Способ получения аналогов природных простагландинов

(23) Приоритет Государственный комите СССР(33 31) публиковано 30,05.79, Бюллетеньата опубликования описания 30,05.7 547.514.71 .07 (088.8) о делам изобретений и открытий) Авторы изобретени Томас К и 1) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВетение относится к способу полувых аналогов природных проста- в, а именно И-замещенных карбокпростагландинов, которые обладаенными фармацевтическими свой 4 - 8 атомами с 1 - 7 углеродьфонил; бензолонил; замещенуглер углер ными сулыф ный м да; циклоалканоилда; алкилсульфонил томами; 2-тиофенсу нил или бензолсуль тилом; и СНз,ил Сз - С 1 ьная или иис-двоарная или тран ил К, -К 2%-о тетрагидропиандинов серии аствора ускусолучают новые 10 андинов,ирение класса пений, обладаацевтическими с природными 15 л динар иная связь, -двойная связь; М-кет уппа,ом, что соединение фор заключающмулы получения новых тагландинов, обИС - ЪНВ,НРО с -1 тнВ ТНР - тетрагидропиран % и 2 имеют указанные ывают смесью уксусной ла К,К 1,йг, начения, обраислоты и воды ий 2 - 8 атомо е Р каноил,чения ногландиносамидовют улучшствами.Известен метод гидролизараниловых эфиров простаглЕ и Р с помощью водного рной кислоты, по которому паналоги природных простаглЦель изобретения - расшбиологически активных соедиющих улучшенными фармсвойствами по сравнениюпростагландинами.Описывается способаналогов природных просщей формулы ИностранцыШааф, Леонард Джозеф Кзуб(США)нс Юрген Эрнст Гесспри 4,27 - 3,886 для СНО и мультиплеты при 2,68 - 0,686 для остальных протонов.П о и и е о 35 (исходный продукт), К паствооу 4- (и-толуолсльФониламинокарбонилбутил 1 - трифепилбромистого фосфония (2,68 г, 4,50 ммоль), котооый сушился в течение ночи при 144 С в 2,0 мл сухого диметилсульФоксида добавляют по каплям 4,65 мл (9,00 ммоль), 1,94 М раствора метилс льФинилметда натрия в сухом диметилл льФоксиде. Полученный квасный раствоо лида перемешивают в атмосфеое азота 15 мин. Затем добавляют оаствор 653 мг (1,50 ммоль) изрестного 2-Г 5 а-окси-За(тетоагидоопиран - 2 - илокси) - 2 Р - (За)- тетрагидропиоан - 2 - илокси-(транс-октен - 1 - ил)-циклопент - 1 а-ил 1-ацетальдегида, у-полуацеталя, в 20 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в атмосФере азота 5 ч, затем выливают в смесь ледяной воды и эфира. Водный слой подкисляют 10 о-ной соляной кислотой, затем трижды экстрагиоуют эфиром. Объединенные эфипные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное желтое масло, котооое очищают с помощью колоночной хроматограФии на силикагеле, После удаления менее полярных примесей смесями хлороФорма и бензола, элюирование этилацетатом дает бесцветный маслянистый У-и-толуолсульфонил - 9 а - оксиа, 15 а-бис(тетрагидоопиран - 2 - илокси) - цис - 5- транс - 13 - поостадиенамид, весом 383 мг (выход 37.9 о ).Спектр-ЯМР (СРС 1 з) маслянистого пподукта показывает два дублета при 7,89 и 7,236 (5=9 опс) для аооматических протонов, мультиплет при 5,64 - 5,006 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,636 для О - СН - О, мультиплеты при 4,28 - 3,20 о для - СНО - и - СНО, синглет пои 2,426 для - СН и мультиплеты при 2,63 - 0,486 для остальных протонов.ИК-спектр (СНС 1) показывает полосы сильного поглощения при 1710 см - , приписываемые карбонильному поглощению и 970 см - , приписываемые транс-двойной связи.П и и м е р 36. Раствор 222 мг (0.329 ммоль) бис-ТНР эфира примера 35 в 2 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 351 нагревают до 402 С в атмосфере азота 5 ч, затем концентрируют. Маслянистый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удаления менее полярных примесей хлороформом элюирование смесью метиленхлооида и метанола (9: 1). Получают целевой И-и-толуолсульфонил - 9 а, 11 а, 15 а-триокси - цис - 5 - транс - 13 - ггростадиенамид в виде бесцветного вязкого масла, весом 50 мг (ЗОвыход).Спектр-ЯМР (СРСз) маслянистого продукта показывает два дублета при 7,85 и 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7,236 (3=7 спс) для ароматических протонов, два перекрывающихся мультиплета при 5,68 - 4,946 для олефиновых протонов, мультиплеты при 4,68 - 2,906 для - СНО - и ОН, синглет пои 2,326 для - СНЗ и мультиплеты при 2,50 - 0,436 для остальных протонов.П р и м е р 37 (исходный продукт). К охлажденному до - 15 чС раствору 0,161 г (0,239 ммоль) бис-ТНР эфипа примера 35 в 4 мл ацетона добавляют 0,101 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают в атмосфере азота на холоду 20 мин, затем гасят добавлением 0,10 мл изопропанола. Смесь перемешивают 5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой дважды промывают водой и насыщенным раствором ИаС, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает сырой маслянистый И-а-толуолсульфонил- кетоа, 15 а-бис - (тетрагидропиран - 2- илокси) - иис - 5- транс - 13 - поостадиенамид, весом 156 мг (выход 97,0 о ).П о и м е р 38. Раствор 156 мг (0,232 ммоль) неочищенного бис-ТНР эфиоа примера 37 в 3,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают в атмосфере азота пои 40-+.2 С 4 ч, затем концентриоуют. Неочищенный маслянистый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удаления менее полярных веществ хлороформом, элюирование с помощью 2 о -ного метанола в хлороформе дает бесцветный вязкий маслянистый К-и-толуолсульфонил- кетоа, 15 а-диокси - 5 - цис - 13 - трансппостадиенамид, весом 32 мг (выход 27,4 о).Спектр-ЯМР продукта (СРСз) показывает два дублета при 7,81 и 7,206 (5=8 спс 1 для олефиновых протонов, мультиплет при 5,64 - 5,316 для транс-олефина, мультиплет при 5,31 - 4.986 для цис-олефина, мультиплет поч 4,23 - 3,556 для - СНО - , синглет пои 2.236 для - СНЗ и мультиплет при 2,57 - 0,376 для остальных протонов. ИК- спекто (СРС 1,) показывает полосы сильного поглощения при 1720 и 1730 см -для кавбонильных групп и при 970 см -для транс-двойной связи.П р и м е о 39 (исходный продукт). К раствову (4- (2 - тиоФенсульфонил) -аминокарбонилбчтил 1-тоифенилбромистого фосфония (2,34 г, 4,0 ммоль) в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 3,59 мл (7,5 ммоль) 2,09 М раствора метилсульфинилметида натрия в сухом диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота 5 мин, затем добавляют по каплям в течение 10 мин оаствор 0,438 г (1,0 ммоль) известного 2-Г 5 а-окси-За- (тетрагидропиран- илокси) -2 Р-(За) - тетрагидропиран - 2-илокси(-транс - 1 - октен - 1 - ил)-циклопент 1 а - ил 1-ацетальдегида, у-полуацеталь в2,0 мл сухого диметилсулыфоксида. Раствор перемешивают в течение ночи, затем выливают в смесь этилацетата и ледяной воды. Энергично перемешиваемый раствор, подкисляют до рН 3 10 о/о-ной соляной кислотой. Подкисленный водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает неочищенное желтое масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, После удаления менее полярных веществ с помощью 2%-ного диэтиламина в этилацетате элюирование этилацетатом дает бесцветный маслянистый И- (2 - тиофенсульфонил - 9 а - окси - 11 а, 15 а-бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)- иис - 5 - транс - 13 - простадиенамид, весом 113 мг.