Способ получения гетероциклических кетонов

МИТЕТТКРЫТИЯМ ГОСУДАРСТВЕННЫЙПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР ТЕНИ Р.(он+ с(нСсн 1 )-с(0)-й - с(он-с(сн 1 сн)1)-с 01-с где Я 1 - -С(0)-МН-Я(0)2 В 2; -МН-С(0)-МНЯ(0)282 или -МН-Я(0)2-СРз при В 2 С 6 Н 4 О; Х-кислород или сера; 0 - орто-фенилен (возможно замещенный) ОН, С 1-С 4-алкоксикарбонилом) или цис-винилен, являющихся ингибиторами лейкоцитарной эластазы человека, Цель - создание новых с иной активностью веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией кислоты ф-лы И: 81-СБН 4-и- С(0)-ОН с соответствующим аминокетоном, Новые соединения не имеют признаков ток- сичности и оказывают ин гибирующее действие лейкоцитарной эластазы человека на пептидном субстрате низкомолекулярного веса (анилида метоксисукцинилаланилпролилвалин-п-нитроанилида). ф Джеимс с, Даяна лдонджер ЦИКЛИоцикличеия соедивских соединений, конкретно к способу получения гетероциклических кетонов формулы Осх О о хения - получение новых х кетонов, обладающих яда видом биологической собностью ингибировать астазу человека.иллюстрируется следую- в которых, если не указаОПИСАНИЕ ИЗК ПАТЕНТУ(72) Филип Дьюк Эдвардс. ДжозеЛьюис, Чарльз Вилльям ПеркинЭми Трейнор и Ричард Алан Ви(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРЧЕСКИХ КЕТОНОВ(57) Изобретение касается гетерских кетонов, в частности полученнений общей ф-лы 1: Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химиы В 2 Я 02 ИНСО-,зЯ 02 ЙН-, где Я 2 -д или сера, 0 -ный или замещени (С 1 С 4) алкокси - цис-вин илен,ами лейкоцитарной, Указанное свойстность примененияцине,где Я 1 - группа формулВ 2 ЯО 2 МНСОМН- или С)- хлорфенил, Х - кислоро о-фенилен, незамещен ный гидроксигруппой ил карбон илом, или 0 являющихся ингибитор эластазы человека (ЛЭЧ во предполагает возмож этих соединений в меди Цель изобрет етероциклически овым для этого р ктивности - сао ейкоцитарную эл Изобретение щими примерами,о иначе: 1) температуры ия(С);операциионасоса полученный водный остаток разбавляют водой (20 мл). Водный раствор промывают этилацетатом, подкисляют до рН 2 с помощью 1 н. НС и экстрагируют этилацетатом (общее количество 40 мл), Органическую фазу сушат сульфатом магния и упаривают, получая продукт в виде белого порошка (1,05 г), ТСХ, Ю = 0,4, хлороформ;метанол:уксусная кислота (96:4:0,2).с. /ЯИ:Валил-И-/1-/5-(метоксикарбонил)бензоксазол-ил/карбонил-метилпропил/- -пролинамид.К перемешиваемому раствору продукта примера 2 Ь (750 мг) в метиленхлориде (5 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям трифторметансульфокислоту (0,53 мл). Спустя 20 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают три раза дистиллированной водой, К объединенным водным слоям добавляют хлористый натрий (5 г) и полученный раствор доводят до рН 8 с помощью добавления раствора насыщенного бикарбоната натрия (20 мл). Основной раствор энергично экстрагируют дихлорметаном восемь раз, Органические слои объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая продукт(420 мг), ТСХ, Ю = 0,28, метанол: хлороформ (5:95).б. /4-//Трифторметилсульфонил/амино/бензоил/-Е-валил-й-/1-/5- (метоксикарбонил)бензоксазол-ил/карбонил-метил . пропилИ.- пролинамид (формула 1, гетеро- цикл, содержащий Х, й и 0 = 5-/метоксикарбонил/бензоксазол-ил, 81= СГз(ЯОг) ЙН-).Хлоргидрат 1-/3-диметиламинопропил/-3-этилкарбодиимида (240 мг) добавляют к раствору продукта примера 8 с (420 мг), 4-диметиламинопиридина (110 мг) и 4- /трифторметилсульфонил/-амино/-бензой ной кислоты (340 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают (1 н. НО три раза, солевым раствором), сушат сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии, при элюировании смесью метанол:хлороформ;уксусная кислота (20:800:1), получая целевое соединения (330 мг) в виде твердого вещества, ТСХ, В 1 -0,50, метанол:хлороформ:уксусная кислоты (5:95:1), НР 1.С, св = 15,61, Со. А, вода:ацетонитрил:тетрагидрофуран:уксус ная кислота(55:35:15;0,1), РВ -2, МС, м/е (М+29),724(М+1), 706, 374, 356,351, 323.Вычислено, : С 51,57, Н 5,20, М 8,95. СзгНзвРзМОяЯ 0,60 НгО 0,80 СНзСОгН Найдено, 6: С 51,29, Н 5,07, й 8,97Исследование биологической активности гетероциклических кетонов,Силу действия соединений, полученных по предлагаемому способ, в качестве ингибиторов эластазы прежде всего определяют по способности соединений ингибировать действие лейкоцитарной эластазы человека (ЛЭЧ) на пептидном субстрате низкого молекулярного веса. Силу ингибитора или его активность оценивают с помощью кинетического определения константы диссоциации (К 1) комплекса, образующегося при взаимодействии ингибитора с ЛЭЧ, Используемым субстратом был анилид метоксисукцинил-аланил-пролилвалин-п-нитроанилид.В исследованиях используется фермент ЛЗЧ фирмы Зластитин Продактс, Сент-Луис, Миссури или очищенный согласно методике ИэсагеИо, ВЯ, и др.