152540

152540 Класс А 611; 301 т, 2 СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ дпиская гру/гпа139 В, А, Михалев, А, С. Власов, М. И Н, Е. Смолина, О, Я. Тихон орохова, Е. К. Москааи Л. Б. Шагалов ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-БИС-(п)-ДИЭТИЛАМИНОЭТОКСИ(ФЕНИЛ)-ГЕКСАНАза751700/31-16ий при Совете Министров СССРтоварных знаков6 за 1965 г Заявлено 13 ноября в Комитет по делам изобретений и Опубликовано в Бюллетене изобрет 961 г открь нийИзвестен способ получения 3,4-бис- (л) -диэтиламиноэтокси- (фенил)гексана, применяемого в виде хлоргидрата в качестве лечебного средства при спазмах коронарных сосудов сердца, тромбозах, стенокардии,эмболиях и т. п., путем взаимодействия синэстрола с диэтиламиноэтилхлоридом в спиртовой среде в присутствии этилата натрия с последующей отгонкой спирта, добавлением воды и извлечением основания этафена органическим растворителем, например эфиром,Выход 3,4-бис-(п)-диэтиламиноэтокси-(фенил)-гексана не превышает 50% вследствие, протекания ряда побочных реакций.С целью повышения выхода целевого продукта и подавления побочных реакций, предлагается исходные продукты вводить в реакциюпостепенно, в несколько приемов, в твердом виде или в виде спиртовыхрастворов, а получение фармакопейного препарата ведут общеизвестными приемами.Для обеспечения безопасности и облегчения введения процесса вместо высокотоксичного основания диэтиламиноэтилхлорида можно использовать его соль, например хлоргидрат,С целью облегчения и упрощения проведения синтеза в качествещелочных агентов можно применять едкое кали или едкий натр.Чтобы предотвратить чрезмерное разбавление реакционной массы,одновременно с введением спиртовых растворов исходных продуктов,следует производить отгонку избытка растворителя.Поскольку стоимость синэстрола во много раз выше стоимости диэтиламиноэтилхлорида, последний вводят в реакцию в количестве 150 -170% от теоретического. Это обеспечивает наиболее полное использование синэстрола,152540П р и м ер. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратнымхолодильником и капельной воронкой, загружают 108 г (0,4 моль) ) синэстрола, 600 мл спирта и 32 г (0,8 моль) едкого натра и перемешивают при кипении до растворения осадка. Отдельно готовят раствор 68,8 г (0,4 моль) хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида в 160 мл спирта и при размешивании прибавляют его к кипящему раствору динатриевой соли синэстрола в течение 1,5 час. После 1 час выдержки в реакционную массу добавляют 8,8 г (0,22 моль) едкого натра и в течение 1 час прибавляют вторую порцию раствора, приготовленного из 20 г (0116 моль) хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида и 40 мл спирта. Вновь выдерживают смесь 1 час при кипении, прибавляют 32,0 г (0,8 люль) едкого натра и после его растворения вносят 68,8 г сухого хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида. Затем реакционную массу перемешивают при кипении 2 час и снова прибавляют 32,0 г (0,8 моль) едкого натра и 68,8 г сухого хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида. После кипения в течение 2 час реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают хлористый натрий, промывая осадок на фильтре 40 мл спирта, фильтрат и промывной спирт объединяют и отгоняют спирт на водяной бане. К остатку прибавляют 720 мл хлороформа и промывают в делительной воронке водой (3 л). Если образовавшаяся эмульсия плохо расслаивается, следует прибавить 2 - 8 мл 10%-ной соляной кислоты. Хлороформенный слой отделяют и отгоняют хлороформ, под конец под вакуумом. Остаток растворяют в 600 мл абсолютного спирта и гри охлаждении ледяной водой прибавляют спиртовой раствор хлористого водорода до кислой реакции по конго, Для кристаллизации реакционную массу оставляют на несколько часов при 18 - 20 С, кристаллы отфильтровывают и промывают 40 мл спирта. Получают 190 г технического продукта с т. пл. 221 223 С, Технический продукт перекристаллизовывают из 420 мл спирта и получают 176 г фармакопейного перпарата, что составляет 81 Я, от теоретического, считая на синэстрол.