Способ получения аналогов природных простагландинов

Союз Советснитг Соцмалнстнчесннх Рвспублит(11) 515438 1) Дополн ент Заявлено 24.07,74 (21) 1934989/20 8/23-4осударственнын коцит Совета ниниотроа ССС оо делам изобретенийн открытий 6. Бюллетен(72) Авторы изобретенн Иностранцыйкл Росс Джонсон (США) и Ханс-Юрген Эрнест Хесе (ФР ностранная фном(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНО С применением изве стнои реакци ющим полуацеталю циклопентаново идентрифснилфосфорану, образующ того 4. (карбокси н - бутил) - три в присутствии метилсульф чен ряд новых аналогов и обладающих ценными сво нил мети родных вами Г 1 редлагается способ получения аналогов природтых простагландинов общей формулы. ОН1-О-(СНв которо или алкял с т -3,20 во тп - целое число от Ц де должна превышать 6; причем сумма и и п утлеродными атома В представля дттойнуто связь: Е - одинарную п - целое числмит собой динарную или цис ТНР означает 2заключающийсямулы тет дропиранил, о соединение или транс- двойную связь;отОдо 2; ом,зобретение относится к способу получ аналогов природных простагландинов, относящихся к ряду 8 . окса, 19 окса, 20 - окса и 19 окса -омегагомо . простагландинов, обладающих высо.кой физиоло ической активностью, 5Предлагаемый способ основан на реакции Витти а, включающей в себя использование реакционно, сттособно о реагента - алкилидентрифенилфосфорана, образунлтегося при действии реагента основного характера на алкилтрифенгнтфосфоний галогенид, для Осинтеза оазличных олефнов. и к соответствуго ряда и алкил.емуся из бромис фенилфосфония да натрия, полу- простагландинов0 Н 25 35 ТНР 0Я ОТНР подвергают взаимодействию с илидом формулы(С 6 Н) э Р = СНСНСНСНз - СООН 1 И и полученный продукт или выделяют или при,10млании образующееся соединение восстанавли вают до получения соединения, у которого е, Йи Е имеют указанные значения; В представляет собой одинарную связь,15 после чего выделяют известными приемами. В предлагаемом способе преимущественно исходят из илида формулы 1 П, образующегося из бромистого (4. карбокси - н - бутил) - трифенил. фосфония и метилсульфинилметида натрии в ди.сО метилсульфоксиде и процесс ведут при комнатной температуре в течение минимум 2 час. Затем смесь подкисляют, например, водной соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, упаривают и концентрируют.П р и м е р 1. Раствор 310 мг (0,71 ммоля) э -лактона 2 5 а. окси а- (тетрагидропиран -илокси) - 2 б - За. (тетрагидропиран2- илокси) -7- окса. (транс. 1.октен - 1 - ил) - циклопент- -1 а . ил 1 уксусной кислоты в 5 мл безводного ,толуола охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота., В охлажденный раствор приливают по каплям 1,5 мл 20 %-ного раствора гидрида диизо. бутилалюминия в н . гексане с таким расчетом, чтобы внутренняя температура не поднималась вы. ше .65 (15 мин), После дополнительных 45 мин перемецшвания при 78 Сприливают безводный метанол до прекращения газовыделения,реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температу.ры, после чего ее смешивают со 100 мл эфира, промывают 50%-ным раствором сегнетовой соли(40 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают, получают 290 мг (98%) 7- гемиацеталя 2 - 5 а оксиЗа - (тетрагидропиран - 2 илокси)- -243 - За. (тетргидропиран - 2- илокси) - 7- оксь 45(транс- октен. 