Способ получения соединений ряда простагландинов

(23) Приори (31) 355 6 61/06 Государственный комит Совета Министров ССС оо делам изобретений и открытий) Авторы изобрете Иностранцы Майкл Росс Джонсон (СЫ,) Ханс-Юрген Эрнст Хесс (ФР 1(54) СП ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИИ РЯД.4ПРОСТАГЛАНДИНОВ эфирам соединений ряда 1 Ь-,-оксапростагландинов получаюнения этого ряда, обладаюшпествами,ие относится к способу полу- соединений ряда простагланди 19- илп 20 новые соеди -ценнь;ми свой зобрете чения но нов. Предла мый способ основа а реакци мыления те агидропиранильных эфиров в С применением известной ре 1 5-тетрагидропиранильным кислои среакции к 11 Предлагается спосоо получения соедп:е -ний ряда простагландинов обшей формул: О-О-(СН ) СНи Н или их сложных эфиров по гпдрокспльным группаматомов С, С и С прпчем эфирная группа представляет собой ".ор - мильную или алканоильпую группу, содерж; - шую от 2 до 5 углеродных атомов пли бензоильную группу, заключаюшийся в том, что 1 1 - и 15-тетрагидрэпиранильные эфиры соодпнений общей формулы 1 обрабатывают ьодной уксусной кислотой и полученнь:е соединения или выделяют, или получают фсрмильные, алканоильные или бензоильные сложные эфиры по свободным гидроксильным группам в которой Р - атоная группа, содержашамов;Ф означает одинарндвойную связь;2 представляет собой ода или алкильуглеродных атоо связь или цис ина св ь или20 тран М"н е число нача й цел О п тавляет д тОроне выш тно ловиачает цел что сумм сло приИ ив положениях 9-, 11- и 15- путем проведе - ния реакции между указанными соединениями и соответствующими агентами аципирования, с последующим выделением целевых соединений изгестными приемами.Г р и м е р 1, В раствор 870 мг (25 ммоля) бромида (4-карбокси-н - бутип) трифенилфосфония в 5 мп безводного диметилсуль - фоксидя в атмосфере сухого азота вносят 2 мл (4,4 ммоля) 2,2 М раствора метил - СУЛЬФИНИЛМЕТИЛНЯТРИЯ В ДИМЕТИЛСУЛЬФОКСИ ф де. В полученньй красный раствор илида прикапывяют в течение 2 мин раствор 290 кг(0,66 ммоля), 7 - гемлацеталя 2- 4 ",: с -Окси,(.-( тетрагидропиран-илокси) -2- -- Зо.-(Тетрагидропиран-илокси) - 7 - зк са - транс-октен-ип-цикпопенто -ип )т яцетальдегида В 3 мл безводного диметипсульфоксида, После дополнительного 2-часо- ВОГО перемешивянРя при комнатной темперя -туре реакг 1 ОВО смесь выпивают в лепянуо фВОДУ . ОС НОВ ПОИ ВОДНЫ Р Р сСТВО ГВ сРКД.1 РОмывают этилацетатом (по 2 о мл) и попКИСЛИЮТ . Ос-СЙ ВОДНОИ СОЛИ НОИ КРСЛ ОТ 0 И(ио роколо 3). Подкисленный раствор экЯЬстрагируют этипяцетатом ( Зх 20 мл) иОбьединсннье ОрГянлческие зкстрякы проМЫВЯл 10 мл ВО, сушат няд сульфатомМЯГния угяривают ипОТ/чают твердыи Остяток Весом 784 сг:ГО растиря:От с сгти 1 апеттом и Фильтруют, Фильтрат ОсИцяОтМКОПОНООй ХРОМЯОГРЯФИЕЙ С СИГИКсГЕЛЕМ( м Яр" А сп( . "уя а " Бек Гр я 6 О О О х ег.),1 ПОЛЬ(ЧИ ЭТ 1 Пацетса и В ".птЕС 1 ВЕ ЭГГОЕИТЯОсле падения рмесей с ВысОК."м значе -9 с- ОКО И - 1 16., . "с"." бС- ( ТЕтра(ГрОПраР- -РОКС-с" а ХСЯ-ДИС-" -Тра ИС3-ГрэСТЯДИЕНОВОЙ клслОтР,Р-спектр ,СДС Обнаруживает муль -1 РИГЕ ПЕО О;Нй) Г 0,8- -6,350 (.с,ХаЯКсГЕрЬЙ Плс - О ПРОТОНОВ ХГГЬТИЛЕР 57 - э,6;г ("-;1-) - для олефицовсх протопо 1, мупьтипл(,т ., 4. 5 2 - 4, 84 , 2 )Дгя проОПОВ сцэтяля синГТет у с, 34 Е ( 3) УДЛЯ ПРОТО;ЮВ ПРОСТОГО ХЕТИЛОВОГО ЭФИРЯ И-3. 