С использованием очищенной ЛЗЧ стандартную степень или скорость получения и-нитроаналина измеряют при 25 С спектрофотометрически в видимом спектре при 410 нм по автоматическим данным, получаемым от спектрофотометра Сагу 210 (фирма Вариан Ассошиэйтс). Реакции инициируют с помощью инъекции 10 мкл раствора ЛЭЧ в 3-миллилитровую кювету, содержащую 2,89 мл буфера (10-миллимолярный фосфат натрия, 500-миллимолярный йаС 1, рН 7,6), 50 мкл раствора субстрата в ДМСО и 50 мкл ДМСО. Начальные скорости стабильной реакции получения и-нитроанилина вычисляют с помощью приведения в соответствии экспериментальных данных с линейной зависимостью от времени по наименьшим линейным квадратам. Данная скорость, определенная без добавления ингибитора, используется в качестве стандарта при вычислении величин К ингибитора,Обычно гетероциклические кетоны по изобретению не являются "медленно связывающими" ингибиторами ЛЭЧ; однако, если обнаруживается, что гетероциклические кетоны являются "медленно связывающими" ингибиторами ЛЗЧ, осуществляются специальные методы анализа для точного определения величин К 1 по их ингибированию ЛЗЧ. В типичном эксперименте в 3-миллилетровую кювету добавляют 2,89 мл буфера (10- миллимолярный фосфат натрия, 500-миллимолярный хлористый натрий, рН 7,6), 50 мкл раствора ингибитора в ДМСО и 50 мкл раствора субстрата в ДМСО. Кювету закупоривают, переворачивают несколько раз для перемешивания ее содержимого и выдерживают в спектрофотометре при 25 С, По истечении 5 мин (за это время реакционный раствор достигает термического равновесия) в кювету для инициированияреакции добавляют 10 мкл исходного раствора фермента. Проводят дву- или трехкратное повторение опытов при нулевой концентрации ингибитора и по крайней мере при трех ненулевых концентрациях ингибитора. Величины К 1 вычисляют в соответствии с методикой Юапз апб Моггэоп,Величины К для гетероциклических кетонов формулы ; Величина К для известных трифторметилкетозамещенных производных ди-, трии тетрапептидов, являющихся ингибиторами ЛЭЧ, составляет меньше 10Животные модели.Животные модели эмфиэемы включают внутритрахеальное(и.т.) введение эластолитической протеазы для того, чтобы вызвать медленно прогрессирующее деструктивное повреждение легких, Эти повреждения обычно оценивают по истечении от нескольких недель до нескольких месяцев после начального инсульта, Однако эти протеазы также вызывают повреждения, которые становятся очевидными в первые несколько часов. Раннее повреждение сначала носит характер кровотечения, прогрессирует до воспалительного повреждения к концу первых 24 ч и достигает полноты в первую неделю после инсульта, Чтобы воспользоваться результатами данного раннего повреждения используют следующую модель,Хомячков сначала слегка энестезируют бревиталом. Затем непосредственно в трахеи вводят фосфатный буферированный физиологический раствор (Р 85) рН ,4 (в чистом виде или содержащий 400 мкг ЛЭЧ). Через 24 ч животных умерщвляют, легкие удаляют и тщательно освобождают от посторонней ткани. После определения сырого веса легких легкие промывают РВ 5 и определяют общее количество выделенных красных и белых кровяных телец. После введение ЛЭЧ величины сырого веса легких, общее количество красных кровяных телец и общее число белых кровяных телец увели н о."502 КНСО-, В где В 1 - группа формулы В 502 МНСОМН- или СГЗ 502 где йг - хлорфенил; Х - к С - о-фенилен, незамещ щенный гидроксигруппой сикарбонилом, или С-цис ча ющийся тем,что кия,.( )-соон МН-,ислород или сера;енньй или эамеили (С 1-С 4)-алкоквинилен, о т л ислоту формулыгле В 1 имеет укаэанные эподвергают взаимодейсном формулыачения,ию с аминоке 3 Ч 0 чиваются в зависимости от дозы. Соединения, которые являются эффективными ингибиторами элэстэзы, могут предотвращать или снижать до предела серьезность повреждений, вызываемых ферментом, приводя в результате к более низкому сырому весу легких и к пониженным величинам общего числа кровяных телец (красных и белых) по сравнению с введением одной ЛЭЧ, Соединения могут оцениваться с помощью введения или их одновременно или в различные периоды времени до введения ЛЭЧ для определения их полезности в предотвращении повреждений от ЛЭЧ. Соединения, полученные по предлагаемому способу, дают статистически значительные снижения сырого веса легких и общего числа телец по отношению к введению одного ЛЭЧ.Как показали опыты, соединения по изобретению проявляли активность по крайней мере в одном из испытаний, описанных выше. Однако не всегда наблюдалась прямая корреляция между активностью соединений. величины К которых измерялись в испытании по измерению ингибирования, и пониженными величинами общего числа телец и сырого веса легких по отношению к введению одной ЛЭЧ, полученными в испытании с животной моделью. Кроме того, в опыте с животной моделью не было замечено никаких явных признаков острой токсичности. Формула изобретения Способ получения гетероциклических кетонов формулы0 01678207 23 Приоритет по признакам Составитель Н.КапитановаРедактор Л,Веселовская Техред М,Моргентал Корректор А.Осауленко Заказ 3125 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 11,05.87 при 81 - группа формулы В 2 - ЯО 2 ЙНСО- или 82 ЯО 2 ЙНСОЙН", Й 2 - хлорфенил; Х - кислород или сера; 0 - о-фенилен, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или (Сз-Са)-алкоксикарбонилом, или О-цис-винилен.11.02,88 и ри й 1 - СРэ 302 й Н; Х - кислород или сера; 0 - о-фенилен, незамещенный или замещенный гидрокси груп пой или (С 1-С 4)-алкоксикарбонилом, или О-цис-винилен, 167820710 15 20 25 30 40 45 50 55 ной температуре или при температуре окружающей среды, т.е. при температуре в пределах 18-25 С;2) выпаривание растворителя осуществляют с использованием вращающегося испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па 4,5 - 30 мм рт.ст.) с температурой бани до 60 С;3) мгновенную хроматографию осуществляют на Мерк Кизельгеле (Ап 9385) фирм ы Е,Меок, Ларм штадт, Ф РГ; если указывается "кислый силикагель", то использовался материал, производимый фирмой Дж,Т.Бейкер Кемикал КОФиллипсбург, НДж, США и имеющий рН около 6 при суспендировании в воде, тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляют на силикагельных СН.