Способ получения 2-бром6 фтор2 имидазолинилиденбензамина или его соли

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНМ Я 11116658 ОО Союз Советских Социалистических Республик(088.8) ликовано 30.05,79. Бгсллетень М 20 елам изобретени и открытий Дата опубликования писания 3 Г .7 2) Авторы изобретения Иностранцы теле, Герберт Кеппе, Вернер и Вольфганг Хефке(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БРОМ - 6-фТОР - Я - 2-ИМИДАЗОЛИДИНИЛИттЕН БЕНЗАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛИия ен н вых соедиеской актигается соедине ым способом, ос акции деацилиро в том, что соеди бретение относится к способу получе -бром.6-фтор-М- имидгзолидинили нзамина формулы 1Вг или его соли, обладающие физиологиче ской активностью. Широко известно деацилирование нагр ванием ацилированных аминов, например с разбавленными кислотами 1. Цель изобретения - синтез но нений, обладающих физиологич тивностью. Поставленная цель дос нием формулы 1 получаем нованным на известной ре вания, и заключающимся нение формулы 11где Лс означает алифатический ацил счислом атомов углерода 1 - 4,подвергают взаимодействию с алифатическим спиртом пли разбавленной кисло 5 той, выделепием продукта в свободном виде или в виде соли.Исходные соединения формулы 11 получают п тем взаимодействия 2-бром-фторапилина с Х-ацилимидазолидинонами-(2) в10 присутствии хлористой окиси фосфора,Соединения формулы 1 мокно обычнымобразом переводить в их физиологическипереносимые кислотноаддитивные соли.Пригодными для солеобразования кислота 15 ми являются, например соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная,уксусная, пропионовая, масляная, капроновая, валериановая, щавелевая, малоновая,20 янтарйая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, параоксибензойная, парааминобензойная, фталевая, коричневая, салициловая,аскорбиновая, метансульфоновая, этанфос 25 форная кислоты, 8-хлортеофиллин и т. п.П р и м е р 1, 2-Бром-фторимидазолидинилиденбезамин.665800 А. Получение 1-ацетил- (2-бром-фторфенилимино) - имидазолидина. 6,56 г (0,035 моль) 2-бром-фторанилина с 4,82 г (0,0376 моль) 1-ацетилимидазолидин-она в 50 мл хлорокси фосфора, размешивая, при 55 С нагревают в течение 40 ч, При этом удаляют в вакууме избыточную хлорокись фосфора. Остаток немедленно прибавляют к примерно 180 мл ледяной воды. После фильтрации фильтрат, охлаждая льдом, подщелачивают 5 н. раствором едкого натра, при этом осаждается 1-ацетил- (2-бром-фторфенилимино) - имидазолидин. Отсасывают, ледяной водой промывают до нейтрального состояния и высушивают. Выход 6,2 г (64% от теории); т. пл. 140 в 1 С.Б. Омыление 1-ацетил - 2 - (2-бром - 6- фтормениламино) - имидазолидина в 2- бром-фтор-К - 2 - имидазолидинилиденМол, вес, Т, пл.,С Формула Вещество 218 в 2 147 в 1134 в 1,5 339, 01 321,11 374,16 СзНзВгРХз НВгСзН,ВгРХз Нг 10 з С 9 НзВГР з НООС СН - СН СООН(С 4 Й,О,) 348,13 Масло С,Н,ВгРМ НООС - СООН (С Н,О,) 206 в 2146 в 1194 в 1109 в 1,5182 - 184106 в 1 472,69 448,31 380,21 408,18 354,20 450,21 С Н,ВгР.з С,НгС 1 Ч 40, СзНзВгРХз СгНзОз 8 НгО СН,ВгРХз С,Н,Оз Сз 1 14 ВгР 1 з С 4 Н 404 С,НзВГЮз СНОз 8 С,Н,ВгРХз СНзО-,П р и м е р 2. 16,5 г 2-бром-фторанилина вместе с 15,63 г 1-пропионилимидазолидин-она добавляют в 146 мл РОС 1, при размешивании в течение 70 ч при температуре 50"С. Затем избыточный РОС 1, отгоняют в вакууме и остаток смешивают с ледяной водой до полного растворения. Затем подщелачивают при охлаждении льдом 4 н. КаОН и 4 раза экстратируют этилацетатом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат над КаЬО 4 и выпаривают. Бесцветный остаток растворяют в 100 мл изопропанола, охлаждают, причем выделяется бесцветный кристаллизат, который затем фильтруют, промывают изопропанолом и сушат. Выход производного пропионила 2-(2-бромфторфениламино)- 2-имидазолина 24,6 г (86% от теории).