1 ил 1 . циклопент - 1. ил ацетальде гида.П р и м е р 2. В раствор 870 мл (2 ммоля) бромила (4 - карбокси - н . бутил) - трифенилфосфония в 5 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота вносят 2 мл (4,4 ммоля) -,2 М раствора метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. В полученный красный раствор илида приливают в течение 2 мин по каплям раствор 290 мг (0,66 ммоля) 7. гемиацеталя 2. 5 а. окси . 3 а . (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 Д Зад- (тетра гилроии ран . 2 илокси) . 7 - окса (транс . -1 - октен - 1 - ил) . циклопент - 1 - ил) ацетальцегида в 3 мл безводного диметилсульфо. ксида, После 2 час дополнительного перемеши. ванйа при комнатной температуре реакционнуюсмесь выливают в ледяную воду. Основной воднь;:йраствор дважды промывают зтилацетатом (20 мл)и до рН около 3 подкисляют 10 оной воднойсоляной кислотой. Подкисленный раствор экстра.гируют этилацетатом (ЗЛО мл) и объединенныеорганические экстракты промывают 10 мл воды,сушат над сульфатом магния, упаривают, полу жю 1твердьй остаток весом 784 мг, Бго растирают сэтилацетатом и фильтруют. Фильтрат ощпцают хро.матографией в колонке с силикагелем ("Апаугед"Бекера, 60 - 200 меш), используя этилацетат в ка.честве элюента. После удаления примесей.с высоКим значением В собирают 225 мг (66%) 9 а. окси.11 а, 15 а - бис (тетрагидропиран - 2- илокси) - 19"(4 Н) . для олефиновых протонов, мультиплет у4,52 - 4,846 (2 Н) - для протонов ацеталя, синглет у3,346 (ЗНдля протонов метилового эфира и мультинлеты у 3,25 - 4,356 (9 Н) и 1,20 - 2,725 (28 Н),характерные для остальных протонов,П р и м е р З; Раствор 575 мг (1,28 ммоля) у-лактона 2- 5 а - окси - За - (тетрагидрониран - 2.-7окси - 1 транс - ч . нонен - 1 - ил) - циклопент1ил 1 уксуснои кислоты в 5,75 мл безводноготолуола охлаждают до .78 в атмосфере сухогоазота. В охлажденный раствор вносят 1,8 мл20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия вн . гексане по каплям, чтобы внутренняя температура не превышала -65 (15 мин), После дополп.отельного часового перемешивания при 78 приливают безводный метанол до прекращения газообразования и реакционной смеси предоставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционнуюсмесь смешивают с 50 мл эфира, промывают50%-ным раствором сегнетовой соли (4 ж 10 ми),сушат над сульфатом магния и упаривают, получают458 мг (80%) 7 гемиацеталя 2- 5 а- окси За-(тетрагидропиран - 2 илокси) - 23 - За - (тетоагидропиран - 2 . илокси 1 - 7 - окса . (транс - 1.-нонен1- ил) - цикгопент 1- ил ацетальдегида,П р и м е р 4. В раствор 1330 мг (3 ммоля)бромида (4 - карбокси . н - бутил) . трисренилфосфония в атмосфере сухого азота в 6 мл безводногодиметилсульфоксида вносят 3,4 мл (6,8 ммоля) 2 Мраствооа метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. В красньгй раствор илида приливаютпо каплям раствор 454 мг (1 ммоля) 7- гемиацеталя 2 - 5 а - окси - За - (тетрагидропиран . 2 илокси) - 23 - За - (тетрагидропиран - 2. илокси) .-7 - окса - транс . 1 - нонен. 1 ил) - циклопент - 1-ил, ацетальдегида в 3 мл безводного диметилсуль.фоксида в течение 20 мин. После 2 час перемешивания при комнатной температуре реакционную смесьвыливают в ледяную воду. Основной водный раст.