Спектр-ЯМР (СЭС 1,) хроматографированного продукта показывал мультиплеты при 7,86 - 7,48 о и 7,23 - 6,906 для тиофеновых протонов, мультиплет при 5,60 - 5,06 о для винильных протонов, мультиплет при 4,72 - 4,43 б для ОСНО, мультиплеты при 4,20 - 3,146 для СНО и СНО и мультиплеты при 2,63 - 0,526 для остальных протонов.П р и м е р 40. Раствор 121 мг (0,178 ммоль) бис-ТНР эфира примера 39 2,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) нагревают до 40-(-2 С в течение 5 ч в атмосфере азота. Раствор концентрируют и полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, После удаления примесей с более высоким И хлороформом, элюирование 37 о-ным метанолом в метиленхлориде дает И-(2 - тиофенсульфонил)-9 а, 11 а, 15 а-триокси - иис - 5 - транс - 13-простадиенамид в виде пены, весом 61 мг.Спектр-ЯМР (СРС 1 з) продукта показывает мультиплеты при 7,84 - 7,486 и 7,10 - 6,906 для тиофеновых протонов, перекрывающиеся мультиплеты при 5,60 - 5,106 для винильных протонов, мультиплет при 4,28 - 3,756 для СНО, и мультиплеты при 2,57 - 0,606 для остальных протонов,П р и м е р 41 (исходный продукт). К раствору 180 мг (0,265 ммоль) спирта примера 39 в 3 мл ацетона, охлажденному до - 15 С под азотом, добавляют 0,20 мл реактива Джонса, Смесь перемешивают на холоду 20 мин. Затем резко охлаждают на холоду добавлением 0,20 мл изопропанола. Смесь разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой и насыщенным раствором, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает маслянистый бесцветный И-(2-тиофенилсульфонил) - 9- кето 11 а, 15 а-бис - (тетрагидропиран) - 2- илокси) - иис -5 - транс-простадиенамид, весом 159 мг (выход 88,37 о).П р и м е р 42, Раствор 159 мг бис-ТНР эфира примера 41 в 3 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) нагревают до40+2 С в атмосфере азота 4,5 ч. Смесь затем концентрируют и полученный маслянистый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удаления примесей в более высоким Яхлороформом элюирование 2%-ным метанолом в метиленхлориде дает целевойК-(2 - тиофенсльфонил 1 - 9 - кето - 11 а,15 а - диокси - 5 - иис - 13 - транс - простадиенамид в виде вязкого масла весом 72 мг.Спектр-ЯМР (СЭС 1 З) поодчкта показывает мультиплеты при 7,90 - 7,556 и 7,16 -6,946 для тиофеновых протонов, мультиплет при 5,72 - 5,436 для транс-двойнойсвязи, мультиплет при 5,43 в 5,106 для иисдвойной связи, шиоокий синглет при 5,60 -4,756 для ОН и Н, мультиплет при 4,32 -3,816 для СНО и мультиплеты при 2,75 -0,636 для остальных протонов.П р и м е р 43, Раствор 75 мг спиотаК-метансульфонил - 9 и-оксиа, 15 и-бис(тетрагидропиоан - 2-илокси)-13-транс-простенамид в 1,0 мл смсси ледяной уксуснойкислоты и воды перемешивают в атмосфереазота при комнатной температуре 20 ч.Затем концентрируют и перегоняют азеотропно с толуолом. Очистка неочищенногопродукта с помощью хроматографии на силикагеле дает целевой К-метансульфонил 9 и, 11 о;, 15 а-триокси-транс - простенамид,П р и м е р 44 (исходный продукт). К охлажденному до - 23 С в атмосфепе азотараствору 0,218 г (0,371 ммоль) И-метансульфонил - 9 а - окси - 11 а, 15 а-бис-(тетрагидропиран - 2 - илокси)-13-транс-простенамида в 4,0 мл ацетона добавляют по каплям 0,163 мл (0,408 ммоль) реактива Джон 4 О са. Реакционную смесь перемешивают нахолоду 15 мин, затем гасят добавлением0,163 мл изопропилового спирта, Погашенную реакционную смесь перемешивают нахолоду 5 мин, затем разбавляют этилаце 45 татом. Органический раствор промываютводой, сушат безводным сульфатом магнияи концентрируют, что дает целевой К-метансульфонил - 9 - кетоа, 15 а-бис-(тетрагидропиран - 2 - илокси)-13-транс-просте 50 н амид.П р и м е р 45. Гомогенный раствор 0,190 гнеочищенного бис-ТНР эфира примера 44в 2,0 мл смеси ледяной уксусной кислоты иводы (65: 36) перемешивают в атмосфереазота при комнатной температуре 12 ч, затем концентрируют азеотропно и перегоняют с толуолом. Очистка продукта с помощью хроматографии на силикагеле даетцелевой К-метансульфонил - 9 - кетоа,6 О 15 а-диокси - 13 - транс-простенамид,Пример 46. К раствору 3,21 гсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают 10 мин, затем добавляют по каплям раствор 338 мг (1,25 ммоль) 2-2 р-(За - окси - транс - 1 - октен - 1-ил)- 3,5 - дигидроксициклопент - 1 а - ил 1-ацетальдегид, у-полуацеталь в 2,0 мл диметилсульфоксида.Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 4 ч, затем выливают в смесь этилацетата и льда с водой. Водный слой подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором ЧаС 1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, Очистка продукта с помощью хроматографии на силикагеле дает целевой К-метансульфонила, 11 а, 15 а-триокси - 5 - цис - 13-транс-простадиенамид.П р и и е р 47. К раствору 3,01 г (6,25 ммоль) 4- (ацетиламинокарбонил)- бутил 1-трифенилфосфоний бромида в 4 мл диметилсульфоксида добавляют 6,00 мл (12,0 ммоль) 2,0 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. Полученный в результате красный раствор илида перемешивают 10 мин, затем по каплям добавляют раствор 338 мг (1,25 ммоль) 2-23 - (За-окси - транс-октен-ил)-За, 5 а-дигидрооксициклопент - 1 а - ил)/-ацетальдегид, 7-полуацеталь в 2,0 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 4 ч, затем выливают в смесь этилацетата и ледяной воды. Водный слой .подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором КаС 1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, Очистка продукта с помощью хроматографии на силикагеле дает целевой К-ацетила, 11 а, 15 а - триоксицис - 13 - транс-простадиенамид.П р и м е р 48. К охлажденному льдом в атмосфере азота раствору 75 мг К-ацетил-кетоа, 15 а - диокси- транс- циспростадиенамида в 1,5 мл метиленхлорида добавляют 350 мл пивалоилхлорида с последующим добавлением 450 мл триэтиламина, После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч, смесь выливают на смесь этилацетата и льда. Водный слой экстрагируют этилацетатом, Объединенные органические экстракты промывают 10%-ной соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом, водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Очистка продукта с помощью хроматографии дает целевой И-ацетил-кетоа, 15 а-биспивалоилокси - 5 - цис-транс-простадиенамида.П р и м е р 49, К охлажденному льдом в атмосфере азота раствору 125 мг К-метан 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 сульфонил - 9 а, 11 а, 15 а-триокси-цис- транс - простадиенамида в 2,5 мл метиленхлорида добавляют 0,50 мл бензоилхлорида с последующим добавлением 0,625 мл триэтиламина, После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч смесь выливают на смесь этилацетата и ледяной воды. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ной соляной кислотой и водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Очистка продукта с помощью хроматографии дает целевой К-метансульфонила, 11 а, 15 а-грибензоилокси - 5 - цис-транс-простадиенамид.