Г пластинках Аналтек 0,25 мм (Ап 21521), поставляемых фирмой Аналтек, Ньюарк, ДЕ, США:4) обычно за ходом реакции следят с помощью ТСХ, и время реакции дается лишь дпя иллюстрации;5) точки плавления являются нескорректированными и (разл) указывает разложение; данные точки плавления являются температурами, получаемыми для веществ, полученных как описано; полиморфизм может приводить в результате к выделениявеществ с различными точками плавления при некоторых получениях;6) по данным ТСХ все конечные продукты были по существу чистыми и имели удовлетворительные спектры ЯМР и микро- аналитические данные;7) выходы даются только для иллюстраци и не обязательно являются величинами, которые могут быть получены при тщательной разработке процесса; если требовалось больше вещества, некоторые процедуры получения повторялись;8) если они даются, данные ЯМР представлены в виде дельта-величин для основных диагностических протонов, данные в миллионных долях (млн,дол,) по отношению к тетраметилсипану (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 80 МГц или 250 МГц с использованием СОСз, ДМСО-бо ипи СОзОО в качестве растворителя; "Аг" означает ароматическую группу или сигнал; 9) пониженные давления даются в аиде абсолютных давлений в паскалях (Па); другие давления даются в виде давления по манометру в барах; 10) соотношения растворителей даются в виде объем/объем (об./об,); соотношениятвердых веществ даются в виде мас./мас,(м,/м,); 11) масс-спектры (МС) снимались с энергии электронов 70 эВ при способе химической ионизации с использованием прямого экспозиционного зонда; когда они даются, сообщаются только пики в десять процентов основного пика и более крупные;12) когда сообщаются данные жидкостной хроматографии высокого давления (НР 1 С), дается в(время удержания) Гй(скорость течения) дается в мл/мин, Со А представляет ООЯ аналитическую колонку"Цорбакс" Саналитическую колон ку 4,6мм х 35 см. Номенклатура: для единообразия и ясности, где это возможно, используются наименования типа "аминокислотная последовательность". Обычно сте реохимическая идентификация хирального центра в виде (Я) указывает, что по оценке продукт содержит не менее 95% (Я)-изомера при указанном центре; отсутствие идентификации при хиральном центре указывает на смесь изомеров, которая при указанном центре необязательно составляет смесь 1:1. П р и м е р 1. /4-/4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/- -валил-М/1 -/5-/гидрокси-метил)бензоксазол-ил/кар бонил-метилпропил/- -пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, й и 0 - 5-/гидроксиметил/-бензоксазол-ил, В 1 = 82-(ЯО 2) - УНСО-, Й 2 = 4-СС 6 Н),а. 3-амино-гидроксибензольный спирт,Смесь 100 (об,/об,) палладия на угле (5,25 г) и 4-гидрокси-нитробензилового спирта (25,0 г) в этаноле (1,3 л (гидрируют в шейкере при 3,4 бар в течение 23 ч, после чего смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают, Остаток подвергают мгновенной хроматографии с элюированием смесью метанол;хлороформ (О:100 - 10:90), получая продукт (11,92 г, 60 ) в виде красного твердого вещества, ТСХ, 81 = 0,14, метанол;хлороформ (5:95), МС, м/е=140(1 Я)-Бензилоксикарбонил-:валид.-,й-/3-этокси-гидрокси-имино-/1-метилатилпропил/-:пролинамид-хлоргидрат (3,0г) и спирт, полученный согласно примеру 1 а(0,771 г), в абсолютном этаноле (20 мл) нагревают при 65 С в течение 20 ч, смесь растворяют в этилацетате, промывают (1 н. йаОН, соленым раствором), сушат сульфатом магния и упаривают, Неочищенный про 1678207дукт подвергают мгновенной хроматографии с элюированием смесью ацетон;гексаны (55:45), получая продукт (858 мг) в виде белого твердого вещества, ТСХ, Я 1 = 0,26, ацетон:гексан(3:2), МС, м/е =581(М+1),563, 5 501, 473, 455.Вычислено, %; С 61,73; Н 7,10. й 9,29.Сз 1 Ндой 407 1,25 Н 2010Найдено, о : С 61,81; Н 6,86, й 9,09.с. (1 Я)- Бе нзил окси ка рбон ил- -валил- И/1-/5-Отретбутилдиметилсилил-окси/ме тил/бензоксазол-ил /гидроксиметил-м етилпропил/-:пролинамид. 15Раствор продукта примера 1 Ь (736 мг), трет-бутилдиметилсилилхлорида (380 мг), 4- диметиламинопиридина (7,8 мг) и триэтиламина (0,37 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 20 в течение 16 ч. Раствор затем растворяют в этилацетате, промывают(1 н. Н С, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают 25 с помощью мгновенной хроматографии при элюировании смесью ацетон гексан (1;3), получая продукт (715 мг, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества, ТСХ, Ю = 0,46, ацетон:гексан (2:3), МС, м/е = 695 30 (М+1), 679, 587, 563, 455.Вычислено, %: С 63,54, Н 7,85, й 8,01С з 7 Н 548407 1,025 Н 2035Найдено, %: С 63,44, Н 7,75, М 7,54,б. (Я)-Бензилоксикарбонил- -валил-К/1-/5-Отретбутилдиметилсилилокси/метил/бензоксазол-ил/карбонил-метилпропил/-:и ролинамид, 40Трет-бутиловый спирт (0,068 мл) добавляют к раствору продукта примера 1 с (500мг) и периодинана Десс-Мартина (1,22 г) вдихлорметане (5 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 45ч. Полученную суспензию распределяютмежду этилацетатом и 1:1 раствором насыщенного Иа 2520 з, насыщенного йаНСОз,слои разделяют и этилацетатный слой промывают (один раз 1:1 раствором насы ценного Ма 2320 з, насыщенного ИаНСОз, двараза насыщенным бикарбонатом натрия,один раз солевым раствором), сушат надсульфатом магния и упаривают,Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии с элюированием смесью ацетон:гексан (1:3),получая продукт(448 мг, 90%) в виде белоготвердого вещества, ТСХ, Я 1 = 0,54, ацетон:гексан (2:3), НР С, тв = 6,18, Со А, ЕЯ = 2, вода:ацетонитрил (1;9), МС, м/е = 603 (М+1, основание), 677, 635, 585, 460.Вычислено,; С 63,72, Н 7,59, й 8,03.