П р и м е р 2. В аппарат из нержавеющей стали емкостью 36 л, снабженный якорной мешалкой, стеклянным холодильником и двумя стеклянными мерниками, загружают 0,865 кг синэстрола и 3,2 л спиртового раствора едкого натра, содержащего 0,28 кг едкого натра и,б л спирта. Смесь нагревают.до кипения и в течение 1,5 час прибавляют 1,82 л спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида, соержащего 0 55 кг хлоргидрата. Реакционную массу кипятят еще 1 час и, не прекращая кипячения, начинают одновременно прибавлять спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида, содержащего 2,23 кг хлоргидрата, со скоростью 15 мл/мин и 6,6 л спиртового раствора едкого натра, содержащего 0,566 кг сухой щелочи, со скоростью 30 мл(мин, Загрузка раствора щелочи для поддержания в реакционной массе щелочной среды ведется с некоторым опережением и занимает 3 час 40 мин, а загрузка спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида продолжается 4 час 10 мин. Одновременно с поступлением в реакционную массу спиртовых растворов для сохранения первоначального о ъемного объема отгоняют спирт со скоростью 40 мл. Закончив прибавление спиртовых растворов и отогнав 10 л спирта, продолжают кипячение смеси еще 2 час после чего отгоняют 5 л спирта и охлаждают аппарат до 45 - 50 С. При работающей мешалке загружают 5,76 л хлороформа, перф ма перемешивают ЗО мин прибавляют 24 л воды и продолжают перемешивание еще че 2 час. Затем мешалку выключают и после отстаивания в течение 2 час отделяют нижний хлороформенный слой. Последний помещают в колбу и отгоняют хлороформ под вакуумом ( 400 мм рт. ст.). Остаток после отгонки хлороформа растворяют в 3 л152540 абсолютного спирта и переносят в 15-литровый эмалированный аппарат, снабженный мешалкой и рубашкой для охлаждения рассолом. Прибавляют 4 л маточного раствора от предыдущего опыта перекристаллизации целевого продукта (общий объем маточного раствора и спирта составляет 7 л) и перемешивают раствор. При продолжающемся перемешивании прибавляют спиртовой раствор хлористого водорода до кислой реакции по конго и, не прекращая перемешивания, охлаждают реакционную массу до 5 - 10 С. При этой температуре продолжают перемешивание еще 2 час и отфильтровывают технический конечный продукт. Отжатый осадок промывают 0,5 л спирта, вновь отжимают и сушат. Получают 1,57 кг технического продукта. После перекристаллизации из спирта получают 1,34 кг фармакопейного препарата, что составляет 77,3 о/о от теоретического, считая на синэстрол,Предмет изобретения Составитель В. А. Таратута Редактор А. И. Пименова Техред Ю, В. БарановКорректор Г, П. Зимина Подп. к печ. 2,Х.1965 Формат бум. 70 Х 108/и Объем 0,26 изд. л.Заказ 2086/12 Тираж 450 Цена 5 коп.ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений открытий СССРМосква, Центр, пр, Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2. 1. Способ получения 3,4-бис-(п) -диэтиламиноэтокси-(фенил)-гексана путем взаимодействия синэстрола с диэтиламиноэтилхлоридом в спиртовой среде в присутствии щелочных агентов с последующей отгонкой спирта, добавлением воды и извлечением органическим растворителем, например эфиром, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и подавления побочных реакций, диэтиламиноэтилхлорид и щелочной агент вводят в реакцию постепенно, в несколько приемов, в твердом виде или в виде спиртовых растворов, а получение фармакопейного препарата ведут общеизвестными приемами.2. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что, с целью безопасности и облегчения ведения процесса, применяют соль диэтиламиноэтилхлорида, например хлоргидрат.3. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что, с целью, облегчения и упрощения процесса, в качестве щелочных агентов берут едкое кали или едкий натр.4. Способ получения по п, 1, отличающийся тем, что, с целью предотвращения чрезмерного разбавления реакционной массы, одновременно с ведением спиртовых растворов продуктов реакции ведут отгонку избытка растворителя.5, Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что, с целью полного введения в реакцию синэстрола, диэтиламиноэтилхлорид берут в количестве 150 в 17 от теоретически вычисленного.