П р и м е р 50. К раствору 91 мг (0,2 ммоль) М-метансульфонил - 9 - оксоа, 15 а-дигидроокси16-диметил - цис - Б - транс-простадиенамида в 2 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 58 мг (0,66 ммоль) ангидрида муравьиной кислотой и 70 мг (0,66 ммоль) 2,б-л;отидина, Раствор перемешивают 4 ч в атмосфере азота при комнатной температуре, затем добавляютЗбмг (2,0 ммоль) воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 ч, затем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают 0,1%-ной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором МаС, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, Очистка остатка с помощью хроматографии на силикагеле дает Ч-метансульфонил - 9 - кето - 11 а, 15 а-бис - формилокси, 16-диметил-цис-транс-простадиенамид.Пример 51. К раствору 2,73 г (5,0 ммоль) (4-бензоиламинокарбонил-бутил) - трифенилфосфонийбромида в 10 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 2,22 мл (4,54 ммоль) 2,05 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 0,219 г (0,5 ммоль) 2- Г 5 а-окси-За- (тетрагидропиран- илокси) -2 Р-(Зр) -тетрагидропиран- илокси-(транс - 1 - октен-ил) циклопент 1 г-пл 1-ацетальдегида, у-полуацеталь в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида. После геремешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют эфир и подкисляют до рН 3 добавлением 10%-ной соляной кислоты. Водную смесь трижды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая вязкое масло. Очистку продукта ведут с помощью хроматографии на силикагеле, что дает К-бензоила - оксиа, 15 а-бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)-цис-транс - 13- простадиенамид.Пример 52. К охлажденному до - 20"С в атмосфере азота. раствору 0,401 г К-бен665799 25 НОН НМ-кето,ОНотличающийсяформулы или тем, что соединение иК, Й 1, значения, ом уксусной прогде ТНР - тетрагидропиранил КМ, % и Х имеют указанныеобрабатывают водным раствор ной кислоты и полученный целе дукт выделяют.2. Способ по п. 1, отлича тем, что применяют смесь уксусн ты и воды в соотношении 65: 35.3. Способ по п. 1, отлича тем, что процесс проводят при т ре от комнатной до 42 С. 1,ыхприродрмулы 30 особ получения аналогростагландинов общей щиися й кислоНО 35 ющиисмперат Составитель И, Федосеева едактор А. Соловьева Техред А. Камышникова Корректор Е. ХмелеваЗаказ 1045/16 Изд.336 Тираж 520 НПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений 133035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 45 Лодписно открытий Типография, пр. Сапунова, 2 зоила - оксиа, 15 и-бис-(тетрагидропиран - 2 - илокси)-цис-транс-простадиенамида в 4,0 мл чистого ацетона добавляют 0,165 мл реактива Джонса, Смесь перемешивают на холоду 20 мин, затем гасят 5 добавлением 0,165 мл изопропанола. Смесь перемешивают 5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор дважды промывают водой и насьпценным раствором ХаС 1, сушат безводным сульфатом 10 магния и концентрируют, что дает неочищенный М-бензоил- кетоа, 15 а-бис(тетр агидропир ан - 2-илокси) - г 4 ис-транс-простадиенамид.Пример 53, Раствор 352 мг неочищен ного Х-бензоил-кетоа, 15 а-бис-(тетрагидропиран - 2-илокси) - таис-транс - 13- простадиенамида в 4,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают в атмосфере азота в течение 4,5 ч при 402 С, 20 затем концентрируют. Полученное в результате масло подвергают колоночной хроматографии на силикагелс, что дает целевой К-бензоил-кетоя, 15 а-диокси - г 1 ис- транс- простадиенамид, К-бепзопл-про стагландин-Ез-карбоксамид.формул а изобретения Эгде К - алканоил, имеющий 2 - 8 атомов углерода; циклоалканоил с 4 - 8 атомами углерода; алкилсульфонил с 1 - 7 углерод- ными атомами; 2-тиофенсульфонил; бензолсульфонил или замещенный бензолсульфонил, в котором заместителем является метил;К 1 - водород или метил;К - алкил Сз - С;в соотношении 65: 35. Обработку ведут при температуре от комнатной до 40 - 42"С.Целевые соединения выделяют и очищают известными методами,П р и м е р 1 (исходный продукт). К раствору 5,82 г (12,0 ммоль) 4-ацетиламинокарбонилбутилтрифенилфосфонийбромида в 6,0 пмл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 9,8 мл (23,5 ммоль) 2,4 М раствора метилсульфинилметида натрия и диметилсульфоксиде. К образовавшемуся красному раствору илида добавляют по каплям раствор 1,32 г (3,00 моль) 2-5 аокси - За-(тетрагидропиран - 2 - илокси)- 2 р - (За) - тетрагидропиран - 2 - илокси(транс- октен - 1 - ил)-циклопента-ил- ацетальдегида, у-полуацеталя в 3,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение 0,5 ч. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют эфир, энергично перемешивают и смесь подкисляют до рН 3 добавлением 10% -ной соляной кислоты. Подкисленный водный слой далее дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Получают 4 г твердого вещества, Полученное вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа, а затем этилацетата в качестве элюентов. После удаления примесей с высоким К собирают 1,15 г (л) (выход 67,8% ) Х-ацетила-оксиа, 15 а-бис- (тетрагидропиран - 2 - илокси)-иис- транс-простадиенамида в виде вязкого бесцветного масла.ИК-спектр (СНС 1) показывает сильное поглощение при 5,80 мк (карбонилы), ЯМР-спектр (СРС 1 Э) показывает мультиплет при 5,27 - 5,686 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,60 - 4,806 для ОН и ИН, мультиплеты при 3,25 - 4,306 для - СНО - и - СН,О - , синглет при 2,376 для - СОСН и мультиплеты при 0,68 - 2,3 б для остальных протонов.Указанный продукт подвергают каталитическому восстановлению для получения И-ацетила - окси - 11 а, 15 а-бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)-транс- простенамида, который может превращаться с помощью известных реакций в И-ацетилпростагландин-Ра - карбоксамид и И - ацетил - метилпропостагландин-Е-карбоксамид. Последний может превращаться, как описано в примере И, в М-ацетил-простагландин-А-карбоксамид, или восстанавливаться, как описано в примере 36, в Х-ацетилпростагландин-Р р -карбоксамид,Пример 2, Раствор 108 мг (0,192 ммоль) К-ацетила - оксиа, 15 а - бис(тетрагидропиран - 2 - илокси) - иис - 5- транс-простадиенамида в 2 мл смеси уксусной кислоты с водой (65:35) переме 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4шивают в атмосфере азота при 42 С 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и полученное в результате масло очищают с помощью хроматографии на колонке при использовании хлороформа, этилацетата, затем смеси (9: 1) метиленхлорида и метанола в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей собирают 42 мг К-ацетила, 11 а, 15 а-окси-иис-транс-простадиенамида в виде вязкого бесцветного масла, Выход 89%.ЯМР (СРС 1) продукта показывает мультиплет при 5,65 - 5,226(4 Н) для олефиновых протонов, мультиплет при 4,31 - 3,806(ЗН) для СНО, широкий синглет при 3,20 - 2,736(4 Н) для ОН и МН, синглет при 2,416(ЗН) для СОСНэ и мультиплеты при 2,60 - 0,71 о(ЗН) для остальных протонов.