С 37 Н 52 ч 40750,25 Н 20Найдено, о : С 63,84, Н 7,45, М 7,70.е. Бензилоксикарбонил-:валил-М-/1- /5-/гидроксиметил/-бензоксазол- ил/карбонил-метил пропил/-:п родинам ид.фтористый тетрабутиламмоний (1,2 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране) добавляют к раствору продукта примера 1 б (418 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), Полученный в результате красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и выдерживают при 5 С в течение 16 ч, Красный раствор распределяют между этилацетатом и 1 н. НС и этилацетатный слой промывают(насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают, Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии при элюировании смесью ацетон;гексаны (35:65) с последующей еще одной очисткой с помощью мгновенной хроматографии при элюировании смесью метанол:хлороформ (2,5,97,5), получая продукт (183 мг, 53%) в виде белого твердого вещества, ТСХ, Я 1 = 0,52, ацетон;гексаны (3;2), НР С, тк = 6,27, СО, А, ЕЯ=1, вода:ацетонитрил (40:60), МС, м/е = 579 (М+1), 561, 331, 225, 197, 91 (основание).Вычислено, о ; С 62,40, Н 6.76, й 9,39.Сз 1 Нзвй 407 1,0 Н 20Найдено, %: С 62,23, Н 6,40, М 9,14.1. /4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/валил-И-/1-/5- (гидроксиметил)бензоксазол-ил/карбонил-метилпропил/-:пролинамид (формула , гетероцикл, содержащий Х, й и 0-5-/гидроксиметил/бензоксазол-ил; Я 1= Я 2(ЯО 2) й Н СО-; Я 2 = 4-ССБН 4).Трифторметансул ьфокислоту (0,140 мл) добавляют к раствору вещества, полученного согласно процедуре примера 1 е, (182 мг) в дихлорметане (8 мл), перемешивают в течение 15 мин и смесь упаривают. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), обрабатывают 4-диметиламинопиридином (293 мг), 4-(4-хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензойной кислотой (113 мг) и хлоргидратом-(3-диметиламинопропил)8- -этилкарбодиимида (66,5 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1610 15 50 ч. Смесь распределяют между 1 н. НС и этилацетатом, этилацетатную фазу промывают (1 н. НС 1, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии при элюировании смесью метанол:хлороформ:уксусная кислота (1,5:97,5:1,0), получая продукт (77 мг, 32%) в виде светло-желтого твердого вещества ТСХ, Р 1 = 0,28, метанол;хлороформ: ук, сусная кислота (5:9:1), МС, м/е = 766 (М+1), 758, 592, 562, 421, 346, 328,Вычислено, %: С 55,48, Н 5,49, И 8,29. С 37 Н 4 о С%5093 1,0 Н 20 1,0 СНзСООННайдено, о ; С 55,42, Н 5,33, К 8,77 П р и м е р 2. /5/-4-//4-Хлорфенил/сульфониламинокарбонил/бензоил/-Е-валил- М-/1-/5-/метоксикарбонил /бензоксазол-ил/карбонил-метилпропил/-пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, й и О-/метоксикарбонил/бензоксазол- ил, Я 1 = 82 (502) М Н -СО-, В 2 = 4-С С 6 Н 4),а, /13/-Бензилоксикарбонил:валил- И-/1-/гидрокси/-/5-метокси-карбонил/бе нзоксазол-ил/метил-метилпропил/-1: пролинамид.Перемешиваемый раствор /1 Я бензилоксикарбонил-валил-К-/3-это кси-гидрокси-имино-/1-метилэтил/пропил-1 -пролинамид-хлоргидрата (5,47 г)и 4-карбометокси-аминофенова (5,10 г) в сухом этаноле (50 мл) нагревают в течение 3 ч при 60 С в атмосфере азота. Смесь растворяют в этилацетате, промывают (1 н. НС 1, 1 н, МаОН, три раза, солевым раствором), сушат . над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт подвергают мгновенной хроматографии при элюировании смесью ацетон:гексаны (30:70), получая 2,210 г продукта, ТСХ, 81" 0,18, ацетон:гексаны (35:65), МС, 649 (М+41), 637 (М+29), 611 (М+3), 61.0 (М+2), 609 (М+1), 591, 501.Вычислено,: С 62,73, Н 6,74, й 8,76 С 32 Н 4 ой 4080,35 СНзСО 2 С 2 Н 5 Найдено, %: С 62,71, Н 6,73, М 8,67. Ь. /И-Бензилоксикарбонил:валил-й/1-/5-метоксикарбонил /-бензоксазол-ил //карбонил-метилпропил/- -пролинамид. Трет-бутанол (0,340 мл) добавляют к раствору продукта примера 2 а (2,70 г) и периодинана Десс-Мартина (4,62 г) в дихлорметане (20 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Полученную в результате суспензию разбавля 20 25 30 35 40 45 ют этилацетатом и промывают (тремя порциями 1;1 смеси насыщенный 1 ча 23202:насыщенный ИаНС 03, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и упаривают, Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии при элюировайии смесью ацетон;гексан (25;75), получая 2,20 г твердого вещества, ТСХ, Я 1 =- 0,21, ацетон:гексаны (30:70), МС, м/е = 635(М+29), 608 (М+2), 607 (М+1), 374, 331, 91. Вычислено, %: С 62,43, Н 6,38, М 9,10 С 32 Н 3884080,50 Н 20 Найдено,: С 62,43, Н 6,24, М 8,90.с, /И-Валил-К-/1//5-/метоксикарбонил/бензоксазол-ил /карбонил-метил пропил/-1:пролинамид,К перемешиваемому раствору продукта примера 2 Ь (500 мг) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям трифторметансульфокислоту (0,365 мл), Спустя 5 мин реакционную смесь выливают в дистиллированную воду (100 мл) и экстрагируют три раза дихлорметаном, Водный слой доводят до рН 8 с помощью бикарбоната натрия и промывают три раза дихлорметаном, водную фазу обрабатывают 1 н, гидроокисью натрия (50 мл) и промывают еще один раз дихлорметаном. Органические промывные жидкости объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая 185 мг (48%) белой пены, ТСХ, К 1 = 0,22,метанол;хлороформ (5:95).б./Я/-4-/(4-Хлорфенил)сульфонилами нокарбонил/бензоил/-1-валил- К/-/5-метоксикарбонил/бензоксазол-ил/карбон ил-метилпропил/-1- пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, И и С 1-5- /метоксикарбонил/бензоксазол-ил, В 1 = В 2 (302) ЙН СО-, Я 2 = 4-С 1 С 8 Н 4).