Способ получения сарколизина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик,1962 (Ле 7 Заявлено ием заявк с присоединенПриоритетОпубликовано Комитет по делам изобретений и открытий.Х,1967. Бюллетень М 2 ния описания 8,Х 11.1967 ри Совете Минист СССРДата опублико Авторыизобретени Н. Конюхов, 3, В. Пушкарева, 1 О. А. Островская, А. И. Адамови3. Т. Руткина, Э. М. Познанская, Е. В, Глаголева и С. А. Шнеур явитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ САРКОЛИЗИ Известно несколько способов получения сарколизина,Описываемый способ получения сарколизина позволяет упростить технологический процесс и улучшить условия труда. Способ получения сарколизина предусматривает использование более дешевого сырья, исключает из производства высокотоксичный и-нитробензилбромид, бром, взрывоопасный металлический натрий, дорогостоящий и малодоступный ацетиламиномалоновый эфир и т. п,Особенность описываемого способа получе ния сарколизина состоит в том, что в качестве исходного вещества берут окись этилена и анилин, не выделяя продуктов реакции, последовательно получают бис-(р-оксиэтил) - анилин, бис-(р-хлорэтил)-анилин, п.бис-(рхлорэтил)-аминобензальдегид и 2-фенил-абис- (р-хлорэтил)- аминобензилидин- оксазолон, и полученный азлактон восстанавливают цинковой пылью в основание сарколизина. Последующее выделение солянокислой соли и очистку ее ведут известными приемами.Проведение первых четырех стадий получения бис-(р-оксиэтил)-анилина, бис-(р-хлорэтил)-анилина, и-бис-(р-хлорэтил)-аминобензальдегида и 2-фенил-1 п-бис-(р-хлорэтил)- аминобензилиден 1-оксазолонаведут без выделения продуктов реакции, что значительно упрощает технологическии процесс и улучшает условия труда.11 р и м е р. 1) получение бис-(Р-оксиэтил)- анилина. В трехгорлую колбу емкостью 500 хгл,5 снабженную мешалкой и термометром, помещают 30 лл 257 в-ной водной уксусной кислоты, охлаждают до 5 - 6 С и медленно приливают 100 лл охлажденной до 5 С окиси этилена. Затем в течение 10 - 15 лтин при переме 10 шивании и температуре 10 - 12 С загружают50 г технического анилнна (реакция экзотермичн), реакционную массу выдерживают12 час при 15 20 С,При контроле проба реакционной массы15 должна кристаллизоваться; кристаллы должны иметь т. пл. 53 - 56 С, По окончании выдержки добавляют 200,ял бензола и отгоняют воду с бензолом до тех пор, пока пробабензола будет безводной (на прокаленный20 медный купорос). Продолжительность обезвоживания - 8 час. Обезвоженную реакционную массу взвешивают, берут пробу, из которой отгоняют бензол, и по весу плотного остатка определяют выход - 95,5 - 96,5 г, т, е.25 98 - 99, считая на анплин.Сухой бензольный раствор передают наследующую стадию.2) получение бис-(-хлорэтил)-анилинлЗаказ 381311 Тираж 535 ПодписноеЦ 1-1 ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография,Сапунова, 2 пр. мешалкой, загружают 230 г хлорокиси фосфора (с учетом загрузки на следующую стадию) и через капельную воронку медленно приливают нагретый до 40 - 45 С бензольный раствор бис-(р-оксиэтил)-анилина, не превышая 50 С (соотношение диоксидиэтиланилина и бензола 1: 4). Реакционную массу осторожно нагревают и на кипящей водяной бане выдерживают 1 час, При этом выделяется хлористый водород. Затем реакционную массу охлаждают до 20 С, отбирают пробу для определения количества лимфохина; т. пл. 45- - 47 С. Пробу анализируют с разложением из. быточной хлорокиси водой.