1 с, 15 а-бис-етрагДропирян-иОкси - -9-Окса-цс-О-транс-простадиеновоикислоты В 5 мл ацетона прикаггываот0,143 мл (0,356 ммоля) реякгВя Джонса.По(.ле В;.,держкР в . ечене 20 мин при -100приливают 0,140 мл 2-пропянола и реякци -онгСо смесь перемешивают егце 5 мин, пос -ЛЕ сЕ 0 СРЕ 1 ВяОТ С 40 МЛ ЗтипацЕТЯТЯ,промывают водой (Зх 5 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают и получают 174 мг9-кетос(., 15(,-бис-(тетрагидропиран- ипокси)-1 9-окса-цис - 5-транс-простядиЕПОВОй КИСЛОТЫ.П р и м е р 3, Раствор 174 мг (0,334ммоля) 9-оксоа, 15 о.-бис - (тетрагидропиран-ипокси) -1 9-окса-цис-транс3 --простадиеновой кислоты в 3 мл. смеси изледяной уксусной кислоты и воды ( 65: 35)перемешивают в атмосфере азота в течение5 час при 40, затем упаривают (в ротациоонном выпарном аппарате. Полученное неочищенное масло очищают копоночной хроматографией на силикягеле (Маллинкродт СС,100 - 200 меш), используя этилацетат вкачестве элюептя. После элюировяния менее полярных примесей собирают 33 мг полутвердой 9-кето в 1 а., 15 о-диокси9-окса-цис-транс3-простадиеновой кислоты,. Этот продукт представляет собой 19-ОКСяпростаглскпдин .2 С Т. Пл. 58-59гс ЗТЛЯГЕТЯТ, ПИКЛСГЕКСац),Вы;ислено, "6: С 64,30; Н 8,53.Найде 0%: С 64, 30: Н 8, 28,СЫ. = -71,20 (С = 1,0; метанол),К-спекр Л (СНС 3 ) продукта обнаруживяет сильное погпошенис при 1715 см,характерное для карбонильых групп и средо;ее гри 65 см - дпя транс-двойной свя-и. Уф-сгектр в метаноле с добавксй растВора едкого кали обнаруживаетмакс .при 278 ммк и с28 000,Для получения ссотвегствующего 19-оксяпростагпапдина А 9-оксапростагландинЕ, можно обработать муравьиной кислотой,и полученное вещество очистить колонночной хроматографией.о и м е р 4, Раствор 52 м (0,10ммоля 9,-11 й,. 15 а(.-бис - (тетрагидропи./р 1- 2-Локси )-1 9-окса-цис-транс3-простадиецовой кислот=в 3 мл смеси ледяной;ксусной кислоты и водэ (65:35) переме -шивяют в атмосфере азота при 400 в течецис 5 час и упаривают в ротационном Выпарцом пяряте. Полученное неочищенное масло Очшают ня силикагеле (марка Маплинкродте СС - 4, 100 - 200 меш.), используяэтаиола затем метанол в качестве зпюен -тов,осле зпюировяния менее полярных примесей собирают 15 мг маслянистой 9 ЫГ1 1 Ы-, 1 5 (х. -Триокси-цис - 5-транс-проста -диеновой кислоты. Это 19 - оксапростагландин Р 2 сх,П р и м е р 5. Получение исходного материала, В раствор 1330 мг (3 ммоля) бромида ( 4-кароокси-н - бутил) -трифенипфосФония В атмосфере сухого азота в 6 мл безводного диметилсульфоксида вносят 3,4 мл (6,8 ммоля) 2 М раствора метилсульфинил метилнатрия в диметилсульфоксиде. В крас -ный раствор илида прикапывают раствор454 мг (1 ммоль) с-гемиацеталя-5 с --транс-нонен-ил 3-циклопентс -илацетальдегида в 3 мл безводного диметил -сульфоксида в течение 20 мин. После 2-часперемешивания при комнатной температуререакционную смесь выливают в ледяную во -ду, Основной водный раствор дважды промывают этилацетатом (по 30 мл) и подкисляют 1 0%-ной водной соляной кислотой до р Ноколо 3, Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4 х 25 мл) и объединенные органические экстракты промывают525 мл воды, сушат над сульфатом магнияи упаривают, полччают 900 мг сухого ос -татка, Гго растворяют с этилацетатом ифильтруют. Фильтрат очищают колоночнойхроматографией на силикагеле (марка Бекер "Ато 3 у 1 ес 1" 60-200 меш.), исполь -зуя в качестве элюентд этилацетат. Послеудаления примесей с высоким значением Чсобирают 290 мг (54%) 9 о(. -окси - 11,15 сс. -бис-(тетрагидропиран - 2-илокси) -1 9 - И- окса-цис-транс3-омега-гомопростади -еновой кислоты.