Хлоргидрат 1-/3-диметиламинопропил/3-этилкарбодиимида (160 мг) добавляют к раствору продукта примера 2 с (185 мг), 1-гидроксибензотриазола (110 мг) и 4-/(4- хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензойной кислоты (280 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают(три раза 1 н. НС 1, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии с элюированием смесью ацетон:дихлорметан:уксусная кислота (20:80:1 капля/мл), получая 160 мг твердого вещества, 81 = 0,36, метанол:хлороформ:уксусная кислота (5:95:1 капля/мг) НР 1.С, 1 я = 15,84, Со 1 А, вода,ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифт. Вычислено, %: С 55,07, Н 5,31, й 8,03СэвН 4 оСпч 501 оЯ1,0 НгО 1,0 СНэСОгННайдено, %: С 55,05, Н 5,13, М 8,06,П р и м е р 3, /Я/-/4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензо-ил/- -валилМ-/1-/6-(метоксикарбонил)бенэоксазолил/карбонил- метил пропил/- -и роли намид(формула 1, гетероцикл, содержащий Х,й и 0 = 6-/метоксикарбонил/бензоксаэол 2-ил, В 1 = Вг (ЯОг) ЙН СО-, Вг = 4-ССбН 4)а. /1 Я/-Бензилоксикарбонил- -валилй-/,1-/гидрокси/-/6-/метокси-карбонил/бензоксазол-ил/-метил-метил пропил/п роли намид,Перемешиваемый раствор /1 Я/-бензилоксикарбонил- -валил-М-/3-этокси-гидрокси-имино-(1-метилэтил)пропилИ:пролинамид-хлоргидрата (1,00 г) и 5-карбометокси-аминофенола (930 мг) в сухомэтаноле (9 мл) нагревают в течение 4 ч при60 С в атмосфере азота. Смесь растворяютв этилацетате, промывают (два.раза 1 н.МаОН, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенныйпродукт подвергают хроматографии с элюированием смесью ацетон:гексаны (35:65),получая 300 мг продукта, ТСХ, В 1 = 0,50,ацетонггексаны (45:55), МС, м/е = 610 (М+2),609 (М+1).. Ь,/Я/-бензилоксикарбонил- -валил-М,/1-/6-/метоксикарбонил/бензоксазолил/карбонил-метил пропил/-:пролинам .ид.Трет-бутанол (0,050 мл) добавляют краствору продукта примера За (300 мг) ипериодинана Десс-Мартина (630 мг) в дихлорметане (3 мл) и раствор перемешиваютпри комнатной температуре в течение 17 ч,Полученную в результате суспензию раз. бавляют этилацетатом и промывают (тремяпорциями 1;1 . смеси насыщенныййагЯгОз:йаНСОз, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают, Неочищенный продукт очищают с помощьюхроматографии с элюированием смесьюацетон:гексан (30:70), получая твердое вещество, которое растворяют в ацетонитриле (30 мл) и обрабатывают 300 мгактивированного угля, Смесь перемешивают в течение 10 мин. фильтруют и упаривают, получая 257 мг продукта, ТСХ, В 1 = 0,49,ацетон:гексаны (40:60), МС, м/е = 63525 Хлоргидрат 1-/3-Диметиламинопронил/сульфониламинокарбонил/-бенэойнойЗО кислоты (130 мг) в метиленхлориде (2 мл) и 35 45 50 55 5 10 15 20 СэгН 38 М 40 0,5 Нг 0Найдено, %: С 62,62. Н 6,28, М 8.94, с, /Я/- -Валил-М-/1-/6-/метоксикарбонил/бензоксазол-ил/карбонил-метил пропил- -пролинамид-трифтарметансул ьфокислотная соль.К перемешиваемому раствору продукта примера ЗЬ (210 мг) в дихлорметане (1,5 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям трифторметансульфокислоту (0,15 мл). Через 40 мин реакционную смесь упаривают. Полученное твердое вещество помещают под вакуум на 1 ч ииспользуют непосредственно в примере Зб, приведенном ниже, ТСХ, В 1 = 0,00, ацетон;гексаны (25:75). МС. м/е = 244, 242, 235, 195, 189, 186, 181, 178, 121, 105, 93, 92, 91, 79.б, /Я/-/4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/- -валил- й-/1-/6- (метоксикарбонил)бензоксазол-ил/-карбо нил-метилпропил Я: пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий, Х, И и 0 = 6-/метоксикарбонил/бензоксазол-ил, В= Вг (ЯОг). КН. СО-, Вг = 4-С СбН). пил/-3-этилкарбодиимиса(75 мг) добавляют к раствору продукта примера Зс, 1-гидроксибензотриазола (50 мг) и 4-//4-хлорфететрагидрофуране (2 мл) с последующим добавлением 4-метил-морфолина (0,041 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют дополнительно 4-метилморфолин (0,041 мл) и реакционную смесь, перемешивают еще 7 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают (1 н, НО три раза, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии с элюированием смесью ацетон;метиленхлорид:уксусная кислота (30;70;1), получая твердое вещество (1 60 мл), которое далее очищают с помощью мгновенной хроматографии с использованием градиентного элюирования смесью ацетон:метиленхлорид:уксусная кислота (500 мл, 100;1, 900 мл 10:90:1, затем 50:50:1), получая целевое соединение (71,6 мг), ТСХ, В 1 =- 0,17, ацетон:хлороформ;уксусная кислота (10;90:1), НР С, т = 15,84, Со А, ГВ = 2, вода:ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифт оруксусная кислота (55:35;15:0,1), МС, м/е = 794 (М+1), 778, 777, 776, 423, 422, 421, 384, 374, 357, 356, 355, 354, 259,Вычислено, %: С 54,57, Н 5,36, М 7,76 Сэвн 40 СЯ 5010 Я 1,0 Нго 1,5 СНЗСОг ННайдено, %: С 54,31, Н 5,19, й 7,81.К-/1-/2-оксазолил/-гидрР ксиметил-мет С 26 Н 36 КОб П р и м е р 4. /4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/- 1-валил-К- /1-/2-оксазолил/карбонил-метилпропил /-1 -пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, К и 0 = 2-оксазолил, В = В 2 (Я 02) КН СО-, В 2 = 4-С 1 СбН 4),а, 2-Триметилсилилоксазол,н-Бутиллитий (28,5 мл 2,54 М раствора в гексане) добавляют к раствору с температурой -78 С оксазола (5,0 г) в простом эфире (150 мл), Полученный в результате раствор перемешивают при -78 С в течение 30 мин с последующим добавлением триметилсилилхлорида (7,86 г) и смесь оставляют подогреваться до комнатной температуры, Реакционную смесь перегоняют, собирают фракцию с температурой кипения примерно 130 С, получая 2-триметилсилилоксазол (5,12 г), МС, м/е = 142 (М+1), 91, 73,Ь, /1 Я/-Бензилоксикарбоул:валилилпропил/-1:пролийамид.