Реакционную массу передают на следующую стадию,3) получение и-бис-(Р-хлорзтил)-аминобензальдегида. К реакционной массе с предыдущей стадии прикапывают 88 г (93 мл) диметилформамида, не превышая 20 С. Реакционную массу осторожно нагревают до 35 - 40 С и выдерживают в течение 4 час, охлаждают до 20 С и осторожно приливают к 600 мл воды, не допуская разогрева массы выше 40 С, после чего приливают 400 мл бензола и перемешивают 3 час. Верхний бензольный слой темно-красного цвета отделяют на делительной воронке, а водный экстрагируют четыре раза по 150 мл бензола, до отсутствия альдегида в бензольном слое, Бензольные экстракты соединяют, обрабатывают 10 г активированного угля и фильтруют. Частично отгоняют бензол (оставляя 100 мл в реакционной массе). Отбирают пробу для определения количества и-бис- (Р-хлорэтил) -аминобензальдегида, выход которого 92,5 - 99 г, т. е. 70 - 75%, считая на анилин.Альдегид представляет собой коричневатые игольчатые кристаллы с т. пл. 75 - 80 С.4) получение 2-фенил-п-бис-ф-хлорэтил)- аминобензилидин)-оксазолона(азлактона). К бензольному раствору альдегида с предыдущей стадии добавляют 81 г гиппуровой кислоты (в расчете на 92,5 г альдегида), 33,6 г измельченного прокаленного ацетата натрия, 113 мл уксусного ангидрида, перемешивают 3 час на кипящей водяной бане, охлаждают до 20 С, оставляя кристаллизоваться при перемешивании в течение 12 час. Выкристаллизовавшийся азлактон вместе с ацетатом натрия отфильтровывают, промывают небольшим количеством бензола, затем водой для удаления ацетата натрия, хорошо отжимают и сушат при 20 С. Вес 105 г, выход 50 - 55%, считая на анилин. 5 10 15 20 25 30 35 40 4Азлактон представляет собой кристаллическое вещество ярко-оранжевого цвета, т. пл.133 в 1 С.5) получение сарколизина, Вначале производят восстановление азлактона и гидролиз продукта восстановления. В круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную термометром и мешалкой, помещают 105 г азлактона и 790 мл х. ч. концентрированной соляной кислоты. К ярко-красному раствору азлактона при интенсивном перемешивании и охлаждении небольшими порциями осторожно прибавляют 105 г цинковой пыли в течение 1 час, (температура реакционной массы - 50 - 60 С); после полного обесцвечивания реакционную массу нагревают до кипения и выдерживают 30 мин; охлаждают, проверяют полноту восстановления, добавляют 80 - 100 мл воды (концентрация соляной кислоты должна быть 20%), кипятят с обратным холодиль. ником в течение 5 час, охлаждают и отфильтровывают выпавшую бензойную кислоту. фильтрат обрабатывают 20 г активированного угля и кипятят 30 мин до обесцвечивания. К охлажденному фильтрату при перемешивании прибавляют 500 г кристаллического ацетата натрия (до рН 2), а затем - водный раствор ацетата натрия (1:1), Выделяющееся в виде масла основание сарколизина оставляют кристаллизоваться без перемешивания в течение 5 - 6 час. Основание сарколизина отфильтровывают, хорошо промывают водой до нейтральной реакции на метилоранж и сушат при 30 С. Выход 58,5 - 63 г,Последующее выделение солянокислой соли сарколизина и ее очистку ведут известными приемами, в результате чего получают 39,8 г фармакопейного сарколизина. Выход составляет 48,4% теории, считая на азлактон, или 21,8/, теории, считая на анилин. Пр едм ет изобретенияСпособ получения сарколизина, отличаюи 1 ийся тем, что, с целью упрощения процесса и улучшения условий труда, в качестве исходного вещества берут окись этилена и анилин, не выделяя продуктов реакции последовательно получают бис-(р-оксиэтил)-анилин, бис-(рхлорэтил)-анилин, и-бис-(р-хлорэтил)-аминобензальдегид и 2-фенил-и-бис-(Р-хлорэтил)- аминобензилиден 1-оксазолони полученный азлактон восстанавливают цинковой пылью в основание сарколизина, а последующее выделение солянокислой соли и очистку ее ведут известными приемами.