Вптб10й €51д; г. тг; г5тяш145исп511

Союз Советских Социалистиыесних РеспубликК ПАТЕЯТУ висимый от патентаКл,Ч 11.1969 2.Ч 11.191345273/23 074 53/О ЗаявленоА 6777/б 8, АвПриоритеОпублико ри твенныи квит ос Са оо а Министров ССС елаы изаоретений и открытий 15 7.891.2 (О 88.8, Дата опубликовани писания 12.1 Ч,1 Авторыизобретени йл явител-1,5-БЕНЗО Йе - атом водК 3 - НЯфТИЛ,ридазинил, тиенчем пиридил моили атомом гало Изобре новых со менение в препаратСпособ 1,5-бензод формулы ение относидинений, комедицине вв.получения пиазепин,41 ся к способу получения орые могут найти прикачестве лекарственных орода или метил;пиримидипил, ппразинил, питл, фурил или ппридил, прижет быть замещсн метилом гена, пли группа лН- бщей роизводных ЗН,5 Н) -диона 1 1 ч С СН-В, (1Р 4 - ЭТОМ ВОДОрфторметпльпая илинэ, низшая ацильнаная группа;Кв - атом водортрифторметильная,низшая ацильнаягруппа, атом галогегпЕб атом ВОДОили метоксигруппа,заключается в том,2,4-дион общей фор тил, этил, метокси-, пли нитрогруппа, лкоксикарбонильная ода, ме цианоили а на;рода, к атом г тетильная, этильнаяалогсна,ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРИ ДИАЗЕПИ Н,4-(3 Н,5 Н)-ДИОНА где К, - прямои или разветвленныи алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, который может быть замещен окси-, алкокси- или ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2 - 4 углеродными атомами или пяти- или шестичленным гетероциклическим кольцом, связанным через атом азота с алкильной цепью; аллильный радикал, замещенный одной или двумя метильными группами или атомом хлора; циклогексил, циклоалкилметил, циклоалкенилметил с 4 - 7 атомами углерода; арил, замешенный одной или двумя метильными или метоксигруппами или атомом галогена; фенил алкил с 7 - 8 атомами углерода; гетероарил; ода, метил, метокси-, трицпангруппа, атом галогея или алкоксикарбонильПример 149 в 1 7 - СР, - СН, - СН, - ОН О- СН, - СН, - О - С - СН,196 в 1 7 - С Н хо,162 в 1 Н,)ОН 182 - 18 114 С,Н,О - 26 45 5 СН-В, (1)Я-В Вв де хлоридом, промывают разведенным аммиаком, раствором едкого патра и водой, высушивают органическую фазу и выпаривают раствори- тель. В остаток осторожно примешивают петролейный эфир, причем выпадает основное соединение, которое перекристаллизовывают из метиленхлорид-изопропилэфира. Выход 30 г (80% от теоретического), т. пл. 230 в 2 С,Аналогично описанному способу получают следующие соединения (см. таблицу).Предмет изобретения1. Способ получения производных 5-арил Н,5-бензодиазепин,4- (ЗН,5 Н) -диона общей формулы 1 прямой или разветвленный алкильный,радикал с 1 - 4 атомами углерода, который может быть замещен 60 окси-, алкокси- или ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2 - 4 углеродными атомами или пяти- или шестичленным гетероциклическим кольцом, связанным через атом азо та с алкильной цепью; аллильный радикал, замещенный одной или двумя метильными группами или атомом хлора; циклогексил, циклоалкилметил, циклоалкенилметил, с 4 - 7 атомами углерода; арил, замещенный одной или двумя метильными или метоксигруппами или атомом галогена; фенилалкил с 7 - 8 атомами углерода; гетероарил; Кя - атом водорода или метил;К, - нафтил, пиримидинил, пиразинил,пиридазинил, тиенил, фурил или пиридил, причем пиридил может быть замещен метилом или атомом гало- гена, или группа атом водорода, метил, метокси-, трифторметильная или циангруппа, атом галогена, низшая ацильная или ал,коксикарбонильная группа;атом водорода, метил, этил, метокси-, трифторметильная, циано, или нитрогруппа, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа, атом гало- гена;Заказ 658/ Изд.572 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по гделам изобретений и открытий Москва, )К, Раушская наб., 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 Кв атом водорода мстильная этильнаяили мстоксигруппа, атом галогена,отлиыагощггйся тем, что соединение общей формулы 11 где Йь Ез и К 4 имеют указанные значения, У - атом водорода, щелочной металл или ацильная группа, подвергают взаимодействию с арилгалогенидом общей формулы 111: Х - Ез, где Кз имеет указанные значения, а Х - атом галогена, при 90 - 180 С с последующим выделснисм целевого продукта известными приемами. 2. Способ по и. 1, отличающггйся тем, чтопроцесс проводят в присутствии порошка меди, сс солей или их смесей.3. Способ по п. 1, отличагогггггйся тем, что 5 арилгалогенид общей формулы 111; Х - Кзприменяют в избытке.4. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс проводят с эквимолекулярным количеством арилгалогенида общей формулы 111: 10 Х - йз в случае применения полярного апротонного растворителя, например диметилформамида.5. Способ по п. 1, отли 1 гаюгггиггся тем, что,если в исходном соединении общей формулы 1 Б 11 значение 1 - атом водорода или ацильнаягруппа, процесс проводят в присутствии щелочного агента, например ацетата щелочного металла, алкоголята щелочного металла, карбоната щелочного металла или бикарбонат 20 щелочного металла.где К 1, К 2 и К 4 имеют указанные значения, а 1 - атом водорода, щелочной металл или ацильная группа, подвергают взаимодействию с арилгалогенидом общей формулы П 1; Х - Йз, где Кз имеет указаьшыс значения, а Х - атом галогена, при 90 - 180 С с последующим выделением целевого продукта известными приемами,Процесс мокно проводить в присутствии порошка,мсди или ее солей, или их смесей. Процесс можно проводить с применением избытка или эквимолскулярного количества арилгалогеиида общей формулы 111: Х - Кз (в случае применения полярного апротоипого растворителя). В качестве растворителя применяют диметилформамид, дпмстилсульфоксид.П р и м е р 1. 7-хлор-метил- (2-пиридил)- 1 Н,5-бензодиазсшш,4- (ЗН,5 Н) -диоп.225 г (1 моль) 7-хлор-мстилН,5-бензодиазепи,4- (ЗН,5 Н) -диона, 147 г (1,5 моль) ацетата калия, 225 г (1,6 моль) о-бромпиридиня, 80 г порошка меди и 1300 мл димстилформамида в течение 15 час нагревают, размешивая до температуры60 С, Смесь отсасывают в горячем виде пад небольшим количеством инфузорной земли и промывают 200 мл горячего димстилформамида. При охлаждении выделяется кристаллический продукт. Добавля 1 от 2 л раствора аммиака, разбавленного вдвое, размешивают еще в течение 15 гмин, отсасывают, промывают водой до свободного от меди состояния и псрекриста,ллизовывают полученный конечный продукт из ацетонитрила и, в заключение, из метилепхлорид-петролейного эфира. Выход 50 - 55% от теоретического т. пл, 231 в 2 С.Исходный материал может быть получен следующим образом.373 г (2 моль) 2-нитро-хлор-Ы-метилаиилина, кипятят с 330 г моноэтилэфирхлорида малоповой кислоты в 1500 мл оепзола в течение 2 - 3 час с обратным холодильником, После охлаждения, вымывания и выпаривания получают 590 г моноэтилэфиранилида 2-нитро-хлор-К-метилмалоновой кислоты. 200 г этого эфира при гидрпровании в метаноле с никелем Реиея при 5 ати 20 С даьот 137 г этилэфиранилида 2-амипо-хлор-ьч-метилмалоновой кислоты с т. пл, 114 - 117 С.В раствор из 81,5 г натрия в 7,25 л этапола при комнатной температуре добавляют 82,2 г аминоэфира, Натрисвая соль 7-хлор-метил Н,5-бензодиазспин,4- (ЗН,5 Н) -диона выпадает. Ее отсасывают, растворяют в 3 л воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, отсасывают и высушивают при 100 С в вакууме,Выход 596 г (8200 от теоретического), т. пл.215 - 217 С.