Раствор /Я/-бензилоксикарбонил-валилл-К-/1-формил-метил пропил/-1-и ролинамида (7,4 г) и продукта примера 4 а(4,84 г) в толуоле (10 мл) нагревают при 80 С в течение 24 ч и еще в течение 14 ч при 60 С, Растворители выпаривают, остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), обрабатывают 1 н, НС 1 (5 мл) и перемешивают в течение 30 мин, Смесь растворяют в этилацетате, промывают (1 н. НС 1, насыщенным бикарбонатом натрия; солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный материал очищают с помощью мгновенной хроматографии с использованием злюирования смесью ацетон:гексаны (30:70), получая продукт (4,57 г), ТСХ, В 1 = 0,31, метанол:хлороформ (5:95), МС, м/е = 501 (М+1), 483, 393,Вычислено, ф 6: С 62,38, Н 7,25, К 11,19 Найдено, о; С 62,52, Н 7,22, К 10,87, с, /Я/-Бензилоксикарбонил-:валил-К- /2-метил/-/2-оксазолил/- карбонил/пропил/-1:пролинамид.Трет-бутанол (0,83 мл) добавляют к раствору продукта примера 4 Ь (4,4 г) и периодининана Десс-Мартина (15 г) в дихлорметане(150 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч, Получающуюся суспензию распределяют между смесью насыщенный йа 2 Я 20 э: насыщенный . КаНСОз (1:1) и этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают (смесью насыщенный Ка 2 Я 2 Оз:насыщенный КаНСОз (1;1), насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5055 упаривают, Остаток очищают с йомощью мгновенной хроматографии с использованием элюирования смесью ацетон:гексаны (35:65), получая 4,8 г твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в этилацетате, промывают (смесью насыщенный Ка 2 Я 20 з: насыщенный КаНСОз (1:1), насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат сульфатом магния и упаривают, получая продукт в виде белой пены (3,74 г), ТСХ, В 1 = 0,32, ацетон:гексаны (40:60), МСм/е = 499 (М+1), 266.Вычислено, ф: С 62,64, Н 6,87, К 11,24С 26 Н 34 К 406Найдено, о: С 62,30, Н 6,74, К 11,01.б, /4-/(4-Хлорфенил)сул ьфониламинокарбонил/бензоил-валил-К- /1-(2-оксазолил)карбонил-метилпропил/-1-пролина мид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, К и С 2 = 2-оксазолил, В 1 = В 2 (ЯО 2) КН СО-, В 2 = 4-.ССбН 4).Трифторметансульфокислоту (0,89 мл) добавляют к раствору продукта примера 4 с (1,0 г) в дихлорметане (15 мл) и перемешивают в течение 10 мин, растворитель упаривают и остаток помещают под высокий вакуум на 20 мин, Остаток растворяют в тетрагидрофуране (40 мл) и обрабатывают хлоргидратом 1-/3-диметиламинопропил/-3- атил карбодиимида (429 мг), 4-/(4-хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензойной кислотой (800 мг) и 4-диметиламинопиридином (1,97 г), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, растворяют в этилацетате, промывают (1 н. НС 1, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенное вещество очищают с помощью мгновенной хроматографии с использованием элюирования смесью ацетон;гексаны;уксусная кислота (10:90:1-20;80:1), получая продукт (930 мг), ТСХ, В 5 = 0,40, метанол;хлороформ:уксусная кислота (5:95:1), НР 1.С, 1 в = 7,35, Со А, РВ = 2, вода:ацетонитрил:тетрагидрофуран,трифторуксусная кислота (55:35:15,0,1), МС, м/е = 685 (М+1), 668, 393, 377, 266, 248.Вычислено, оь; С 54,07, Н 5,47, К 9,27Сз 2 НзбС 1 К 606 Я0,5 Н 201,0 СНзСООННайдено, о; С 53,78, Н 5,33, К 9,25.П р и м е р 5, /4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил/-валил-К-/1/- (2-бензотиазолил)карбонил-метилпропил/-Е-пролинамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, К и 0 = 2-бензотиазолил, В 1 = В 2 (ЯО 2) КН СО-, В 2 = 4-С 1 С 6 Н 4).а. й-й-Бензилоксикарбонил-й-метоксий-метилвалинамид.Раствор хлоргидрата 1-/3-диметиламинопропил/-3-зтилкарбодиимида (19,07 г) в дихлорметане (500 мл) охлаждают до -10 С, К данному раствору добавляют 1-гидроксибензотриазол (13,44 г) и 4-метилморфолин (11,5 мл). К реакционной смеси добавляют по каплям раствор Щбензилоксикарбонил)- 1:валина (25,0 г) в дихлорметане (200 мл). После окончания добавления смесь подогревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 0,5 ч, а затем охлаждают до 10 С. К перемешиваемой реакционной смеси по каплям добавляют смесь хлоргидрата й-метил-О-метил гидроксиламина (9,7 г) и 4-метилморфолина (11,5 мл) в дихлорметане (150 мл). Реакционную смесь подогревают до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Смесь упаривают и остаток распределяют между водой и этилацетатом, Органический слой промывают (10 -ной НС 1, насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором), сушат над сульфатом магния, упаривают сушат в течение ночи под глубоким вакуумом, получая продукт в виде смолы (26,25 г), которая затвердевает в морозильнике, ТСХ, 81 = 0,57, хлороформ:метанол (40:1), МС, м/е = 295 (М+1), 234, 187, 162, 152, 1 19.Ь. /Я/-1-/2-Бензотиазолил/2-бензилокси ка рбон ил /амина-метил-бутан ол.Сухой эфир (5 мл) охлаждают до -78 С и добавляют н-бутиллитий (6,0 мл 2,54 М раствора в гексане). Быстро по каплям добавляют раствор бензотиазола (1,83 г) в сухом эфире (15 мл). Перемешивание при -78 С продолжают в течение 10 мин, Через тонкую трубочку (канюлю) добавляют эфирный раствор (10 мл) амида, полученного согласно процедуре примера 5 а, и использованного без дополнительной очистки, (2,00 г) и реакционную смесь оставляют подогреваться до 30 С при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают путем выливания ее в насыщенный ИНЕС и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают, получая желтое."