Используемый в качестве исходного материала 1-пропионил-имидазолидин-он поГидробромия (гигроскопический)Нитрат (слегка гигроскопический)Малеинат Соль щавелевой кислоты (гигроскопический) 8-ХлортеофпллпнатТозилат (гигроскопический)Ьензоат (слегка гигроскопический)Тартрат (гигроскопический)Метансульфонат (гигроскопический)Цитрат (гигроскопический) бензамин. 6,1 г (0,020 моль) 1-ацетил-(2- бром - 6 - фторфенилимино) - имидазолидина в 80 мл метанола примерно в течение 55 ч, размешивая, нагревают с обратным 5 холодильником. Реакционную смесь сгущают в вакууме и полученный остаток растворяют в 1 н. соляной кислоте, Раствор при повышающемся значении рН (путем добавления 2 н, КаОН) фракционированно 10 экстрагируют простым эфиром. Определенные с помощью тонкослойной хроматографии однородные эфирные экстракты объединяют, сушат над Мд 804 и сгущают в вакууме, Получают 0,5 г (9,4% от теории) 15 2-бром-фтор - К - 2-имидазолидинилиденбензамина; т, пл. 104 - 108 С.В таблице приведены мол, вес. и температура плавления других кисло 1 ноаддитивных солей,20 лучают реакцией этиленмочевины с гидридом пропионовой кислоты при кипячении; т. пл, 152 - 154 С.6,0 г этого пропионильного соединениянагревают с обратным холодильником в те чение 5,5 ч в 100 мл СНзОН. Растворительвыпаривают в вакууме досуха, бесцветный, смолистый остаток в горячем состоянии растворяют в 30 мл этанола, охлаждают до температуры 0 С и смешивают с 5 мл 30 20%-ной этанольной соляной кислоты и кобразовавшемуся осадку гидрохлорида добавляют 70 мл простого эфира. Затем фильтруют, промывают этанолом - простым эфиром и простым эфиром и сушат.35 Выход 2-(2-бром - 6 - фторфениламино)-2 имидазолина НС 1 4,95 г (89% от теории),П р и м е р 3, 16,5 г 2-бром-фторанилинаи 17,2 г 1-изобутирилимидазолидин- она подвергают взаимодействию и перерабатывают аналогично примеру 2. После пере- кристаллизации из изопропанола получают 27,6 г (90% от теории) сырого продукта,Используемый в качестве исходного продукта 1-изобутирилимидазолидин-он получают путем реакции этиленмочевины с хлористой изомасляной кислотой и антипирином при температуре 90 С; т. пл. 110 - 112 С,Пр им ер 4, 3,2 г 2-бром-фторанилина и 3,4 г 1-циклопропилкар бонилимидазолидин - 2 - она подвергают реакции и перерабатывают аналогично примеру 2 в 29 мл РОС 1 з. Выход 5,15 г производного циклопропилкарбонила 2- (бром-фторфениламино)-2-имидазолина (86,4% от теории).Используемый в качестве исходного продукта 1-циклопропилкарбонилимидазолидин-он получают путем реакции хлористой циклопропилкарбоновой кислоты с этиленмочевиной в пиридине при комнатной температуре; т, пл. 147 - 154 С.1,49 г полученного таким образом циклопропилкарбонильного соединения кипятят с обратным холодильником в 30 мл метанола в течение 25 ч. Затем перерабатывают аналогично примеру 2. Выход 1,15 г (83% от теории) 2-(2-бром - 6 - фторфениламино) -2-имидазолина. П р и м е р 5. 16,5 г 2-бром-фторанилина и 17,3 г 1-и-бутирилимидазолидин-она подвергают реакции и перерабатывают аналогично примеру 2. Выход производного бутирила 2-(2-бром-фторфениламино) -2- имидазолина составляет 24 г (80% от теории), Используемый в качестве исходного продукта 1-и-бутирилимидазолидин - 2 - он получают путем реакции этиленмочевины с ангидридом и-масляной кислоты в пиридине; т. пл, 98 - 102 С,25,0 г этого бутирильного соединения кипятят в 150 мл СН,ОН в течение 6 ч. Перерабатывают аналогично примеру 2, Выход 17,8 г (80% от теории) гидрохлорида 2- (2-бром - 6 - фторфениламино)-2-имидазолина.