вор дважды промывают этилацетатом (30 мл) и до рН около 3 подкислгнот 10 Я.-цой водной соляной кислотой. Подкисленный раствор зкстрагируют этилацетзтом (4 х 25 мл) и объединенные органические экстракты промывают 25 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают, получают 900 мг сухого остатка. Его растирают с зтилацетатом и фильтруют, Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Ьекер "Алз 1 угеч 1" 60 - 200 меш), используя в качестве злюеига зтилацетат. После удаления примесей с высоким значением В собирают 290 м 1 (54%) 9 а - окси. 11 а, 15 а - бис - (тетрагидропнран. 2- илокси) - 19 - оксацис - 5 - транс - 13 м - гомопростадиеновой кислоты, 15ЯМР - спектр (СПСз) обнаруживает мультиплет (переменный) у 6,2 - 6,66 (2 Н), характерный для - ОН - протонов, мультиплет у 5,3 - 5,7 Б (4 Н) для олефиновых протонов, мульщплет у 4,6 - 4,96 (2 Н) - для протонов ацеталя, квартет у 3,56 (2 Н) . дчя протонов этилового эфира и мультиплеть 1 у 3,3 . 4,.4 о (9 Н) и 1,0 - 2,Я (31 Н) для остальных протонов.П р и м е р 5. Получеьпие исходного материала.Раствор 880 мг (2,01 ммоля) сырого у .-илокси) - 21 - За. (тетрагидролирзн- илокси)- б - окса . (транс - 1 - октен - 1 - ил) - циклопеит - 1 а ил уксусной кислоты в 8,8 ми безводного то.луола охлаждают до -78 в атмосфере сухого азота.В охлажденный раствор приливают 3 мл 20%-ного раствора гидридз днизобутилалюмиция в и гекса.не по каплям, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -65 (15 мин), После дополнительного получасового перемешивания при .78 приливают безводный метанол до прекращения газовыделения и реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивают с 100 мл эфира, промывают50%-ным раствором сегпетовой соли (4 к 10 мл), сушз 1 40 нзд сульфатом магния, упзривзют, получают 654 мг гемиацеталя 2 - 5 а окси - За - (тетрагидропиран- -2 . илокси) - 23 - За (тетрагидропиран . 2- илокси) - 6- окса- (т 71 у 1 с,- 1- октен. ил) - циклопент - 1- ил зцетзльдегида, 45П р и м е р б. ь раствор 2600 мг (6 ммолей)бромида (4 - карбогидрокиси - н - бутил) трифенилфосфоция в 6 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота вносят 6 мл (12 ммолей) 2 М раствора метилсульфенилметилнатрпя в диметилсульфоксиде, В полученньш крас.ный раствор илида приливают по каплям раствор бз 0 ьп (1,5 ьяаоля) у - гемиацеталя 2 - 5 а - оксиЗа - (тетрагидропирзн . 2 - илокси) - 2 Р . За-(тетрзгидропирзн - 2-илокси) . 6 - окса - (транс - 1 октен - 1 - ил) . циклопент . 1 а - ил ацетальдегипа в 5 мл безводного диметилсульфоксида в течеиие 20 мин. После дополнительного 2 час перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор дважды промывают эт глзцетатам (по100 мл) и до рН около 3 подк, ляют 10%-нойводной соляной кислотой. Подкисленный растворэкстрагируют зтилзцетатом (31100 мл) и объединенные органические экстракты промывают в одинприем 25 мл воды, сушат над сульфатом магния,упаривают, получгпот твердьй остаток, Его расти.рают с этилацетатом и фильтруют.Фильтрат очищают колоночной хроматографиейна силикагеле (Бекер Апа 1 увеб", 60 - 00 меш 11,используя в качестве элюента зтилзцетат. Послеудаления п 1 имесей с высоким значением собирают550 мг (70%) 9 а - окси - 11 а, 15 а - бис(4 Н) - для олефццовых протонов, мультиплет у4,6 - 4,96 (2 Н) - для протонов ацетзня, квартет у3,5 о (2 Н) для протоков этилового эфира и мультиплеты у 3,3 - 4,4 Ь (9 Н) и 1,0 - 2,6 о (31 Н) -ряостальных протонов.