Пример 3 (исходный продукт). К раствору, охлажденному до - 10 С в атмосфере азота, 1,15 г (2,04 ммоль) К-ацетилаокси - 11 а, 15 а-бис - (тетрагидропиран - 2- илокси)-цис - 5 - транс- простадиенамида, приготовленного аналогично примеру 2, в 30 мл ацетона добавляют по каплям 0,90 мл реактива Джонса. Через 30 мин реакционную смесь резко охлаждают добавлением 0,90 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду в течение 10 мин, затем разбавляют этилацетатом, Органический слой промывают дважды водой и один раз насыщенным раствором ИаС 1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 1,12 г (9% выход) неочищенного маслянистого -9 - оксо - 11, 15 абис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - иис- К-ацетил - 5 - транс- простадиенамида,ИК-спектр (СНС 1 з) продукта показывает сильное поглощение при 5,6 а (кетоновый карбонил) и 5,95 а (карбонилы имида).Раствор 5,0 г (8,89 ммоль) продукта примера 1, 5,45 г (26,5 смоль) дициклогексилкарбодиимида и 1,71 г (8,89 ммоль) трифторацетата пиридиния в 75 мл бензола перемешивают под азотом при комнатной температуре 4 ч. Раствор затем разбавляют 150 мл этилацетата. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину собирают фильтрованием, раствор промывают трижды водой и насыщенным раствором КаС 1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Получают 6,56 г (выход ) 100) маслянистого неочищенного 1 Ч - ацетил - 9 - оксо 11 а, 15 а-бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - иис - 5 - транс - простадиенамид.П р и м ер 4, Раствор 1,12 г (0,020 ммоль) К-ацетил - 9 - оксо - 11 а, 15 а - бис-(тетрагидропиран - 2 - илокси)-иис - 5 - транс-простадиенамида в 14,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 18 ч. Затем концентрируют с помощью испарения при вращении. Полученное неочищенное масло очищают с помощью хроматографии на колонке на силикателе при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей кристаллический К-ацетил - 9 - оксо - 11 а, 15 а-диокси-иис -5 - транс - 13 - простадиенамид, К-ацетил - простагландин Е, карбоксамид собирают и получают 407 мг (выход 51,8% ) целевого проду кта, т. пл. 86 - 86,5 С (из этил ацета та - гекса на) .ИК-спектр (СНС 1,) продукта показывает сильные полосы поглощения при 5,78 а (карбонил кетона) и 5,92 а (карбонилы имида). Спектр-ЯМР (СРМ 1 з) продукта показывает два мультиплета при 5,26 - 5,726 для олефиновых протонов, мультиплет при 3,85 - 4,286 - для СНО, синглет при 2,356 для - СОСН, и мультиплеты при 0,68 - 2,826 для остальных протонов.П р и м е р 5 (исходный продукт). К раствору 2,03 г (4,00 ммоль) 4-пропиониламинокарбонилбутилтрифенилбромистого фосфония примера 8 (высушенного в вакууме в течение ночи при 110 С) в 5 мл диметилсульфоксида добавляют 8,96 мл (17,0 ммоль) 1,89 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 876 мг (2,00 ммоль) известного 2-,5 а - окси - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 р - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 1 - трансоктен - 1 - илциклопент - 1 а - ил 1-ацетальдегида, у-полуацеталя в 2,0 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 2,5 ч под азотом. Затем выливают в смесь ледяной воды с эфиром. Водный слой подкисляют до рН 3 с помощью 10%-ной соляной кислоты, и подкисленный водный слой дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, полу.- чают неочищенное масло, Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании бензола, хлороформа, затем этилацетата в качестве элюентов, После удаления менее полярных примесей собирают 507 мг (выход 43,6%) бесцветного маслянистого К-,пропионоилаокси - 11 а, 15 а - бис - (тетрагидропиран)- 2 - илокси) - иис - 5 - транс - 13-простадиенамида.ЯМР-спектр (СЭС 1 з) продукта показывает мультиплет при 5,66 - 5,276 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,70 для - О - СН - О - , мультиплеты при 4,26 - 3,226 для - СНО, и СН,О, широкий синглет при 9,10 для ХН, квадруплет приО2,63 для К СНСН триплет при 1,206 для СНэ, и мультиплеты при 2,83 - 0,676 для остальных протонов.Указанный продукт можно подвергать каталитическому восстановлению для полу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 чения К - пропионоил - 9 а окси - 11 аабис-(тетрагидроппран - 2-илокси) - простанамида, соединение А. Соединение А можно гидролизовать, по примеру 3 для получения И-пропионоил - 13,14 - дигидропростагландин-Р-а-карбоксамида. Соединение А можно подвергать окислению, как описано в примере 4, с последующим гидролизом, по примеру 5, для получения И-пропионоил - 13,14 - дигидропростагландин-Е,- карбоксамида, соединение В. Соединение В можно дегидрировать, как описано в примере 6, для получения М - пропионоил - 13, 14-дитидропростагландин А карбоксамида или восстанавливать, как описано в примере 36, получая пропионоил, 14-дигидропростагландин-Р,р-карбоксамида.Указанное исходное вещество можно подвергать каталитическому восстановлению для получения И - пропионоил - 9 а - окси 11 аа - бис - (тетрагидропиран - 2-илокси - транс- простенамида), который можно подвергать превращениям с помощью известных реакций в К-пропионоилпростагландин-Ра - карбоксамид или И- пропионоилпростагландин - Р - карбоксамид. Последний можно превратить (пример 6) в К - пропионоил-простагландин-Аг карбоксамид или (пример 36) в Х-пропионоил - простагландин - Р - карбоксамид.Указанный продукт можно гидролизовать по примеру 3, для получения И-пропионоилпростагландин - Ра - карбоксамид. Данное вещество можно подвергать каталитическому восстановлению, как описано в примере 7, в И-пропионоил - 13,14-дигидропростагландин - Ра-карбоксамид.П р и м е р 6 (исходный продукт). К раствору, охлажденному до - 15 С, 749 мг (1,3 ммоль) хроматографированного спирта примера 5 в 80 мл ацетона добавляют 0,56 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 15 мин, затем резко охлаждают добавлением 0,56 мл 2-пропанола. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, промывают дважды водой и насыщенным раствором ХаС 1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное масло, очищают его с помощью хроматографии на колонке, используя хлороформ в качестве элюента. Концентрированием первых четырех фракций получают 416 мг (выход 55,6%) И-пропионоил- оксо - 11 а, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - иис - 5 - транс- простадиенамида в виде бесцветного масла.П р и м ер 7. Раствор 416 мг хроматографированного кетона примера 6 и 5,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают в токе азота при комнатной температуре в течение ночи, Концентрирование смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагале при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов, После удаления менее полярных примесей собирают 76 мг кристаллического К-пропионоил - 9 - оксо - 11 а, 15 а - диоксииис - 5 - транс - 13 - простадиенамида, К- пропионоилпростагландин - Е - карбоксамида, т, пл. 49 - 51 С (из смеси этилацетата и гексана).