Способ получения сложных эфиров алкалоидов ряда абурнамина или их солей

(23) Приоритет осудорстввнный комитвт6 овота Министров СССРоо долам изобрвтвнийи открытийИностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ(54) СПОСОБ ПОЛЧЕНИЯ СдажНЫХ ЭФИРО АЛКАЖИДОВ РЯДА ЭБУРНАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Предпагается спсокных эфиров на и их сопей,Эти соединен ны спедующей фомогут быть представп рмупо способ попучения новыхпкапоидов ряда эбурнами где Хф У йредставпяют еобойфРгруппуСНН - или-С - СН -К - апкоксигруппа, содержащая 2-4 атома угперода, ипи аппипокси-, оксиэтоксиипи гапогенэтоксигруппа,Известен способ попучения спожных эфи ров аповинкамина действием на аповинками новую киспоту гидроксипсодержашими соединениями в хпористом метипене в присутствии дицикпогексипкарбодиимида 1.Однако этот способ достаточно спожен и имеет ограниченное применение из-за Высокой дегидратируюшей активности дициклогексипкарбодиимида,в связи с чем оннеприменим дпя попучения предпагаемых соединений.Новые спожные эфиры апкапоида указанной обшей формулы синтезируют спедующимобразом, Аповинкаминовую кислоту ипивинкаминовую киспоту подвергают взаимодействию с апкипгапогенидом, содержащим 1 О 2-4 атома угперода, с аппипгапогенидомипи с апкипгапогенидом, замещенным гапогеном ипи, гидроксилом;, и при необходимости попученные такими способами новыевпкапоидные спожные эфиры типа эбурнамиц йа указанной обшей формупы выдепяют всвободном виде ипи превращают в соответствующие сопи с кислотой ипи в четвертичныесоли взаимодействием с минерапьной ипиганической киспотой ипи с гапоидапки пом соответственно. Процесс ведут в среде попарного органическоге. растворитепя,например в этаноне, в присутствйа.,избыткаатерифицирующего агента.Способ предпочтительно проводят спедую щим образом. Еспи реагентом явпяется ап 578005кипапкеннп, замещенный алкиларапкип- ипиарипгвпогенид, то в качестве реакционнойсреды испопьэуют безводный спирт ипи избыток соответствующего гапоидпроизводного. В каждом из этих спучвев этерификацию проводят при температуре кипения реакционной смеси с обратным хоподипьником втечение нескольких часов. Выделяют кристаппический спожный эфир с помощью фазообменной очистки, описанной дапее. Реакционную смесь концентрируют при пониженном.давлении, концентрат разбавляют воднымраствором киспоты, водно-киспотную смесьподщеачивают, продукт экстрвгируют органическим растворитепем, органический раствор упаривают и остаток перекристалпизовыввют. Таким способом попучвют криствлпические соединения укаэанной общей формупыИсходные соединения известны, Можноисходить иэ оптически активных соединений,а также иэ рацемвтов.П р и м е р 1, Этиловый эфир винквминовой киспоты.1 г (0,0029 моль) винкаминовой киспоты и 0,11 г (0,0027 мопь) гидроокисинатрия растворяют в 50 мп безводного эгвнопа. К раствору добавпяюг. 0,35 г(0,0029 моль) этипбромида и реакционнуюсмесь кипятят с обратным холодипьникомв течение 2 час. Во время этой операциииз раствора начинает выпадать кристаплическое вещество. Попученные крисгаппырастворяют, добавляя 0,01 г гидроокисинатрия. Поспе этого в раствор вводят еще0,10 г этипбромида и реакционную смесьснова кипятят с обратным холодипьникомв течение 2 час. Раствор охпаждвют и выпаривают досуха в вакууме рвсгворигель.Остаток растворяют в 300 мл метипенхпоридв и раствор эксгрвгируют 100 мп 5%ного водного раствора гидроокиси натриядпя удапения непрореагировавшей винквминовой киспоты и бромистого натрия, образовав.