, Полученный раствор прибавляют по каплям к раствору 5,4 г (0,044 моль) 4-оксибензальдегида и 6,4 г (0,08 моль) пиридина в 20 мл диоксана при комнатной температуре, и смеси дают постоять в течение ночи. После удаления гидрохлорнда пиридина г .ем фильгро 8(85,4%) дигидрохлорида 4-(2-карбокси- аминоэтил) фенил-транс-аминометилциклогексан-карбоксилата в форме порошка с т, пл. 251 С (с разл,).5 Вычислено, %: С 51 91; Н б 66; Х 7 12;С 1 18,03.С 1,Нз 404 Из 2 НС 1 (мол. вес, 393,31).Найдено, %: С 51,90, Н 6,56, М 7,22, С 1 18,32. 10 П р и м е р 8, Повторяя в основном процедуру, описанную в примере 7, получают различные новые арильные эфиры.Результаты суммированы в табл. 4,Таблица 4 вания фильтрат выпаривают досуха в вакууме.15 К остатку прибавляют воду и бензол, бензольный слой промывают достаточным количеством воды, сушат и выпаривают досуха в вакууме для получения бесцветных кристаллов.Перекристаллизация кристаллов из этанола петролейного эфира дает 10 г (62,5%) 4-формилфенил-транс-Х - бензилоксикарбониламино-метилциклогексан-карбоксилата в форме порошка с т, пл. 105 - 107 С.Выполнено, %: С 69,85; Н 6,37; М 3,54.25 С 2 зН 2505 Ы (мол. вес. 395,44).Найдено, %: С 70,01; Н 6,29; Х 3,65. 10 г этого эфира растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и затем прибавляют 60 мл мета иола, К раствору прибавляют 0,5 г боргидриданатрия с охлаждением ледяной водой, и смесь перемешивают в течение 1 час. При выливании смеси в холодную иод осаждаются белые341224 5 10 20 25 30 35 40 45 П р и мер 14, К 4,2 г гидрохлорида хлорангидрида транс - 4- аминометилциклогексан - 1- карбоновой кислоты прибавляют 2,2 г фенола, растворенного в 50 мл безводного тетрагпдрофурана. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение примерно 30 лин и выпаривают для получения белОГО кристаллического остатка. Перекристаллизация остатка из этанола - диэтплового эфира дает 4,0 г (75%) гпдрохлорпда фенил-транс-аминометилциклогсксан - 1 - карбоксилата в форме иголок с т. пл, 213 - 215 С (с разл.).Вычислено, ",: С 62,33; Н 7,47; Х 5,19.СзНзоОМС 1 (мол. вес. 269,77).Найдено, %: С 62,37; Н 7,56; Ы 5,37. кристаллы. Сырые кристаллы промывают водой, сушат и перекрпсталлизовывают из этанола, а затем из этанола - петролейного эфира для получения 6,3 г (64%) 4-оксиметилфенил - транс-К - бензилоксикарбониламинометилциклогексан-карбоксилата в форме иго лок с т. пл, 112 - 113 С.Вычислено, %: С 69,50; Н 6,85; М 3,52.СзНи 05 Х (мол. вес. 3974 о).Найдено, %: С 69,37; Н 6,90; Х 3,62,6,3 г (0,01 б,ноль) эфира р астворяют в 150 лл метанола. К полученному раствору прибавлпот 2 г 30%-ного метанольного раствора соляной кислоты и 3 г палладия на угле. Смесь обрабатывают струей водорода при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, Белый остаток перекристаллизовывают из метанола - диэтилового эфира и получают 2,5 г (52% ) гидрохлорида 4-оксиметплфенил-транс-а минометилциклогексан - 1 - кар боксилата в форме белых иголок с т. пл. 241 - 242 С (с разл.).Вычислено, %: С 60,09; Н 7,39; К 4,67; С 1 11,82.С 15 НзОз К С 1 (мол. вес. 299,81).Найдено, %: С 60,21; Н 7,48; М 4,70; С 1 11,78. П р и м е р 11. 4-(Г-кето"- бензилоксикарбонил-н-пентил) фенил-транс-Х-бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1 . карбоксилат с т. пл. 72 - 75 С получают реакцией 4-(1-кето"-бензилоксикарбонпл-я-петил) фенола с хлорапгидридом транс-М-бензилоксикарбониламинометилциклогексан - 1 - карбоновой кислоты, Выход 86,5%.