ИК-спектр (СНСз) продукта показывает сильные полосы поглощения при 1735 и 1695 см -для карбонильных групп и среднее поглощение при 970 см -для транс- двойной связи. ЯМР-спектр (СРС 1,) продукта показывает мультиплет при 5,70 - 5,436 для транс-двойной связи, мультиплет при 5,43 - 5,106 для иис-двойной связи, мультиплет при 4,30 - 3,69 б для СНО, широкий синглет при 3,42 - 2,806 для ОН и КН, квадруплет при 2,606 для СОСНтриплет, при 1,136 для - СН, и мультиплеты при 2,72 - 0,606 для остальных протонов. П р и м ер 8 (исходный продукт). К растводу 1,53 г (3,00 ммоль) 4-циклопропанкарбониламинокарбонил) - бутил - трифенил бромистого фосфония, высушенного в вакууме в течение ночи при 110 С в 40 мл диметилсульфоксида, добавляют 3,38 мл (6,93 ммоль) 2,05 М раствора метилсульфенилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 438 мг (1,00 ммоль) известного 2-5 а - окси - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 - (Затетрагидропиран-илокси) - 1 - транс - октен - 1 - ил(циклопент - 1 а-ил - ацетальдегида, у-полуацеталя в 2,0 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение ночи под азотом, затем выливают в смесь ледяной воды и эфира. Водный слой подкисляют до рН 3 10 -ной соляной кислотой, и подкисленный водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагале при использовании 10 обензола в хлороформе в качестве элюента. После удаления менее полярных примесей собирают 289 мг (выход 49 о ) бесцветного маслянистого К - циклопропанолкарбонил - 9 а - оксиа, 15 а - бис - (тстрагидропиран - 2 - илокси)- иис - 5 - транс - 13 - простадиенамида.ИК-спектр (СНС 1 э) маслянистого продукта показывает сильное поглощение при 1670 и 1720 см - , приписываемое карбонильным группам, и при 970 см-, приписываемое транс-двойной связи, ЯМР-спектр (СРС 1,) маслянистого продукта показывает мультиплет при 5,66 - 5,276 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,70 для. - О - СН - О - , мультиплеты при 4,26 - 3,226 для - СНО и СН - О, широкий синглет при 9,10 для 1 ЧН,5 10 15 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 и мультиплет при 2,83 - 0,636 для остальных протонов.Пример 9. Раствор хроматографированного спирта примера 8 (90 мг) в 2,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают при 42 С 4,5 ч в атмосфере азота. Концентрирование реакционной смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После элюирования менее полярных примесей этилацетата и бензола (2: 1) элюирование смесью метиленхлорида и метанола (9:1) дает 39 мг (выход 60,7 в ) бесцветного твердого продукта И-циклопропанкарбонила, 11 а, 15 а-триокси-цис-транс+ простадиенамида, т. пл. 99 в 1 С (из эфира).ИК-спектр (СНС 1 З) маслянистого продукта показывает сильные полосы поглощения при 1680 и 1720 см - , приписываемые карбонильным группам, и пря 970 см - , приписываемые транс-двойной связи. Спектр-ЯМР (СРС 1) показывает широкий синглет при 9,36 для, КН, мультиплет при 5,70 - 5,106 для олефиновых протонов, мультиплеты при 4,27 - 3,006 для СНО, и мультиплетьг при 2,84 - 0,566 для остальных протонов.Пр имер 10 (исходный продукт), К раствору, охлажденному до - 15 С, 200 мг хроматографированного спирта примера 8 в 3 мл ацетона добавляют 82 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 20 мин, затем резко охлаждают добавлением 82 мл 2-пропанола. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой и насыщенным раствором МаС 1, сушат безводным сульфатоммагния и концентрируют, получая 184 мт (вы-, ход 92 о) И-циклопропанкарбонил - 9 - оксои, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2- илокси) - иис - 5 - транс - 13 - стростадиенамида,Пример 11. Раствор 184 мг неочищенного кетона примера 10 и 4,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают в атмосфере азота при 42 С 4,5 ч. Концентрирование смеси дает масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После элюирования смесью этилацетата и бензола (2:1) удаляют менее полярные примеси и затем элюированием этилацетатом получают бесцветный маслянистый продукт, К-циклопропанкарбонил - 9 - оксо - 11 а, 15 а-диокси - иис - 5 - транс - 13 - простадиенамид, К-циклопропанкарбонил - простагландин Е карбоксамид, весом 83 мг (выход 63,5 О/ ).ИК-спектр маслянистого продукта показывает полосы сильного поглощения при 1730 см- для карбонила кетона, при 1680 и 1730 см вдля карбонилов имида и при 970 см вдля транс - двойной связи Спектр-ЯМР (СРС 1 З) маслянистого продукта показывает синглет при 9,176 для КН, мультиплст при 5,70 - 5,496 для транс-олефина, мультиплет при 5,49 - 5,176 для иисолефина, мультиплет при 4,30 - 3,776 для СН - О, синглет при 3,50 и мультиплеты при 3,04 - 0.,636 для остальных протонов,П р и м е р 12 (исходный продукт). К раствору 1,22 г (2,32 ммоль) 4-триметилацетил- амино - карбонилбутил - трифенилфосфонийбромида в 4,0 мл сухого диметилсульФоксида добавляют 2,22 мл (4,54 ммоль) 2,05 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 0,219 г (0,5 ммоль) 2-5 аокси - За - (тетрагидропиран - 2(илокси)- 2 Р - (За - тетрагидропиран - 2 - илокси)- транс - 1 - октен - 1 - ил-циклопелт - 1 аил 1 ацстальдегида, у-полуацеталя в 10 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивания при комнатной температуре в агмосфере азота в течение 20 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют эфир и подкисляют до рН 3 добавлением 10%-ной соляной кислоты. Водную смесь далее экстрагируют трижды, объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируот, получая вязкое масло. Очистку продукта проводят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании хлороформа в качестве элюента. Полученное вещество растирают со смесью эфира, и гексана, получая 401 мг маслянистого Х-триметил - ацетил - 9 а-оксиа, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2- илокси) - иис - 5 - транс - 13 - простадиенамида,Спектр-ЯМР (СРС 1 з) показывает синглет при 1,206 для С(СН,), широкий синглет при 4,48 - 4736 для ОСНО и мультиплет при 5,15 - 5,606 для олефиновых протонов.П р и м е р 13 (исходный продукт). К раствору, охлажденному до - 20 С в атмосфере азота, 0,40 г Х-трихлетилацетил - 9 а-окси - 11 а, 15 а-бис - (тетрагидропиран .- 2- илокси)-иис - 5 - транс - 13 - простадиенамида примера 12 в 4,0 мл ацетона добавляют 0,165 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 20 мин, затем резко охлаждают добавлением 0,165 мл изопропанола. Смесь перемешивают 5 мин, затем разбавляют этилацетатом, Разбавленный раствор промывают дважды водой и насыщенным раствором КаС 1, сушат безводным сулвфатом магния и концентрируют, получая 352 мг неочищенного маслянистого К-триметилацетил - 9 - оксо - 11 а, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) иис - 5 - транс - 13 - ппостадиенамида.П р и и е р 14. Раствор 352 мг очищенного К-трихлетилацетил- оксо - 11 а, 15 абис - (тетрагидропирап - 2 - илокси) -иис - транс - 13 - простадиенамида примераЗо 35 40 45 55 19 а - окси - 11 а, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2 - ллокси) - и,ис - 5 - транс - 13- простадиенамид весом 2,59 г (выход 86 4% ),Спектр-ЯМР (СРС 1,) продукта показывает мультиплет при 5,70 - 5,136, приписываезлый олефиновым протоном, широкий синглет при 4,80 - 4,526 для ОСНО, мультиплет при 4,30 - 3,006 для СНО и СНзО, синглет при 3,226 для 50 зСНз и мультипле 60 65 5 10 15 20 25 13 в 4,0 мл смеси (65: 35) уксусной кислоты и воды перемешивают в атмосфере азота 4,5 ч при 40+2 С и затем концентрируют. Получсное в результате масло подвергают колоночной хроматографии на силикагеле и полу гают К-тримстилацетил- оксо, 15 - диокси - иис - 5 - транс - 13- простадиенамид, триметплацетилпростагландин-Е,-карбоксамид, весом 45 мг.