П р и м е,р 2, 1-метил-фснил-трифторметилН,5-бензодиазепии,4 - (ЗН,5 Н) - лион.257 г (1 моль) 1-метил-трифторметилН,5-бснзодиазспип,4- (31-1,5 Н) -диона с т. пл.192 - 194 С растворяют или суспензируют в 1500 мл бромбензола и после добавления 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 150 г аь;стата калия и 250 г порошка меди кип 51 тят с Обратиым холоди.1 ьп 111 ком В течецис 3 - 4 час. После охлаждения разбавляют метилснхлоридом, отсасывают над покрытым иифузорной землей фильтром и фильтрат промывают 2 н. раствором едкого патра и водой. Органическую фазу высушивают, мстилепхлорид и бромбезол отсасывают и остаток перекристаллизовывают из этапола и, в заключение, из метилсихлорид - изопропилэфира. Выход 250 г (75010 от теоретического), т. пл. 204 - 205 С.П р и м е р 2 а. 1-метил-фснил-трифтормстилН,5-бепзодиазспип,4- (ЗН,5 Н) - дион.2,6 г (0,01 моль) 1-метил-трифторметил Н,5-бепзодиазсппи,4- (ЗН,5 Н) -диона, 1 О мг свободиого от воды сульфата меди и 50 мл бромбсизола кипятят с обратным холодильником в тсчснпс 10 час. Затем разбавляют метиленхлоридом, промывают,разведенным аммиаком и, в заключение, раствором едкого натра и водои. Высушеььиую органическую фазу выпаривают и остаток доводят изопропилэфиром до кристаллизации. Выход 1,5 г (45% от теоретического), т. пл. 204 - 205 С.П р и м е р 3. 7-хлор-мстил-фепилН,5-бензодиазепии,4- (ЗН,5 Н) -дион.245 г (1 моль) натрисвой соли 7-хлор-метилН,5-бснзодиазепин,4 - (ЗН,5 Н) - диона с 1,2 л бромбензола и 250 г порошка меди кипятят с обратным холодильником в течение 3 - 4 час, Обработка происходит аналогично примеру 2. После перскристаллизации из мстиленхлорид-изопропилэфира получают 122 г (40% от теоретического) конечного продукта, т. пл. 182 - 184 С,П р и м с р 4. 7-хлор-мстил-фенилН,5-бепзодиазспин,4- (ЗН,5 Н) -дион,10 г 5-ацетил-хлор-метилН,5-бепзодиазепин,4-(ЗН,5 Н)-диона, 15 г ацетата калия, 10 г порошка меди и 60 мл бромбспзола кипятят с обратным холодильником в тсчение 6 час. Затем отсасывают над инфузорной землей, промывают мстилснхлоридом и выпаривают, После перекристаллизациы из изопропаиола получают 8 г конечного продукта, т. пл.180 - 182 С.П р и м с р 5. 7-хлор,5-дифенилН,5- бспзодиазепин,4- (31-1,5 Н) -дион,10 г 1-бспзоил-хлор-фепилН,5-бснзодиазепип,4- (ЗН,5 Н) -диона подвсрга 1 от рсакции обменного разложения с 60 мл бромбензола при условиях примера 4. Из метилепхлорид-изопропилэфира получа 1 от 6 г основного сосд 1 шспия с т. пл. 255 С.Аналогично описанному способу получают следующие соедипения (см, таблицу).П р и м с р 5 а, 1-метил- (2-иитрофспил) -7- трифторметил,5-бензодиазепии,4- (ЗН,5 Н) дион.26 г (0,1 моль) 1-метил-трифтормстил,5- бензодиазспин,4 (ЗН,5 Н) -диона нагрева 1 от с 13 г ацстата калия, 1 г сиободпого от воды сульфата меди и 350 г о-хлорбепзола в течение 1 час до 150 С. Затем, разбавляют мстылен7 - С 7 - С СН,7 - С Н СН,6 - 2 10 Н 7 - С 7 - С СН 01 00 - 20 7 - С 90 - 192 Нз Промер СН 3748 Жк,Точка плавления,С 209 в 1 173 в 1 164 в 1 225 в 2 03 - 2047 - С 15 179 в 1 Н 16 205 в 2 СН,17 126 в 1 Н Н 175 - 1 222 - 22 19 з 91 - 192 20 7 -27 - 229 Н Н 22 7 -202 в 2- 193 3 6 - 20 При леер Нз СгН осн,Продолжение Точка плавления, С874825 17 Пример 7 - Вг СНЗ 205 - 2 Н 190 в 1 99 7 - С Нз 95 - 19 Н 184 - 1 01 7 - С 34 - 1 10 СН 2)Ы Н 142 - 14 10 175 в 1 СНз 07 176 в 1 7 - СР,СН, - СН 153 - 1 09 7 - С 16 - 21 110 102 103 104- (СН,)з - ОН - (СН,), - ОН - СН, - СЙ, - ОН СНз- СН, - СН, - "СН- СНз - СН, - ОН СзНь СзНз СН,7 - С 1 7 - СР Пр одолжение Точка плавления, С