ЯМР- спектр (СДС 1 ) обнаруживаетмультиплет (переменный) у 6,2-6,6 Р(2 Н),характерный для -ОН протонов, мультиплет 30у 5,3 - 5,7 с. (4 Н) - для олефиновых про -тонов, мультиплет у 4, 6 - 4, 9 Й ( 2 Н )для протонов ацеталя, квартет у 3,5 б(2 Н) - для протонов этилового эфира имультиплеты у 3,3-4,4 Р (8 Н) и 1,0-2,68 35(31 Н) для остальных протонов,П р и м е р 6, Получение исходногоматериала. В охлажденный в атмосфере азота до - 10 оС раствор 290 мг (0,040ммоля), 9 с-оксис(., 15 ос-бис - (тетрагидропи ран-илокси) - 1 9-окса-цис- транс3-омега-гомопростадиеновой кислоты в5,4 мл ацетона, прикалывают 0,226 мл(0,600 ммоля) 2,67 М реактива Джонса,После 5 мин выдержки при -10 С приливают 0,230 мл 2-пропанола, и реакционнуюсмесь перемешивают еще 5 мин и смешивд -ют с 30 мл этилацетата, промывают водой(Зх 5 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают. Храмотографируют (Бекер, силика - 50гель 600-200 меш., элюент СН 2 С 1 ), получают 180 мг 9 - кето - 11 сС., 15 Ы. - бис-(тетрагидропиран-илокси)-19-окса-цис-транс в 3 в омега в гомопростадиен кислоты, ббП р и м е р 7, Раствор 129 мг (0,240ммоля) 9-оксос., 15 с(-бис-(тетрагидро -пиран-илокси) - 19-окса-цис-транс3-омега-гомопростадиеновой кислоты в 3 млсмеси ледяной уксусной кислоты и воды 80(65:35) перемешивают в атмосфере азотапри ОоС в течение 2,5 чдс, здгем упдривают в ротационно выпарном аппарате. Полученное в остаткс масло подвергают очисткеколоночной хроматографией нд силлкдгеле(Маллеинкродт СС, 1 00- 00 меш. ), используя этилдцетат в качестве элюента, Послеэлюировдння менее полярных примесей собирают 40 мг 9-кетоа, 15 сс-диокси - 19-окса-цис - 5 - транс - 1 3-омегд-гомопростд ш 1 еновой кислоты (11) с т, пл, 56-57 оЭто 18-окса-омега-гомопростагландин Е .Его Уф-спектр в метаноле с дооавкойраствора едкого кали обнаруживаюг Лмакс,при 278 ммк и с25700. При желании с 19 - оксд-омега-гомопростдгландиномЛ проводят операцию, описанную в примере 9,При желании с 13-оксо-о ега-гомопрос -тагландином А. повторяют операцию, описанную в примере 3.В случае необходимости с 19 - окса-омега - гомопростдгландином Р проводя". опыт,как описано в примере 4, и используют вкачестве исходного материала продукт изпримера 6.П р и м е р 8. Получение исходного материала. В раствор 2600 мг (6 ммолей) бромида (4-кдрбокси - н - бутил) трифенилфос - фония в 6 мл безводного диметилсульфос - сида в атмосфере сухогс азота, вносят 6 мл ( 12 ммолей) 2 М раствора метил-сульфи - нилметилнатрия в диметилсульфоксиде, В полученный красный раствор илида прикдпывают раствор 660 мг (1,5 ммоля) гамма - гемиацеталя - 2- (5 сс - окси - Зсс - (тетрдгидропиран-илокси) - 2 р - 3 с( - (тетрдгидропирдн - -2 - илокси ) - 6 - окса - транс - 1 - октен - 1 - ил циклопент - 1 с-ил ацетальдегидд в 5 мл безводного диметилсульфоксида в те сение 20 мин. После дополнительного 2 - чдс переме - шивания при комнатной темпердтуре реакци - онную смесь выливают в ледяную воду. Ос - новной водный раствор дважды промывают этилацетатом (100 мл) и подкисляют до рН около 3 10%-ной водной соляной кисло - той. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетдтом (Зх 100 мл) и объединенные органические экстракты промывают зд один прием 25 мл воды, сушат над сульфатом магния, упаривают, получают твердый остд - ток. Его растирают с этилацетдтом и фильтруют, фильтрат очищают колоночной хрома - тографией нд силикагеле (мдрка Бекер "АаУ 6 д " 600-200 меш,), используя в качестве элюентд этилацетат. После удаления примесей с высоким значение 1 л Ч. собирают 550 мг (70%) 9 с.-окси - 113, 16 с- -бис-(тетрагидропиранилокси)-18-окса.цис-транс3-простадиеновои кислоты.(2 Н), характерный для -ОН протонов, мультиплет у 5,3 - 5,7 д(4 Н) - для олефиновыхпротонов. Мультиплет у 4,6 - 4,9 Р (2 Н)для протонов ацеталя, квартер у 3.,5 о(2 Н)для протонов этилового эфира и мультиплеты у 3,3-4,4 б (ЗН) и 1,0 - 2,6 Р (31 Н)- для остальных протонов.П р и м е р 9. Получение исходногоматериала, В охлажденный до -10 оС в атмосфере азота раствор 400 мг (0,765 ммоля), 9 о-окси - 11 с(15 с(,-бис - (тетрагидропиран- илокси)-18-окса-цис-транс-простадиеновой кислоты в 8 мл ацетона цприкапывают 0,338 мл (0,900 ммоля)2,67 М реактива Джонса. После 5-мин выдержки при -10 оС приливают 0,350 мл2-пропанола, реакционную смесь продолжают перемешивать еще 5 мин, .приливают 3360 мл этилацетата, промывают водой (Зх 5мл), сушат над сульфатом магния, упари -вают, получают 280 мг 9-кетоЫ, 15 К --(тетрагидропиран-илокси)-18-окса-цис-транс3-простадиеновой кислоты в 4мл смеси (65: 35) ледяной уксусной кислоты и воды перемешивают 2,6 часа при40 в атмосфере азота, затем упаривают воротационном выпарном аппарате. Полученноев остатке масло очищают хроматографиейна силикагеле (марка Маллинкродт СС,100 - 200 меш,), используя этилацетат вкачестве элюента. После элюирования менееполярных примесей собирают 66 мг 9-кето1 о, 1 5 с-диокси-окса-цис- тр анс3-простадиеновой кислоты, Это8-оксапростагландип .Е .УФ-спектр в метаноле с добавкой раствора едкого кали обнаруживает А с при278 ммк и 6 м 23800-25600.При необходимости с соответствующим18-оксапростагландином Апоступают какописано в примере 3,П р и м е р 11. Раствор 75 мг (0,10ммоля) 9 с(-окси - 11 с(., 15 с(. -бис-(тетрагидропиран-илокси)-19-окса-цис-транс350простадиеновой кислоты в 3 мл смеси (65;;35) ледяной уксусной кислоты и воды перемешивают 5 час при 40 в атмосфере азота и упаривают в ротационном выпарном аппарате, Полученное в остатке масло хрома -Мтографируют на силикагеле (марка Маллинкродт СС, 100-200 меш.), используяэтиловый спирт затем метанол в качествеэлюента. После элюирования менее полярныхпримесей собирают 20 мг маслянистой 9 с(,11 с, 150(;триокси-окса - цис-транс- -13-простадиеновой кислоты. Это 18-оксапростагландин Р 2 с(П р и м е р 1 2. Получение исходного материала. 9 Ы.-оксис., 15 с-бис-(тетра - гидропиран-илокси)-20-окса-цис-транс- -13-омега-гомопростадиеновая кислота ( 9).