П р и м е р 7, Получение исходного продукта.у - Гемиацеталь - " - 15 а - окси - За. (тетрагидроппрзн- илокси)8- окса - (транс- нонен - 1 ил) - циклоцент - 1 а - нл уксуснойкислоты (7 з) в 15 мл безводного толуолз охлаждаюдо -78 в атмосфере сухого азота, В охлажденный раствор приливзкц ,7 мл 20 ;.ного раствора гидрипз дн.изобутилзлюмиция в и - гексзце по кашгям так,чтобы температура внутри смеси не ео 1 пшмзлзсьовыше -65 (15 миц). 11 осле доно.ппггсльцого45-мин перемешивзция при . 78" приливают безводную уксусную кислоту до прекращения газовыделения, и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, после чего ее смешивают с 60 мл толуола, промывают 50 Я-ным раствором сегнетовой соли (1 Я 25 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривзют, получзют 564 мг у. гемиацеталя 2- 5 а - окси - За - (тетрагидропиран 2 илокси) . 2 Д - ЗД - (тетрагидропиран 2- илокси) .3 . окса - (транс . 1 . цонен - 1 - ил) - циклопецт - 1. ил ацетальдегида (8 а, после хроматографии),П р и м е р 8. Получение исходного продукта.у- Гемиацеталь 2- 5 а - окси - За- (тетрагидропиран- илокси) -- Зй. тетрагидропирац2- илокси) - 8- окса- (транс . 1 - цснен- ил)циклопент. 1 а - ил ацетальдегида.Раствор 3,5 г (7,65 ммоля) у- лактона 2- 5 аокси - За - (тетрагидропиран - 2- илокси) - 20. За- (тетратидропирзн - 2- илокси) - 3 - окса. (транс - н - ноцен - 1 - ил) - циклопент - 1 а - ил уксусной кислоты (7) в 25 мл сухого толуолаоохлаждают до -78 в атмосфере сухого азота. Вохлажденный раствор приливают 10,5 мл 20% кого раствора гидрида диизобутилалюминия в н гексане по каплям так, чтобы температура внутри не поднималась выше -65 (15 мин), После дополниотельного 45-мин перемешивання при .78 приливают уксусную кислоту в толуоле до прекращения газовыделения и реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь смешивают с 100 мл эфира, промывают 50 г-ньм раствором сегнетовой соли (1%50 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают, получают ,2,6 г у - гемнацеталя 2 - 15 а . окси - За -(тетрагндропиран - 2 - илокси) 213 - За . (тетрагидропиран . 2 - илоксн) - 8 . окса . (транс - 1- -нонен . 1 - ил) цнклопент - 1 - ил) зцеталь после хроматографировання.П р и м е р 9. 9 а - Окси - 11 а, 15 а - бис(тетрагидропиран - 2- нлоксн) - 20 - оксн - цис - 5- -(транс 13 - г э - гомопростадиеновая кислота.В раствор 7,65 г (17,25 ммоля) бромида (4 .-карбогидроксн -. бутил) - трифенилфосфония в 20 мл безводного днметилсульфоксида в атмосфере сухого азоа приливают 15,3 мл (32,2 ммог я) 2,1 М раствора метилсульфиннлметилнатрня в диметилсульфокснде. В полученньй красньй раствор приливают в течение 20 мипо каплям раствор 2,6 г (5,76 ммоля) .т . гемнацеталя 3 - Ба - окси . За-(тетрагидроннран - 2 - нлокси) - 213 - 8 а. 1 тетрагилрошран - 2 - илокси) - 8 . окса - (трггггс- -нонен . 1 - нл) циклопент . 1 а . ил 1 ацеагьдегда (8) и 15 мл безводного днметилсульфоксида.