ИК-спектр (СНС 1 з) продукта показывавают полосы сильного поглощения при 1680 и 1730 ем вдля карбонильных групп и при 965 см- для транс-двойной связи. Спектр-ЯМР (СРС 1,) показывает синглет при 1,226 для С(СЙз)з, широкий синглет при 3,316 для ОН, мультпплет при 3,00 - 4,236 для СНО, мультиплет при 5,23 - 5,526 для иис-олефина, мультиплет при 5,52 - 5,766 для транс-олефилла, широкий синглет при 8,20 для КН и мультиплет при 0,70 - 3,056 для остальных протонов. Уй-спектр (МеОН) после обработки КОН показывает характерное для РСВ поглолцение при 278 ммк. Пр имер 15. К раствору (9-метансульфониламинокарбонил - бутил) - трифенилбромлстого фосфония (10,4 г, 20,0 ммоль) в 12,0 сухого диметилсульфоюсида добавляют по каплям 21,8 мл (39,0 ммоль) и 1,8 М раствора метилсульфинилметида натрия в сухом диметилсульфоксиде, Полученный в результате красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота 5 мин, затем по каплям в течение 30 мип добавляют раствор 2,19 г (5,0 ммоль) извсстного 2 - 5 а - окси - За - (тетрагидропиран - 2- плокси) - 2 - (За-) - тетрагидропиран - 2- илокси(-транс - 1 - октеп - 1 - ил) - циклопент - 1 а - ил 1 - ацетальдегида, у-полуацеталя в 5,0 мл сухого диметилсульфоксида, Раствор перемешивают в течение ночи, затем выливают в смесь эфира и ледяной воды, Энергично перемешиваемый раствор подкисляют до рН 3 соляной кислотой. Подкисленный водный слой экстрагируют эфиром и объединенные эфирные экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное желтое масло. Масло очищают с помошью колоночной хроматографии на силикагале прп использовании смесей бензола и хлороформа в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей собирают бесцветный маслянистый М-хлетансульфонилты при 2,75 - 0,686 для остальных протонов.П р и и е р 16. Раствор 3,16 г бис-ТНР эфира примера 15 и 32 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Раствор затем концентрируют и полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удаления менее полярных ппимесей собирают кристаллический (1,4 г) И-метансульфонил - 9 а, 11 а, 15 а - триокси - цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид, И-метансульфонилпростагландин - Га карбоксамид; т. пл. 121 - 121,5 С (из смеси этилацетата и эфира).ИК-спектр (СНС 1,) показывает полосы сильного поглощения при 1720 см -для карбонильных гппп и 970 см -для транс- двойной связи. Масс-спектр показывает пики потери одной, двух и трех молекул воды и пик потери НО+СНьП р и и е р 17 (исходный продукт). К раствору 2,48 г спирта примера 15 и 14 мл ацетона, охлажденному до - 15 С в атмосфере азота, добавляют 1,70 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают на холоду 20 мин, затем резко охлаждают добавлением 1,70 мл изопропанола. Смесь разбавляют этилацетатом; разбавленный раствор промывают водой дважды и насыщенным раствором ИаС 1, сушат и концентрируют, получая маслянистый бесцветный К-метансульфонил - 9 - кето - 11 а, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - цис - 5 - транс - простадиенамид (2,45 г выход 98,6). П р и м е р 18, Раствор 2,45 г бис-ТНР эфира примера 17 в 24 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают до 40+ 2 С под азотом в течение 6 ч. Смесь затем концентрируют и полученный в результате маслянистый продукт очищают " помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей получают твердый И-метансульфонилпростагландин Е, карбоксамид, весом 865 мг (выход 49,24), с т. пл. 118,5 - 119 С (из ацетона и гексана).ИК-спектр (СНС 1 З) кристаллического продукта показывает поглощение при 1720 см -для карбонила имида, при 1730 см- для карбонила кетона и при 970 ем вдля транс-двойной связи. ЯМР спектр (СРС 1 з) кристаллического продукта показывает мультиплет при 5,70 - 5,445 для транс-олефина, мультиплет при 5,44 - 5,186 для цис-олефина, мультиплет при 4,33 - 3,806 для СН - ОН, синглет при 3,236 для ОСН, и мультиплет при 2,78 - 1,66 для остальных протонов. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 б 0 б 5 Вычислено, /о С 58,72; Н 8,21; г 1 3,26; Я 7,46.Найдено, % С 59,01; Н 8,12; Х 3,19;8 7,54.П р и м е р 19 (исходный продукт). К раствору 4-метансульфониламинокарбонил) - бутил 1 трифенилбромистого фосфония 2,68 г (5,1 ммоль), который сушился на протяжении ночи при 144 С в 5 мл сухого диметилсульфоксида, добавляют по каплям 6,22 мл (9 ммоль) 1,56 М раствора метилсульфинилметида натрия в сухом диметилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают под азотом 15 мин, затем добавляют раствор 7 О мг (1,50 ммоль) 2-5 а - окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 р-(35 - метил-За)- тетрагидоопиран - 2 - илокси) - транс - 1- октен - 1 - илциклопент - 1 а - ил-ацетальдегид, у-полуацеталь и 2-)5 а - окси - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 р - (Заметил - 33) - тетрагидропиран - 2 - илокси) - транс - 1 - октен- илциклопентаилацетальдегид, у-полуацеталь в 2 мл сухого диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, затем выливают в смесь ледяной воды и эфира, Водный слой подкисляют 10-ной соляной кислотой, а затем трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное желтое масло, которое очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь хлороформа и этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают маслянистые продукты К-метансульфонил - 9 а - окси - 11 а, 15 а - бис-(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 15 р - метилцис - 5 - транс - 13 - простадеинамид и К-метансульфонил - 9 а - окси - 11 а, 15 абис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 15 аметил - цис - 5 - транс - 13 - простадиенамид, весом 300 мг.Спектр-ЯМР хроматогр афированного продукта (СРС 1 З) показывает мультиплет при 5,60 - 5,096 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,74 - 4,446 для ОМНО, мультиплеты при 4,21 - 3,926 для СНО и СНО, синглет при 3,246 для ЯОСН, два синглета при 1,30 и 1,116 для С - СН, и мультиплеты при 2,67 - 0,566 для остальных протонов.