П р и м с р 6. 544,3 мг полученного по примеру 1 1-ацетильпого соединения нагревают в 8 мл 1 и. соляной кислоты в течение 4,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и оставля 1 от стоять в течение 16 ч, причем выпадает кристаллизат. Этот крпсталлизат фильтру 1 от, промывают водой и сушат. Выход 355 мг (66,5% от теории) гидрохлорида 2-(2 - бром - 6 - фторфениламино)-2 - имидазолина; т. пл. 260 - 262 С.П р и м е р 7, 5,0 г полученного аналогично примеру 1 1-ацетильного соединения кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч в этаноле, Выпаривают под вакуумом, добавляют 25 мл этанола и раствор охлаждают до температуры 0 С. Затем к этому раствору добавляют спиртовую соляную кислоту до кислой реакции и выделя ют гидрохлорид путем добавления 25 мл простого эфира, Оставляют стоять в течение 2,5 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают этанолом, простым эфиром и сушат, Выход 3,80 г (77% от теории) гидрохлорида 2- (2-бром-фторфениламино) -2-имидазолина, т. пл. 260 - 262 С.П р и м е р 8. 5,0 г 1-ацетильного соединения согласно примеру 1 добавляют в 50 мл и-бутанола в течение 15 ч при температуре 95 С. После переработки аналогично примеру 7 получают 4,18 г (84% от теории) гидрохлорида 2-(2-бром-фторфениламино)-2-имидазолина; т, пл, 260 в 2 С.Пример 9. 0,23 г Ха растворяют в 100 мл СНэОН, добавляют 2,72 г 1-ацетильного соединения согласно примеру 1 и смесь оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре. Метанол полностью отсасывают в вакууме, остаток смешивают с водой, три раза экстрагируют посредством СНС 1 ь СНС 1-фазу промывают Н,О до нейтральной реакции, сушат над ХаВО, и выпаривают, Маслянистый остаток растворяют в 15 мл этанола и смешивают с 20%-ной спиртовой соляной кислотой до сильно кислой реакции. После добавки 100 мл простого эфира начинается кристаллизация, Оставляют стоять в течение 3 ч при комнатной температурке, промывают кристаллизат смесью из этанола и простого эфира и дополнительно простым эфиром и сушат. Получают 2,36 г (88% ог теории) гидрохлорида 2- (2-бром-фторфениламино)-2-имидазолина; т. пл, 260 - 262 С.П р и м е р 10, 2,72 г 1-ацетильного соединения, полученного согласно примеру 1, нагревают с обратным холодильником в 50%-ной уксусной кислоте в течение 4 ч и затем полностью выпаривают. Остаток растворяют в 5 мл этанола, смешивают с этанольной соляной кислотой до сильно кислой реакции, добавляют 50 мл простого эфира и смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Затем фильтруют, кристаллизат промывают простым эфиром и сушат. Получают 2,6 г (95% от теории) гидрохлорида 2- (2-бром-фторфениламцно) -имидазолина,5 10 15 20 25 30 35 40 4 д 50 55 Формула изоорстспп 51 Способ получения 2-бром-фтор-Х-имидазолидинилидснбензамипа формулы н ъ= ( снгтем, чт или его соли, о тл ич асоединение формулы665800 нл -- сн,ч =.сл -- сн2Ас Составитель Г, ЖуковаТекред А. Камыщиикова Корректор Е. Хмелева 1 сдактор Л, Герасимова Заказ 1045/17 Изд, К. 336 Тираж 520 Подписное 1.11 О 11 оиск; Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раугпская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где Лс - алифатический ацил с числоматомов углерода 1 - 4,подвергают деацилированию алифатическим спиртом или разбавленной кислотой с последующим выделением продукта в свободном виде или в виде соли.Источники информации,принятыс во внимание при экспертизе 1. Препаративная органическая химия, М., Химия, 1964, с, 396,