еремещивают еще 2 часа при комнатной температуре, затем реакционную смесь вьщивают в 60 ыледяной воды, 250 мл этилацетата и 35 мл О и. соляной кислоты, 11 одкисленньй раствор экстрагруют этилацетатом (2 х 120 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (60 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают, ,Остаток очищают хроматографией на силикагеле ( екер "Апа 1 угес 1" 60 - 200 мен.), используя этнл.ацетат в качестве элюента. После удаления примесей с высоким значением ВЕ собирают 3,1 г 9 а - оксиа, 15 а бис . (тетрагидропиран - 2 - нлокси) . 20.окса цис - 5 - транс - 18 . со - гомо -простадиеновой кислоты.П рн ме р 10. 9 а . Окси - 11 а, 53бис-(тетрагидропнран . 2- нлокси) . 20 - окса - цис . 5- . транс. гэ - гомо - пэостадиеновая кислота.В раствор 2120 мг (5 ммолей) бромида (4- карбогндроксн - н . бутил) - трифеплфосфоня в 8 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота вносят 5,02 мл (9,9 ммоля) 1,85 М раствора метилсульфинилметил натрия в диметилсульфоксиде. В полученный красньй раствор приливают по каплям в течение 20 мин раствор 564 мг (1,22 ммоля) у - гемиацеталя 2- 1 ба - оксн. За.-(тетрагидропиран . 2 - илокси) . 213- 311 - (тетагидропиран . 2. илокси) - 8- окса. - (танс . 1 нонен- - 1- ил) - цнклопент а - ил 1 ацетальдегида (8 а) в 5 мл безводного диметилсульфоксида. Перемеши в ают еще 2 час при комнатной температуре иреакционную смесь выливают в ледяную воду.Основной водньй раствор экстрагируют этилацета.том (2 1100 мл), объединенные органическиеэкстракты промьвают 40 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле Бекер "Апаугед"60 - 200 меш.), используя хлороформ и этилацетат вкачестве элюентов, После удаления примесей свысоким значением В,собирают 642 мг 9 а- оксиа, 151 - бис - (тетрагидропиран ф 2- илокси)20- окса . цис - 5 - транс - 13 и- гомо - простадиеновойкислоты,П р и м е р 11. 9 а - Окси - 11 а, 15 а - бис .- (тетрагидропиран - 2 - нлокси) - цис - 5 - транс,19 - оксапростадиеновой кислоты в присутствии5 %-ного палладия на угле в среде метанола гидрируют при 0 С в течение 2 час (давление 1 атм),Реакционную смесь фильтруют и выпаривают для получения целевого продукта.П р и м е р 12,9 а-Оксиа,15 а- бис 25 -( тетрагидроиран - 2 - илокси) - 13 . ранс - 19 . оксо.простадненовая кислота.Гетерогенный раствор (а,а) в присутствии5 %-ного палладия на угле в среде метанола гидри.руют при . 22 С в течение 4 час (давление 1 атм).д 0 Реакционную смесь фильтруют и хроматографнруют для получения целевого продукта.Формула изобретенияСпособ получения аналогов природных простагландинов общей формулы35 ОН0Ю иС-ОНг р гсн О"1 н)Он/ ,ХОТНРв которой В представляет собой атом водородаили алкильную группу, содержащую от 1 до 3углеродных атомов;В представляет собой одинарную,или цис 45 двойную связь,Е - одинарную или транс-двойную связьи - целое число от О до 2;- целое число от О до 4 при условии, чтосумма ги пне превышает б;50 ТНР представляет собой тетрагидропиранл,.от лича ющи й ся тем,что соединение обшейформулы 11515438 Составитель В. ПастуховаТехред Н.Бабурка Корректор С.Ямалова Редактор Н. Джарагегти Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб д. 4/5(С Н )з - Р - СН - СНзСНзСНз-СООН .и полученный продукт или выделяют или, если т6 5 3зотребуется, восстанавливают для получения соедине. ния, в формуле которого и, гл, Я и 2 имеют указан ные значения, а В представляет собой одинарную свжь, после чего выделяют извест. ными приемами.