П р имер 20 (исходный продукт), К охлажденному до - 15 С раствору 0,600 г (0,98 ммоль) бис-ТНР эфиров примера 19 в 11 мл ацетона добавляют 0,83 мл реактива Джонса. Смесь перемешивают в атмосфере азота на холоду 20 мин. Затем резко охлаждают добавлением 0,83 мл изопропанола, продолжая перемешивание 5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой (2 раза) и насыщенным раствором ХаС 1, сушатбезводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенный маслянистый И-метапсульфонил - 9 - кето - 11 а, 15 абис - (тетрагидропирап - 2 - илокси) - 15 рметил - иис - 5 - транс - 13 - простадиенамид и Ч-метансульфонил - 9 - кето - 11 а, 15 р - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)- 15 а - метил - цис - 5 - транс - 13 - Ьростадиенамид, весом 523 мг (выход 87,1 ),П р и м е р 21. Раствор 523 мг (0,855 ммоль) неочищенных бис-ТНР эфиров примера 20 в 5,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют. Неочищенный маслянистый продукт очищают с помощью хроматографии на колонке силикагеля при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов, После элюирования менее полярных примесей собирают бесцветный маслянистый И-метансульфонил - 9 - кето - 11 а, 15 а - диокси - 15 р - метил - 5 - цис - 13 - транспростадиенамид и И - метансульфонил - 9 кето - 11 а, 15 Р - диокси - 15 а - метил - 5- цис - 13 - транс - простадиенамид, весом 159 мг (выход 42,Оо/о)Спектр-ЯМР (СРС 1 з) продукта обнаруживал мультиплет при 5,72 - 5,496 для транс-двойнои связи, мультиплет при 5,49-5,126 для цис-двойной связи, мультиплет при 4,37 - 3,48 о для СНО, синглет при 3,266 для БОСНз и мультиплеты при 2,72 - 0,635 для остальных протонов.Масс-спектр показывал м/е при 443 для родственной молекулы, м/е при 425 для М - НО и м/е при 407 для М - 2 НО,П р и м е р 22 (исходный материал), К раствору 835 мг (1,61 ммоль) продукта Г (4-метансульфониламино) - бутил 1 - трифенилфосфонийбромида в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 1,42 мл (2,72 ммоль) 1,91 М раствору метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору илида добавляют по каплям раствор 250 мг (0,54 ммоль) полуацеталя, полученного аналогично примеру 21 в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение 5 мин,После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают на лед со льдом. К водному раствору добавляют этилацетат и энергично перемешанную смесь подкисляют до рН 3 добавлением 10%-ной соляной кислоты. Подкисленный водный слой далее дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное масло. Полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После удале 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ния менее полярных примесей собирают целевой К-метансульфонил - 9 а-оксиа, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)- 16, 16 - диметил - цис - 5 - транс - 13-простадиенамид в виде вязкого масла, весом 249 мг (75,51% выход),ЯМР-спектр (СЭСз) хроматографированного продукта показывает мультиплет при 5,70 - 5,136 для винильных протонов, мультиплет при 4,80 - 4,4 бб для ОСНО, синглет при 3,246 для БОСНз, мультиплеты при 4,26 - 3,056 для СН,О и СНО, синглет при 0,80 о для гем-диметильных групп и мультиплеты при 2,71 - 0,506 для остальных протонов.П р и м е р 23 (исходный продукт). К охлажденному до - 20 С под азотом раствору 249 мг (0,403 ммоль) К-метансульфонил 9 и - окси - 11 а, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 16, 16-диметил - цис- транс - 13 - простадиенамида, приготовленного аналогично примеру 22, в 5 мл ацетона добавляют по каплям 0,202 мл реактива Джонса, Через 15 мин реакционную смесь резко охлаждают добавлением 0,202 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду 5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой дважды промывают водой и насыщенным раствором КаС 1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, К-метансульфонил - 9 - кето 11 а, 15 п - бис - (тетрагидропирап - 2-илокси)-16, 16 - диметил - цис - 5 - транс - 13- простадиенамид в виде масла, весом 220 мг (выход 88,4 ),П р и м е р 24. Раствор 220 мг (0,36 ммоль) К-метансульфонил - 9 - кето 11 а - 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2- илокси)-16, 16 - диметил - цис - 5 - транс - простадиенамида примера 23 в 5 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают под азотом при комнатной температуре на протяжении ночи, затем концентрируют упариванием при вращении. Полученное сырое масло очищают с помощью хроматографии на колонке силикагеля при использовании смесей хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После элюирования менее полярных при. месей собирают К-метансульфонил - 9-кето - 11 и, 15 к - диокси, 16 - диметил-цис - транс - 13 - простадиенамид в виде вязкого бесцветного масла, весом 73 мг (выход 44,5% ) .ИК-спектр (СНС 1) хроматографированного продукта показывает полосы сильного поглощения при 1735 и 1720 см -для карбонильных групп и при 970 см - ф для транс-двойной связи. Спектр-ЯМР (СОС 1 з) продукта показывает мультиплет при 5,78 - 5,506 для транс-двойной связи, мультиплет при 5,50 - 5,206 дляцис-двойной связи, мультиплеты пуи 4,29 - 3,706 для СНО, синглет при 3,274 для БО,СН синглет при 0,866 для гем-диметильных групп510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6065 и мультиплет при 2,80 - 0,566 для остальных протонов.П р и м е р 25 (исходный продукт), Краствору 2,60 г (5,36 ммоль) продукта 4- (ацетиламинокарбонил) - бутил 1 - трифенилфосфонийбромида в 20 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 5,45 мл (10,22 ммоль) 1,88 М раствору метилсульфинилметида натрия в диметилсу льфоксиде. К полученному кр асио му раствору илида добавляют по каплям раствор 250 мг (0,54 ммоль) 2-5 а - окси - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 р - За(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 4,4-диметил - транс - 1 - октен - 1 - илциклопент)- 1 а-ил-ацетальдегид полуацеталя в 1,0 мл сухого диметилсульфоксида в течение 5 мин. После 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют этилацетат, и при энергичном перемешивании смесь подкисляют до рН 3 добавлением 10/ю-ной соляной кислоты, Подкисленный водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонке силикагеля при использовании бензола и хлороформа в качестве элюентов. После удаления менее полярных примесей целевой К - ацетил - 9 а-окси 11 а, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2-илокси) - 16, 16-диметил - иис - 5 - транс - 13- простадиенамид собирают в виде вязкого бесцветного масла, весом 250 мт (выход 78,5 ю/ ).Спектр-ЯМР (СНС 1,) хроматографированного продукта показывает синглет при 9,36 для КН, мультиплет при 5,65 - 5,226 для олефиновых протонов, широкий синглет при 4,656 для ОСНО, мультиплет при 4,20 - 3,206 для СНО, и СН,О синглет при 2,326 для СОСН синглет при 0,80 для гем-диметильных групп и мультиплеты при 2,69 - 0,616 для остальных протонов.