шегося в реакции. Органический слой отдепяют и сушат над безводным карбонвтомкалия. Смесь фильтруют и фильгрвт выпаривают досуха при пониженном давлении,Сухой остаток растворяют в 20 мп мета:нопа и раствор оставпяют стоять при 0-2 Спримерно в течение 10 час, Выдепенный кристаппич. ский продукт очищают перекристаппизацией из безводного этвнола.Получают 0,82 г(75,90%) этипового эфиравинкаминовой кислоты. По данным анапизаметодом тонкоспойной хроматографии (ТСХ)продукт является однородным, т, пп.244 С (Бетиус),аЦ +63,6 (с=1, пиридин),Найдено,%: С 72,03; Н 8,28; Й 7,47,Вычиспено,%: С 71,71; Н 7,66; М 7,70. Структуру продукта идентифициРуют поего ИК-спектру (спожноэфирная связь проявляется при 5,71 мк).П р и м е р 2. Алпиповый эфир винка миновой кислоты.1 г (0,0029 мопь) винкаминовой киспоты и 0,11 г (0,0027 мопь) гидроокисинатрия растворяют в 120 мп безводногоэганола,К раствору добавпяют 0,5 г ф (0,0041 мопь) бромистого влпилв и реакционную смесь кипятят с обратным хоподильником в течение 1 час. Образованиевплипового эфира винквминовой киспогы контропируют методом ТСХ. Когда пятно винкаминовой киспоты исчезнет, кипячение прекращают. Раствор охпвждаюг и выпвриввюгдосуха. Сухой остаток растворяют в 200 мп2%-ного водного раствора серной кислотыи раствор дважды по 200 мп эксгрвгируютбензопом. рН отделеннойводной фазы доводят до 8, добввпяя 5%-ный водный раствораммиака, поспе чего слегка щвдочной раствор 5 рвз (по 200 мл) экстрвгируют бенэопом. Полученный оргвнический растворсушат нвд безводным кврбонвгом калия,фипьгруют и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 10 мл безводного эгвнопв и попученный раствор оставляют сгооять при 0- 2 С примерно в течение 10 чаВыпавшие кристаппы отфипьтровыввюти перекрисгаплиэовыввюг иэ безводногоэгвнопв.Попучвюг 0,84 г аллилового эфира винкаминовой киспоты (75,6%), По даннымвнвпиза методом ТСХ выдепяют однородный.продукт, т. пп. 236 С (Бегиус).Найдено,%; С 72,48; Н 7,40; М 7,41.Вычиспено,%: С 72,60; Н 7,41;М 7,39,Структуру продукта идентифицируют по о его ИК-спектру (спожноэфирная связь прсявпяегся при 5,72 мк).,П р и м е р 3 р" Гидроксиэгиловый эфирвинкаминовой кислоты.1 г (0,0029 моль) винкаминовой киспоты и 0,11 г (0,0027 моль) гидроокисинатрия суспендируют в 10 мл этиленхпорида,после чего твердые вещества растворяют вреакционной среде при йвгреввнии. Растворкипятят с обратным холодипьником в тече 50ние 3 чвс. Образование сложного эфира контропируюг методом ТСХ. Когда пятно, относящееся к винкаминовой киспоге, исчезает,кипячение прекращают. Раствор охпвждают55и к нему добавпяегся 500 мл 2%-ного водного раствора серной киспоты. рН киспогораствора доводят до 8, добавляя 5%-ныйводный раствор гидроокиси натрия, Осадокотдепяют. Смесь 5 раэ (по 200 мп) эксграгируюг бензопом. Органический растворогдепяют, сушат нвд беэв:дным кврбонатомкалия и фильтруют. Бенэопьный раствор выпаривают досуха и остаток перекристайпизовывают из 10 мп эфира, Эфирный раствороставляют. стоять в течение 10 час, послечего выпавшие.кристаллы отфильтровывают 5и перекристаппизовывают из безводного метанола,Получают 0,72 (64,2%)-.гидроксиэтипового эфира винкаминовой кислоты. По данным анализа методом ТСХ получают однородный продукт, т. пп. 171 С (Бетиус).Найдено,%: С 6928; Н 788; " 7,58,Вычислено,%: С 68, 66; Н 7, 36; й 7, 32.Структуру продукта йдентифицируют поего ИК-спектру (спожноэфирная связь проявляется при 5,79 мк).П р и м е р 4,Я-Хпорэтиповый эфирвинкаминовой кислоты,1 г (0,0029 моль) винкаминовой кислоты и 0,11 г (0,0027 моль) гидроокиси 20натрия растворяют в 80 мп безводногоэтанопа. Раствор выпаривают досуха припониженном давлении, Сухой остаток растворяют в 40 мп безводного ацетонитринаи к полученному раствору добавляют 20 мп 251,2-дихпорэтана. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение4 час. Образование эфира контролируютметодом ТСХ. Когда пятно, относящеесяк винкаминовой кислоте, исчезает, нагревание прекращают, Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и сухой остаток растворяют в 200 мп 2%-ного водного растворр серной кислоты, рН кислогораствора доводят до 8, добавляя 5%-ный 35водный раствор гидроокиси натрия. Осадокотделяют. Смесь 5 раз (по 200 мл) экстрагируют бензопом и органический спой сушат над безводным карбонатом каиия. Бензопьный раствор фильтруют и фильтрат выгпаривают досуха при пониженном давлении.Сухой остаток перекристаппизовывают из10 мп эфира и полученные кристаллы снова перекристаппизовывают из безводногометанола. 45Получают О, 63 г (57, 6%) хп орэ тип овогоэфира винкаминовой кислоты. По даннымТСХ получают однородный продукт т. пл.218 С (Бетиус)Найдено,%; С 65,21 Н 6,52; Я 6,89. 50Вычислено,%: С 65, 5 8; Н 6, 75; Я 6, 95.Структуру соединения идентифицируютпо его ИК -спектру (сложноэфирная связьидентифицируется при 5,72 мк),П р и м е р 5. Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты.1 г (0,0031 мопь) аповинкаминовойкислоты и 0,17 г (0,003 моль) гидроокиси калия растворяют в 80 мп безводногоэтанопа, после чего к раствору добавляют 0,4 г (0,0036 моль) этипбромида, Раствор кипятят с обратным хоподипьником в течение 3 час. Реакцию контролируют методом ТСХ. Раствор охлаждают и выпаривают досухапри пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 500 мп 2%-ного водного раствора серной кислоты и раствор фильтруют. рН фипьтрата доводят до 8, добавляя 5%-ный водный Раствор гиароокиси натрия. Выпадает небольшое количество осадка, который отдепяют. Смесь экстрагируют метипенхпоридом порциями по 200 мп до отрицатепьной реакции Сейера в водной фазе. Органические фазы отделяют, объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 10 мп безводного этанопа и раствор оставляют дпя кристаллизации при 0-2 С в течениео10 час, Получают 0,66 г этилового эфира аповинкаминовой кислоты (выход 66%).По данным анализа методом ТСХ попу- чают однородный продукт, т, пп, 144 оС (Бетиус) .Найдено,%: С 75,20; Н 7,52; 14 8,02, Вычислено,%: С 75,40; Н 7,48;, И 7,99.Структуру соединения идентифицируют по его ИК-спектру (спожноэфирная связь проявляется при 5,75 мк). П р и м е р 6. Бутиповый эфир аповинкаминовой кислоты.1 г (0,0031 мопь) аповинкаминовой кислоты и 0,12 г (0,003 мопь) гидро- окиси натрия растворяют в 80 мн безводного спирта, после чего к раствору добавляют 0,5 г (О;003 моль) бромистого бутипа. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 час, Реакцию конт ропируют методом ТСХ. После окончания реакции раствор охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении, Сухой остаток растворяют в 500 мп 2 Х-ного водного раствора серной киспоты и рН водного раствора доводят до 8, добавляя 5%-ный водный раствор гидроокиси натрия. Попученный щелочной раствор 5 раэ (по 200 мп) экстрагируют бензопом. Бенэопьные растворы объединяют, сушат наа беэвоаным карбонатом калий, фильтруют я выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток перекристаппиэовывают из 10 мп эфира. Образовавшееся кристаллическое вещество снова перекристаппизовывают иэ ацетона.Получают 0,98 г (58,3%) бутилового эфира ап овинк аминов ой кисл оты. По данным анализа методом ТСХ продукт однороден, т. пп. 175 С (разложение, Бетиус),Найдено,%: С 76,18; Н 7,83; И 739,Вычиспено,%: С 76,15; Н 7,99; Й 7,40,160367, ки5,10,71. Структуру продукта идентифицируют поего ИК-спектру (сиожнозфирная связь идентифицируется при 5, 75 мк.)сП р и м е р 7. Метипйодид этиповогоэфира аповинкаминовой кисйоты. 