Вычислено, %: С 71,77; Н 6,71; М 2,39, Сз 5 Нз 907 Х (мол. вес. 585,67):Найдено, %: С 71,19; Н 6,53; К 2,76. Эфир обрабатывают боргидридом натрия, так же, как в примере 10 и полученный продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира для получения 4-(1"-кето"-бензилоксикарбонил-н-пентил)фснил - транс-Ы- бензилоксикарбониламинометилциклогексан- карбоксилата с т. пл. 62 - 65 С. Выход 79%.Вычислено, %: С 71,53; Н 7,03; М 2,38.СззНз 1 ХО 7 (мол. вес. 587,69).Найдено, %: С 71,49; 1-1 7,33; К 2,81. 50 55 60 65 Приведенные выше соединения обрабатывают таким же образом, как в примере 7, для получения гидрохлорида 4- (1-оксо-карбоксии-пентил) фенил-транс-аминометилциклогексан-карбоксилата в форме призм с т. пл.150 - 154 С. Выход 53%.Вычислено, %: С 60,06; Н 7,56; И 3,50; С 1 8,87.СзОНз 00 з КС 1 (мол, вес. 399,91),Найдено, %: С 60,15; Н 7,56; К 3,76; С 1 9,37. 10П р и м е р 12. 4-(1"-кето"-бензилоксикарбопил-к-пентил) фенил - тракс-Х-бензилоксикарбопиламинометилциклогексан 1-карбоксилат, получение которого описано в примере 11, обрабатывают раствором бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (как в примере 3) и получают гидробромид 4-(1"-бромо"-карб. окси-и-пентил) фенин-транс - 4- аминометилциклогексан-карбоксилата в форме порошка с т. пл. 139 С (с разл.). Выход 39,4%. Вычислено, %: С 47,35; Н 5,76; К 2,76;Вг 31,51. СзсНззО.КВгг (мол. вес. 507,27), Найдено, %: С 4731; Н 590; Х 302;Вг 30,92,П р и м е р 13. Хлорангидрид транс-К-третбутилоксикарбониламинометплциклогексан - 1- карбоновой кислоты в форме сиропа получают при реакции 2,3 г транс-71-трет-бутилоксикарбониламинометилциклогексан - 1- карбоновой кислоты с 2,4 г хлористого тионила в присутствии триэтиламина и растворяют в 40 мл оезводного бензола, К полученной смеси прибавляют 1,5 г триэтиламина и 2,бг (0,01 люоль) бензил-окспциннамата, растворенного в 20 лил безводного бензола. Раствор нагревают при 70 - 80 С в течение 30 ,цин на водяной бане. После охлаждения бензольный слой промывают достаточным количеством воды и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата - петролейного эфира и получают 3,1 г (63,0% ) 4- (2"-бензплоксикарбонплвинил) фенил - транс - 4-К-трет-битулоксикарбопиламинометилцпклогексап - 1 - карбоксплата в форме мелких иголок с т. пл.141 в 1 С,Вычислено, %: С 70,56; Н 7,15; И 2,84.СзНз 506 М (мол, вес. 493,58),Найдено, %: С 7022; Н 659; Х 299. Полученное таким образом соединение обрабатывают, как в примере 5, для получения гидробромида 4 - (2" - карбоксивинил) фенилтрс;нс-аминометилциклогексан - 1 - карбоксилата в форме белого кристаллического порошка с т, пл, 252 - 254 С (с разл.). Выход 68%.341224 12 Предмет изобретения О - СО - Х Составитель Л. ИоффеТехред Л. Богданова Корректор Л, Орлова Редактор Д. Пинчук Заказ 1938/12 Изд. Мз 816 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб д. 4,5 Типография, пр, Сапунова, 2 Способ получения эфиров транс-аминометилциклогексан-карбоновой или 4-аминометилбензойной кислоты общей формулыЯ - СОО - арил,где О - транс - аминометилциклогексил или 4-аминометилфенил, а арил - фенильная, пиридильная, Х-оксипиридильная или нафтильная группа, замещенная или незамещенная, либо их солей,отличающийся тем, что галоидангидрид кислоты общей формулы где Я имеет то же значение, что и О, а также концевая аминогруппа значения Я можетбыть блокирована защитной группой, аХ - галоид,5подвергают взаимодействию с ароматическимспиртом формулыНО =арил,10 где арил имеет то же значение, что и арил, или в случае наличия в ариле амино- или карбоксильной группы последняя защищена бензилоксикарбонилом или бензильной группой соответственно,15 с последующим выделением целевого продукта и снятием защиты известным способом.