В раствор 7,65 г (17,25 моля) бромида (4-карбогидрокси-н-бутил)-трифенилфосфония в 20 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота приливают 15,3 мл (32,2 ммоля) 2,1 М раствора метилсульфинилимитилнатрия в диметилсульфоксиде. В полученный красный раствор приливают в течение 20 мин по каплям раствор 2, 6 г (5,76 ммоля)- гемиацеталя 3-1(5 с(- -окси-Зс-(тетрагидропиран-илокси)3 - -2 - 1,3 Ы-(тетрагидропиран - 2-илокси) в 8- -окса-транс-нонен-ил-циклопентс- -ил-ацетальдегида (8) и 15 мл сухого диметилсульфоксида, Перемешивают еше 2 час при комнатной температуре, затем реакционную смесь выливают в 60 мл ледяной воды, 250 мл этилацетата и 35 мл 1 н, соляной кислоты, Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 120 мл), объединенные органические экстракты промыва - ют водой (60 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают. Остаток очищают хрома - тографией на силикагеле (марка Бекер " Аъ а 1 ЧЕ д " 60-200 меш,), используя этилацетат в качестве элюента. После удаления примесей с высоким значением собирают 3,1 г 9 с(-оксиЫ., 15"-бис-(тетрагидропиран-илокси)-20-окса-цис- -5-транс-омега-гомопростадиеновой кислоты.П р и м е р 1 3. Получение исходного материала. 9 с.-окси - 11 с, 15 с(. - бис-(тетрагидропиран-илокси)-20-окса-цис-транс- -18-омега-гомопростадиеновая кислота (9 а),В раствор 2120 мг (5 ммолей) бромида (4-карбогидрокси-н-бутил)-трифенилфосфония в 8 мл безводного диметилсульфокси - да в атмосфере сухого азота, вносят 5,02 мл (9,9 ммоля) 1,85 М раствора метилсульфинилметил натрия в диметилсульфокси - де, В полученный красный раствор прикапывают в течение 20 мин раствор 564 мг (1,22 ммоля) " -гемиацеталя 2-5 о(-окси- Зо- (тетрагидропиран-илокси)-2 - 3 Р- -(тетрагидропиран-илокси)-8-окса-транс - 1-ил) -циклопенто(,-ил ) ацетальдегида (8 а) в 5 мл безводного диметилсульфоксида. Перемешивают еще 2 час при комнатной температуре, и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раст - вор экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл), объединенные органические экстракты промывают 40 мл воды и сушат над сульфатоммагния и упаривают. Остаток очищают коло -ночной хроматографией на силикагеле (марка Бекер "1 т)ачье(3 " 60-200 меш.),используя хлороформ и этилацетат в качест -ве эпюентов, После удаления примесей с вы -соким значением К собирают 642 мг 9 с -окси - 11 с, 15 -бис(тетрагидропиран-илокси)-20-окса-бис - 5-транс3-омега --гомопростадиевой кислоты.П р и м е р 14. Получение исходногоматериала, 9-Оксос, 15 -бис-(тетрагидропиран-илокси)-20-окса-цис-транс3-омега-гомопростадиеновая кислота (10 а),В охлажденный до -10 оС в атмосфереазота раствор 642 мг (1,18 ммоля) 8 о(,-оксио, 15 -бис-(тетрагидропиран-илокси)-20-окса-цис-транс3-омега-гомопростадиеновой кислоты (9 а) в 20 млацетона прикапывают 0,59 мп (1,58 ммоля) реактива Джонса. После выдержки 20мин при - 10 С приливают 0,6 мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешиваютеще 5 мин, приливают 80 мл этипацетата,промывают водой (Зх 15 мл), сушат надсульфатом магния, упаривают, получают578 мг 9-кето - 11, 15 -бис-(тетрагид -Иропиран-ипокси)-20-окси-цис-транс3-омега - гомопростадиеновой кислоты (1 О) .П р и м е в 15. Получение исходногоматериала. 9-Кето - 1 1 о., 15 с(.-бис - (тетра 30гидропиран-илокси)-20-окса-цис-траков 1 3 - омега-гомопростадиеновая кислота ( 10).В охлажденный до -10 С в атмосфереазота раствор 200 мг (8,72 ммоля) 9 о(,-оксис. 