51 г (0,0028 моль) зтипового эфирааповинкаминовой кислоты растворяют в 26 мибезводного ацетона и в попученный раствордобавляют 0,44 г (0,003 моль) йодистого метипа, Смесь оставпяется стоять при, 16комнатной температуре в течение 24 час.В этот период реакцию контропируют методом ТСХ. Даже при стоянии при комнатнойтемпературе иэ реакционной смеси начинаютвыпадать игопьчатые кристаппы, Смесь выпаривают при пониженном давиении примернодо объема 10 мп и попученный концентратоставляют кристаппиэоваться при 0-2 Спримерно в течение 8-10 час, Кристаппыотфильтровывают и перекристаппиэовываютиэ хоподного ацетона. Получают 1,29 г(9,2%) метипйодида этилового эфира аповинкаминовой киспоты, т, пп 204 С,Найдено,%: С 56,02; Н 5,88; Й 5,70;Вычислено,%: С 56,12; Н 5,98;,М 5,69;3 25,77,П р и м е р 8. Гидробромид-,йидроксиэтипового эфира винкаминовой кисиоты. 3004 г (0,00104 моль) этилового эфира ) =гидроксивинкаминовой киспоты растворяют в 8 ми хпороформа и раствор приохпаждении обрабатывают 4 мп этанона.Затем доводят рН раствора до 4-5, добавпяя 40%-ный водный раствор бромистоговодорода, и следят эа тем; чтобы. температура не превыщвпа 5 С. Дапее рН раствора доводят до 6, вводя 10%-ную гидроокись вммонияр смбсь перемешивают в те-ф 40чение 15 мин, охпвждая ньдом, К раствору добавпяют 30 мп дизтипового эфира.и оставпяюткристаппиэоваться при О 2 Св течение 8-10 час. Попученный кристаппический продукт отфильтровывают, промывают 1-2 мп диэтипового эфира и высушивают при пониженном давлении. Выход гидробромидагидроксиэтипового эфира винкаминовой киспоты составпяет 0,1015 г(20,9%), т. пп. 165-168 С (Ббтиус), 50а 3 -23,2 (с=1, пиридин),ъоП р и м е р 9. Гидробромид 3- хпорэтипового эфира винкаминовой киспоты.,; Гроцесс проводят анапогично примеру 8,но в качестве исходного вещества применяют Ъ-хиорэтиповый эфир винкаминовойкислоты. Выход гидробромида -хпорэтипового эфира винкаминов)й киспоты 7,9 ,т, пи. 224-225 е С (БИтиус), д.+46,9 (с=1, пиридин). 60 П р и м е р 10. Гидробромид атиповогоафира аповинкаминовой киспоты,Процесс осушествпяют аналогично примеру 9, но в качестве исходного веществаиспопьэуют этиповый эфир аповинкаминовойкиспоты, выход 75,4%, т, пп. 238-239 С(Бетиус),с,) +63,8 (р=1, пиридин).П р и м е р 11, Тартрат атиповогоэфира аповинкаминовой кислоты.0,4 г (0,00114 мопь) зтипового афира аповинкаминовой киспоты растворяют при50 С в 48 мп метанопа, раствор охлаждают ледяной водой до 5 С и по каппамдобавпяют 1,2 мп раствора 75%-ного водного метанопа и 15%-ной винной киспоты,Полученный раствор обрабатывают 10 мпиэтииового эфира и оставпяют кристаиииоваться при 0-2 С в течение 8-10 час.Попученный кристаллический продукт отфииьтровывают, промывают 1-2 мп дизтипового эфира и высушивают при пониженном давпении,Выход тартрата этииового эфира аповинкаминовой кислоты 0 3587 г (62 о),т. пп. 103-104,5 С (Бйтиус),АЗ 1) +.+77,55 (с д 1, пиридин).Ффо р м у и а и з о б р е т е н ияСпособ поиучения спожных афиров апкаиоидов ряда збурнамина общей формупы ОНгде Хф";У группа СН=СН-или Н-,Й;,апкоксигруппа, содеркашвя -4 атома угперода, ипи аппипокси-, оксиатоксиипи гапогенатоксигруппа,ипи их сопей, о т и и ч а ю ш и йс я тем, что аповинкаминовую киспогуипи винкаминовую кислоту подвергаютвзаимодействию с апкипгапогенидом, содержашим 2-4 атома угперода, аипипгапогенидом ипи с апкипгаиоФнидом; замешенным гаиогеном иии гидроксипом, процесспроводят в среде попярного органическогорастворителя, например в этанопе, ипи вйрисутствии избытка зтерифицируюшегоагента при температуре кипения реакционной массы и попученные эфиры апкапоидоввыдепяют в свободном виде ипи в видесоли.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1, Патент ВенгрииСО 73 57/06, опубпик, 1