асло. Очистка с помощью мгновенной хроматографии, элюирование смесью гексан:этилацетат (10:1), дают продукт в виде желтого стекла (0,98 г) ТСХ, 81 = 0,67, гексан:этилацетат (2:1), МС, м/е = 368 (М+1), 206, 191, 162, 135, 91 (основание),с. 2-Амино-/2-бензотиазолил/-3-метил-бутанон,Вещество, получанное согласно процедуре примера 5 Ь (0,94 г), растворяют в смеси дихлорметана (20 мл) и анизола (1 мл) в ат мосфере азота. Добавляют трифторметансульфокислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют водой. Водные экстракты промывают дихлорметаном, доводят до рН 8 насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном, Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаривают, получая желтое масло (0,50 г). ТСХ, 81 = 0,36, ге ксан:атил ацетат (2:1).б, Бензилоксикарбонил- -валил-М-/1- (2-бензотиазолил)-ка рбонил-метилпропил/-3:и ролинамид.Дихлорметановый раствор материала,полученного согласно процедуре примера 5 с и использованного без дополнительной очистки (0,5 г), 1-гидроксибензотриазола (0,58 г) и бензилоксикарбонил-Е-валил- пролина (0,74 г) обрабатывают хлоргидратом 1-/3-диметиламинопро-пил/-3-этилкарбодиимида (0,47 г) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают (насыщенным бикарбонатом натрия. 10%-ный НС), сушат сульфатом натрия и упаривают, получая желтое масло (1,48 г), ТСХ, 81 = 0,39, хлороформ:метанол (50:1), МС, м/е = 565 (М+1,основание), 332, 331 5 10 1520л 5ЭО 35 40 45 50 55 е,-Валил-М-/1-(2-бензотиазолил)карбонил-метил-пропил/- -пролинамид.Амид, полученный в соответствии с процедурой примера 5 б и использующийся без дополнительной очистки (1,20 г), подвергают реакции снятия защитной группы с использованием процедуры аналогичной процедуре примера 5 с, получая продукт в виде масла (0,34 г, 37 ), ТСХ, 81 = 0,34, хлороформ:метанол (1 0:1),/4-/(4-Хлорфенил)сул ьфониламинокарбонил/бензоил-:валил-й- /1-(2-бензотиазолил)карбонил-метил и ро пил/-1:про линамид (формула 1, гетероцикл, содержащий Х, й и 0 =2-6 ензотиаэолил, 81= 82 (302) МН СО-, 82 = 4-С СбН 4)Амин, полученный в соответствии с процедурой примера 5 е и использующийся без дополнительной очистки (0,34 г), 1-гидроксибензотриазол (0,21 г) и 4-/(4-хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензойную кислоту (0,27 г) объединяют в дихлорметане (12 мл), суспензию обрабатывают хлоргидратом 1-/3-диметиламиноп ропил/-Э-этилкарбодиимида (0,17 г), Перемешивание продолжают в течение 7,5 ч, Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают (насы щен н ым бикарбонатом натрия, 10-ной НС 1), сушат сульфатом натрия и упаривают, получая маслянистую пену. Очистка с помощью мгновенной хроматографии с использованием злюирования смесью гексан;этилацетат:уксусная кислота (50:50:1,5) дает продукт в виде белого твердого вещества (0,32 г), ТСХ, йт = 0,29, гексаны:этилацетата;уксусная кислота (50:50:1,5) НРС, т = 26, Со А, Гй = 2, вода:ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифторуксусная кислота (55:35:15:0,1), МС, м/е = 752 (М+1), 423,421, 393, 377, 342, 332,315, 314 (основание), 313, 312, 136.Вычислено, %: С 57,07, Н 5,13, К 9,09С 36 Н 38 С К 7073 г 03 СНзСООННайдено, %; С 57,32, Н 5,45, К 8,76; П р и м е р б, /3/-/4-/(4-Хлорфенил/сульфониламинокарбонил/ бензоил/- -валил-К-/2-метил-(2-тиазолил)карбонил пропил/ пролинамид (формула 1, гетеро- цикл, содержащий Х, К и С 1 = 2-тиазолил,. й 1 = йг (302) КН СО-, йг =4-С 1 С 6 Н 4).а. /3/-2-/Бензилоксикарбонил/амино- ,З-метил-.1-/2-тиазолил/-1- бутанонК охлажденному (-35 С раствору тиазола (1,23 мл) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) добавляют н-бутиллитий (6,6 мл 2,18 М раствора в гексане) на протяжении 3 мин, Темно-коричневую реакционную смесь перемешивают в температурном интервале от -30 до -25 С в течение 10 мин, Быстро на протяжении 1 мин добавляют раствор вещества, полученного согласно методике примера 5 а и использующегося без дополнительной очистки (1,7 г), в сухом тетрагидрофуране (15 мл), Перемешивание при -30 С продолжают в течение 15 мин.Смесь резко охлаждают выливанием ее в насыщенный хлористый аммоний(100 мл) и органические вещества экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая коричневое масло, Очистка с помощью мгновенной хроматографии с использованием . злюирования смесью гексан;этилацетат (2:1) дает продукт в виде желтого масла (1,81 г, 98%) ТСХ, й 1 = 0,45, гексан:зтилацетат (2;1), МС, м/е = 319 (М+1), основание), 275.Ь. /3/-2-Амино-метил-(2-тиазолил)- 1-бутанон.Кетон, полученный .в соответствии с процедурой примера ба (1.8 г), растворяют в дихлорметане (30 мл) и обрабатывают трифторметансульфокислотой (2,5.мл) в виде одной порции, реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют водой, Водную фазу доводят до основной величины рН20 25 желтое масло (2,5 г). Очистка с помощью 30 МС, м/е = 515 (М+1, основание), 407, 331, 282; 91, Вычислено, %; С 59,6 Ф, Н 6,74, К 10,70 35 40 50 55 мид(формула, гетероцикл, содержащий Х,5 10 15 с помощью насыщенного бикарбоната натрия, а затем экстрагируют дихлорметаном. Экстракты сушат сульфатом натрия и упаривают, получая продукт в виде темно-желтого масла (0,78 г, 75%), ТСХ, й 1 = 0,7, хлороформ:метанол (10:1), МС, м/е = 185 (М+1, основание) 167, 140,с. /3/-Бензилоксикарбонил-."валил-К- /2-метил;Ы 2-тиазолил/ карбонилпроп ил И;пралинамид,Аминокетон, полученный в соответствии с процедурой примера 6 Ь (0,73 г), растворяют в дихлорметане (25 мл). Последовательно к раствору. добавляют бензилоксикарбонилвалилпролин (1,38 г), 1-гидроксибензотриазол (1,07 г) и хлоргидрат 1-/3-диметиламинопропил/-3- этилкарбодиимид (0,76 г). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере азота, Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают (насыщенным бикарбонатом натрия, 10%-ной НС 1), сушат сульфатом натрия и упаривают, получая мгновенной хроматографии с использованием элюирования смесью гексан:этилацетат (1;1) дает продукт в виде твердой пены(1,6.г), ТСХ, й 1 = 0,3, гексан:этилацетат (1;1),Найдено, ф: С 59,56, Н 6,54, К 10,42, б,. /3 И:Валил-К-/2-метил-/2-тиазолил/карбонилпропилй:пролин-аминтриф торметансульфокислотная соль,Кетон, полученный согласно примеру бс(0,51 г), растворяют в дихлорметане (15 мл) и обрабатывают трифторметансульфокислотой (0,44 мл) в аиде одной порции. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей средыв течение 15 мин. Упаривание и сушка в глубоком вакууме дают белую смолу (1,17 г, более чем 100%), Вес неочищенного продукта, составляющий избыток по отношению к 100%-му выходу, предписывается трифторметансульфокислоте.е, /3/-/4-/(4-Хлорфенил)сульфониламинокарбонил/бензоил-.-валил-К- /2-метил-(2-тиазолил)карбонилпропил/-:пролина К и 0 = 2-тиазолил, й 1 = йг (30 г) КН СО-, йг = 4-ОС 6 Н 4)Неочищенный аминокетон, полученный согласно процедуре примера бб и использующийся без дополнительной очистки (0,13г), 4-/(4-хлорфенил)сульфонаминокарбонил/бензойную кислоту (0,34 г) и 4-метилморфолин (0,59 мл) растворяют в тетрагидрофуране и смесь обрабатывают хлоргидратом 1-/3-диметиламинопропил/- 3-этил карбодиимида, Смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота, Упаривание дает остаток, который распределяют между водой и этилацетатом, Органическую фазу промывают(10%-ной НС 1, водой, солевым раствором), сушат сульфатом магния и упаривают, Мгновенная хроматография, эл.юирование смесью хлороформ:летанол:уксусная кислота (100:2,5:0,5) дают продукт в виде белой пены (0,50 г), Еще одна очистка (та же система растворителей. что использовалась выше) дает целевой продукт в виде белой пены (0,43 г), ТСХ, И = 0,35, хлороформ;метанол:уксусная кислота (100:2,5:0,5), М С, м/е = 702 (35 С 1- М+1), 283, 282 (основание), 120, НР С- ев = 8,54, Со А, Гй = 2, вода,ацетонитрил:тетрагидрофуран:трифторуксусная кислота (55:35:15:0,1).П р и м е р 7. /Я/-4-К -/(4-Хлорфенил)сул ьфонил/уреидо/бензоил/- -валил -К- /1-/5-(метоксикарбонил)бензоксазол- ил/карбонил-метилпропил)- - .пролинамид(формула 1, гетероцикл, содержащий Х, К, 0 = 5-/метоксикарбонил/-бензоксазол- ил, В 1= Я 2(502) КН СО, КН, 82 =4-ССбН 4),а. /Я/-1:Валил-К-/1-/5-(метоксикарбонил)бензоксазол-ил/карбо- нил-метилпропил/-.-пролинамид,К перемешиваемому раствору продукта примера 2 Ь (1,00 мг) в метиленхлориде(8 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям трифторметансульфокислоту (0,73 мл). Спустя 10 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают три раза дистиллированной водой. Величину рН раствора доводят до 8 с помощью добавления раствора насыщенного бикарбоната натрия (25 мл), Основной раствор энергично экстрагируют дихлорметаном 6 раз. К получающемуся в результате водному слою добавляют хлористый натрий (10 г) и смесь экстрагируют дважды дихлорметаном. Все органические экстракты объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая продукт(620 мг), ТСХ, Я 1= 0,20, метанол:хлороформ (5:95).Ь. /Я /-/4-/К-/(4-Хлорфенил/сульфонил/уреидо/бензоил/-1-валил-К- /1-/5- (метоксикарбонил)бензоксазол-ил/-карбо нил-метилпропил/- 1:пролинамид(формула 1, гетероцикл, содержащий Х, К и Я = 5-/метоксикарбонил/бензоксазол-ил, 81 =в (зо 2)КНСОКН,в =СС Н),Хлоргидрат 1-/3-диметиламиноп ропил/3-этилкарбодиимида (100 мг) добавля 25 Найдено, %: С 51,40, Н 4,97, К 9,48.П р и м е р 8. /4-/(ТрИфторметилсульфонил/аминсбензоил/- -валил-К-/1-/5-метокси 30 35 в атмосфере азота. Реакционную смесь пе 40 ремешивают в течение 1 ч при 0 С, затем 5 10 15 20 45 50 55 ют к раствору продукта примера 7 а (225 мг, 1-гидрооксибензотриазола (70 лг) и 4-/К- /(4-хлорфенил/сульфонил/ уреидо/-бензойной кислоты (190 мг) в дихлорметане (3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают (1 н. НС три раза), солевым раствором), сушат над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью мгновенной хроматографии, при элюировании смесью ацетон:метиленхлорид:уксуснаая кислота (10:90:1), получая целевое соединение (271 мг)в виде твердого вещества, ТСХ, В 1 = 0,14, ацетон;дихлорлетан:уксусная кислота (20:80;1), НР С, 1 в = 13,47, Со А, РЯ =- 2, вода;ацетонитрил:тетрггидрофуран:трифторуксусная кислота (55:35:15:0,1), МС, м/е = 699, 374, 245, 219, 197, 178, 120,Вычислено, %; С 51,55, Н 5,62, К 9,15,СзвН 44 СПК 601 оЯ 3,7 Н 200,70 СНзСО 2 Н карбонил/бензоксазол-ил/карбонил-ме тиленпропил/-1- пролинамид(формула,гетероцикл, содержащий Х, К и 0 =- 5-(метоксикарбонил/бензоксазол-ил, В 1 =- С Гз (502) КН-).а, Этил 4-//трифторметилсульфонил/амина/бензоат.Ангидрид трифторметансульфокислоты (4,1 мл) добавляют по каплям к предварительно охлажденному (ОС) раствору атил-паминобензоата (3,3 г) в дихлорметане (50 мл) оставляют подогреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. После того, как реакционную смесь упарили, к остатку добавляют этилацетат (125 мг) и полученный в результате органический раствор промывают(1 н. НС 1, затем солевыл раствором), сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии с элюированием смесью хлороформ:метанол (95:5), получая продукт в виде белого порошка (1,27 г), ТСХ, ЯХ = 0,37, хлороформ;метанол (90:10),Ь. 4-//(Трифто рметил сул ь фон ил)ам и- но/бензойная кислота.Раствор 1 н, КаОН (8,4 мл) добавляют к перемешиваемому раствору продукта примера 8 а (1,25 г) в метаноле (25 мл). Добавляют воду (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После отгонки метанола под вакуумом водоструйного