Пример 26 (исходный продукт). К охлажденному до - 20 С в атмосфере азота раствору 250 мг (0,424 ммоль) К-ацетил 9 а-оксиа, 15 а - бис - (тетрагидропиран - илокси)-16, 16 - диметил - иис-транс-простадиенамида, приготовленного аналогично примеру 25 в 7 мл ацетона добавляют по каплям 0,212 мл реактива Джонса. После 15 мин реакционную смесь гасят добавдением 0,212 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду 10 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой дважды промывают водой и насыщенным раствором КаС, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получают К-ацетил9 - кетоа, 15 а-бис(тетрагидропиран - 2 - илокси)-16, 16-диметил - иис - 5 транс-простадиенамид в виде вязкого бесцветного масла, весом 226 мг (выход 90,4%)П р и м е р 27, Раствор 226 мг (К-ацетил - кетоа, 15 а-бис - (тетрагидропиран- илокси)-16, 16-диметил - иис - 5 - транс- простадиенамида неприготовленного аналогично примеру 26 в 5,0 мл смеси уксусной кислотЬ и воды (65: 35) перемешивают под азотом при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют упариванием при вращении. Полученное неочищенное масло очищают с помощью хроматографии на колонке на силикагеле, используя смесь хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей целевой К-ацетил - 9 - кетоа, 15 а - диокси, 16-диметил - иис - 5-транс-простадиенамид собирают в виде вязкого бесцветного масла, весом 57 мг,ИК-спектр (СНС 1 з) продукта показывает сильное поглощение при 1745 и 1710 см -для карбонильных групп и умеренное поглощение при 975 см- для транс-двойной связи. Спектр -ЯМР (СОС 1,) показывает мультиплет при 5,75 - 5,486 для транс-двойной связи, мультиплет при 5,48 - 5,206 для иис-двойной связи, мультиплет при 4,16 - 3,686 для СНО, синглет при 2,266 для СОСНЗ, синглет при 0,886 для гем-диметильных групп и мультиплеты при 2,62 - 0,606 для остальных протонов.П р и м е р 28 (исходный продукт). К раствору 2,42 г (5,00 ммоль) 4-(ацетиламинокарбонил) - бутил - трифенилбромистого фосфония в 5,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 10,5 мл (10,0 ммоль) 0,95 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному. красному раствору илида добавляют по каплям раствор 450 мг (1,00 ммоль) 2-5 а - окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 Р - (Зр-метил-За)- тетрагидропиран - 2 - илокси)-транс - 1-октен- илциклопент - 1 а - ил 1-ацетальдегид, ч-полуацеталя и 2-(За - метил - Зх)-тетрагидропиран - 2 - илокси)-2 р - (За - метилЗр) - тетрагидропиран - 2 - илокси) -транс 1 а - октен - 1 - ил(ч-циклопент - 1 - ил 1- ацетальдегид, у-полуацеталя в 2,0 мл счхого диметидсульфоксида в течение 0,5 ч, После 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. К водному раствору добавляют этилацетат и энергично перемешанную смесь подкисляют до рН 3 добавлением водной соляной кислоты. Подкисленный водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая сырой продукт. Полученный неочищенный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии, что дает целевой К-ацетилаоксиа, 15 а - бис - (тетрагидропиран)-2- илокси) - 15 р - метил . иис . 5 - транс - 13ацетатом и объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное желтое масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на си 60 ликагеле при использовании смесей хлоропростадиенамид и К-ацетила-оксиа, 15 р-бис - (тетрагидропиран) - 2 - илокси)- 15 и-метил - аис - 5 - транс-простадиенаП р и м е р 29. (исходный продукт). К ох лажденному до - 20 С в атмосфере азота раствору 139 мг (0,24 ммоль) эпимерных продуктов, приготовленных в примере 28, в 4 мл реактивно чистого ацетона добавляется по каплям 0,080 мл (0,213 ммоль) ре актива Джонса. Через 15 мин реакционную смесь гасят добавлением 0,080 мл изопропанола. Смесь перемешивают на холоду 10 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой дважды промывают во дой и насыщенным раствором КаС 1, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют, что дает неочищенную эпимерную смесь К-ацетил - 9 - кето - 11 а, 15 а - бис(тетратидропиран - 2 - илокси) - 15 р-метил 20 нис - 5 - транс - 13 - простадиенамид и К-ацетил - 9 - кетоа, 15 р-бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси) -15 и-метил - аис - транс - 13-простадиенамида.П р им е р 30, Раствор 65 мг (0,11 ммоль) 25 эпимерной смеси примера 29 в 2,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют упариванием при вращении, 30 Полученное неочищенное масло очищают с помощью колоночной, тонкослойной или жидкость-жидкостной хроматографии, получая К-ацетил - 9 - кетоа, 15 а - диокси Р-метил - аис - 5 - транс - 13-простади енамида и К-ацетил - 9 - кетоа, 15 Р-диокси - 15 а-метил - аис - 5 - транс - 13.простадиенамида.П р и м е р 31. (исходный продукт). К раствору 4 - бензолсульфониламинокарбо нил - трифенил бромистого фосфония (2,53 г, 4,36 ммоль) в 3,0 мл сухого диметилсульфоксида добавляют по каплям 5,05 мл (8,72 ммоль) 1,73 М раствора метилсульфинилметида натрия в сухом ди метилсульфоксиде. Полученный красный раствор илида перемешивают в атмосфере азота 5 мин, затем по каплям добавляют раствор 0,476 г (1,09 ммодь) 2-5 а-оксиЗа - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 р (За-тетрагидропиран - 2 - илокси) -транс- октен - илциклопент - 1 а-ил - ацетальдегида, полуацеталя в 2,0 мл сухого диметилсульфоксида. Раствор перемешивают в течение 2,75 ч, затем выливают в смесь этил ацетата и ледяной воды. Энергично перемешанный раствор подкисляют до рН 3, добавляя 10%-ную соляную кислоту, Подкисленный водный слой экстрагируют этилформа и этилацетата в качестве элюентов, После удаления менее полярных примесей целевой К-бензолсульфонил - 9 а - оксиа, 15 а - бис - (тетрагидропиран - 2 - илокси)- оис - 5 - транс - 13 - простадиенамид собирают в виде бесцветного масла, весом 294 мг (40,8% выход).Спектр-ЯМР (СЭС 1,) хроматографированного продукта показывает мультиплеты при 8,19 - 7,926 и 7,72 - 7,376 для ароматических протонов, мультиплет при 5,70 - 5,126 для винильных протонов, мультиплет при 4,83 - 4,606 для ОСНО, мультиплеты при 4,29 - ЗЛ 06 для СНО и СНО и мультиплеты при 2,49 - 0,706 для остальных протонов.Пример 32. Раствор 104 мг бис-ТНР эфира примера 31 и 5,0 мл смеси уксусной кислоты и воды (65: 35) нагревают до 402 С в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Раствор концентрируют и полученное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удаления примесей с более высоким Ж хлороформом, элюирование 10%-ным метанолом в метиленхлориде дает целевой К-бензолсульфонила, 11 а, 15 а-триокси - цис - 5 - транс-простадиенамид в виде белой пены, весом 30 мг (38,0% выход).Спектр-ЯМР (СРС 1) хроматографированного продукта показывает мультиплеты при 8,10 - 7,886 и 7,60 - 7,366 для ароматических протонов, мультиплеты при 5,60 - 5,376 и 5,37 - 5,086 для винильных протонов, мультиплеты при 4,24 - 3,736 для СНО и мультиплеты при 2,52 - 0,696 для остальных протонов. ИК-спектр (СНС 1,) продукта показывает полосы сильного поглощения при 120 см- для карбонильной группы и 965 см вдля транс-двойной связи. П р и м е р 34. Раствор 175 мг (0,266 ммоль) бис-ТНР эфира примера 33 в 3 мл смеси уксусной кислоты и воды (65:35) нагревают до 402 С в атмосфере азота в течение 6 ч, Смесь концентрируют и полученный маслянистый продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После удаления примесей с более высоким Ю хлороформом элюирование смесью 1: 1 хлороформа и этилацетата дает целевой К-бензолсульфонил- кетоа, 15 а - диокси - аис - 5 - транс- простадиенамид в виде пены, весом 35 мг(26,8% выход),ИК-спектр (СНС 1 з) хроматографированного продукта показывает полосы сильного поглощения при 1735 и 1720 см -для карбонильных групп и поглощение при 970 см -для транс-двойной связи, Спектр-ЯМР (СЛС 1;) продукта показывает мультиплеты при 8,10 - 7,886 и 7,67 - 7,406 для ароматических протонов, мультиплет при 5,72 - 5,506 для транс-двойной связи и 5,39 - 5,106 для цис-двойной связи, мультиплет