15 с - бис-(тетрагидропиранфЗб- илокси ) - 20 - окса - цис - 5-транс - 1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты ( 9) в 50 мп ацетона прикапывают 1,85 мл (0,655 ммопя)реактива Джонса. После 20-мин выдержкипри -10 С приливают 1,85 мл 2-пропанопаои реакционную смесь перемешивают еще 5мин, приливают 25 мл этилацетата, промыва -ют водой (Зх 25 мл), сушат над сульфатоммагния, упаривают, получают 2,1 г 9-кето1 о-, 15 о(,-бис - (тетрагидропиран-ипокси) -45-20-окса-цис-транс3-омега-тетранорпростадиеновой кислоты (10),П р и м е р 16.9-Оксо - 11 , 15 о-ди -окси - 20-окса-цис - 5-транс3-омега-гомопростадиеновая кислота (И).Раствор 2100 мг (3,29 ммоля) 9-оксо 1 1 о", 150(-бис-(тетрагидропиран-илокси)-20-окса-цис - 5-транс - 1 3-омега -гомопростадиеновой кислоты (10) в 21 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают 16,5 час при комнатной температуре в атмосфере азота, затем упаривают вротационном выпарном аппарате. Полученноев остатке масло очищают хроматографией насиликагеле (марка "Маллинкродт СС"),используя хлороформ и этилацетат в качестве элюентов, После элюирования менее полярных примесей собирают 369 мг маслянистой 9-кетос, 15 с-дикоси-окса - цис- -5-транс3-омега-гомопростадиеновой кислоты (11).П р и м е р 17, 8-Оксоо-, 15,5-дикоси-окса- цис -5-транс3-омега-гомопростадиеновая кислота (Иа).Раствор 578 мг (1, 08 ммопя) 9-оксоа., 15 3-бис-(тетрагидропиран - 2 илок си)-20-окса-цис-транс3-омега-гомопростадиеновой кислоты Ха) в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25 о в течение 24 час, затем упаривают в ротацион - ном выпарном аппарате, Полученное в остатке масло очищают хроматографией на силикагеле (марка "Малликродт СС"), используя хлороформ и этипацетат в качестве элюентов. После эпюирования менее попяр - ных примесей собирают 131 мг кашицы 8-кетоо, 15 -диокси-окса - цис - -5 - транс3-омега-гомопрост адие новой кислоты (11 А).П р и м е р 18, 9 о(, 11 с-, 15 с, - Три окси-окса-цис-транс3-омега - -гомопростадиеновая кислота (12).Раствор 800 мг (1,49 ммоля) 9 о.-ок - си1 Ы, 15 сс-бис - (тетрагидропиран - 2-илокси)-20-окса-цис-транс3-омега-гомо - простадиеновой кислоты ( 9) в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают 16 час при 25 в атмосфере азота, после чего упаривают на ротационном выпарном аппарате, Полученное в остатке масло очищают хроматографией на силикаге - ле (марка "Маллинкродт СС"), используя этилацетат и этилацетат/метанол в качест - ве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 335 мг масла 9 о(, 11,сС, 15 с-триокси- окса - цис- -транс-омега-гомопростадиеновой кисло - ты (12).П р и м е р 19. В раствор 76 мг 19- окса-Р 5 Гс в 1 мл пиридина вносят 120 мг (1 ммоль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты, Раствор перемешивают 5 час при 45 о в атмосфере азота, затем охлаждают до комнатной температуры. В раствор вносят 36 мг (2 ммоля) воды. Раствор перемешивают 2 часа при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают 0,1 н. соляной кислотой (трижды), водой и рассолом (в один прием), сушат над сульфатом магния, упаривают. Очисткой неочищенного остатка хроматографией на силикагепе получают целевой 9 с., 11 о, 15 с-трис - триметилацетокси9-окса-РСГо) -О-(СН ) СН Я ОН представляет собой которой ом дорода или1-3 углероФ означ алькильную гдных атомов; группам у атомо пу, содержащую ет оди двоину ли ци ю вязь й одинарну 7, представляет с или транс-двойную с М означает Освязь язь; ОН или ОЦ Н2;т 1 целсумма О до 4 при условии,е чи ч тп не боле Пример 20, Враствор 37 мгокса-Р А в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана вносят 29 мг (0,39 ммоля) смешанного муравьиноуксусного ангидрида и 35 мг (0,33 ммоля) 2,6-лутидина, Раствор перемешивают 4 час при комнатной темпера - туре в атмосфере азота, затем приливают 36 мг (2 ммоля) воды. Смесь перемешива - ют еще час при комнатной температуре, за - тем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают 0,1 н, соляной кислотой, водой, рассолом, сушат над безводным суль - фатом магния, упаривают. Очисткой хрома - тографией на силикагеле получают 15 с(, -- формил9-окса - РЬА2.П р и м е р 21. В охлаждаемый льдом в атмосфере азота раствор 75 мг 13-окса - омега-гомо-РЬЕ в 1,5 мл метиленхлорида вносят 350 мкл хлорангидрида триметилуксусной кислоты, затем 450 мкл три - этиламина, Перемешивают 5 час при комнатной температуре и выливают в смесь этилацетата со льдом. Водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают 10%-ной соляной кислотой, насыщенным водным раство - ром бикарбоната, водой, сушат безводным сульфатом магния, упаривают. Очищают хроматографией и получают целевой 11 с(, 15 с- - бис-пивалоилокси-омега - гомо-Р 6 Е .П р и м е р 22, В охлажденный льдом в атмосфере азота раствор 125 мг 18-окса-Р 6 Е в 2,5 мл метиленхлорида вно - сят 0,5 мл хлористого бензила и затем 0,625 мл триэтиламина. Перемешивают 5 час при комнатной температуре, реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и ле -т 1-представляет собой целое число от 0 дяной воды. Водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экст -ракты промывают 10%-ной соляной кислотой,водой, сушат над безводным сульфатом маг -ния, упаривают. Хроматографируют и получают целевой 11 с, 15 с-ди-бензоилокси-окса - Р б Ц и 15 А-бензоилокси - 18-окса-РЬА .гП р и м е о 23, Получение исходногоматериала. 9 А-Окси - 11 с-, 15 - бис-(тетрагидропиран - 2-илокси)-1 9 о(.-простановаякислота (2).Гетерогенный раствор 9 с;окси1 с(15 с(-бис-(тетрагидропиран-илокси)-цис 15-5-транс - 13, 19-оксапростадиеновой кислоты в присутствии 5%-ного палладия на углегидрируют при ОоС в среде метанола в течение 2 час (давление 1 атм). Реакционнуюсмесь фильтруют и выпаривают до получения3)целевого продукта,П р и м е р 24. Получение исходногоматериала. 9 о(.-Окси - 11 о, 15 о-бис - (тетра -гидропиран-илокси)-1 3-транс9 -эксапростеновая кислота,ИГетерогенныи раствор 1, где Ф - одинарнная связь в присутствии 5%-ного палладияна угле метанола гидрируют при температуре -22 С в течение 4 час (давление 1 атм)оРеакционную смесь фильтруют и хроматографируют для получения целевого продукта. Формула изобретения Способ получения соединений ряда простагландинов обшей формулы 1 х эфиров по гидроксильным в С , С . и С , причем эфирная группа представляет собой формильную или алканоильную группу, содержащую от 2 до 5 углеродных атомов, илибензоильную группу, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 11 - и 15- тетрагидропиранильные эфиры соединений обшей формулы 1 обрабатывают водной уксусной кислотой и полученные соединения или выделяют, или получают формильные, алканоильные или бензоильные сложные эфиры по свободным гидроксильным группам в положениях 9-, 11- и 15- путем проведения реакции между указанными со - единениями и соответствующими агентами ацилирования, с последующим выделением целевых соединений известными приемами.