374826

О П И С А Н И Е 374826ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистически РеспублииПАТЕНТУ ависимыи от патента в Заявлено 24,Х 1969 ( НЗ 71(310/1620669/2,М. Кл. С 07 д 53/06 иоритет 28 У 111.1969,44-68134, Япон Комитет по делам зобрвтений и открытий при Совете Министров СССР(Япония) ниадера,ончи Каван Заявитель СОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ БЕНЗОДИАЗЕПИНА Изобретение касается получения новых соединений, а именно солей бензодиазепина, которые могут найти:широкое применение вфармацевтической,промьвшленности и имеют лучшие свойства, чем известные производные 5-фенил- (или фенилзамещенных) -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-она.Способ основан,на реаиции получения кислотно-аддитивных солей.Известен способ получения, солей бензодиазепина общей формулы,10 4 О1 Ф3 - С ВО0+/С 2С =М ивА-ХН (В ч Ои Кз (вместе или отдельно) - атом галоид, низший алкил-, низший али-, нитро-, циано-, ацил-, трифторино-, ациламино-, И-моно-(низавший) о-, М - ди(низший)алкиламинокарбокси-, алжоксикарбонил-, кар- И-моно(низший)алкилкарбамоил 2 где Р, - Яния,подвергобщей фойер меют енные выше значес соединением модеиств ют взмулы О пде 14,ь 14,зводорода,кок(си-, окметил-, аалкиламиацилоксибамоил,К-ди(низший) алкилкарбамоил-, низший алкилтио-, низший алкилсулфинил или низший алкилсульфонил-радикалы;Я 4 - атом водорода, низший алкил-, циклоалкил-, аралкил-, арил- или фенацил-радикал;Р 5 и Я, (вместе или отдельно) - атомы водорода .или низший алкил-радикал;А - полиметиленовая труппа, которая может быть замещена низшей алкильной или фенильной группой;Х - атом кислорода или серы;2 - кислотный радикал,отличающийся тем, что соединение общсй формулыА -ХБ (Ш где Л и Х имеют приведенные выше значения,У - галоид,в присутствии кислоты с последующим выделением .целевого продукта известными,приемами.В общей формуле (1) низшая алкильная группа может быть прямой или разветвленной, в частности такой как.метил, этил, н. пропилизопропил, н. бутил, вторичный бутил, третичный бутил и т. п. Низшая алкокси-группа может представлять собой, например, метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, изопропокси-группу, бутокси-труппу и т, п. Ацильная группа может представлять собой алифатическую и ароматическую ацильную группу, например, таковую как формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, толуоил, нафтоил и т, п. Ациламино-группа может представлять собой, в частности, ацетиламино-группу, лропиониламино-группу,бутириламино-труппу, бензоиламино-группу, толуиламино-группу, нафтоиламино-труппу. В качестве Х-моно(низший алкил) амино-грудпы может быть, например, М-метильная грулпа, 1 ч-этильная, Х-пропильная или Х-бутиламино-группа. И-ди- (низший алкил)-амино-группа может представлять собой, например, Х-диметил, И-диэтил-, Х-дипропил или К-дибутиламино-грулпу. Ацилокси-группа может;представлять собой, например, ацетокси-груплу, пропионилокси-труппу, бутирилокси-трулпу, бензоилокси-группу. Алкоксикарбонильная труппа может представлять собой, в часвности, метоксикарбонильную грулпу, этоксикарбонильную,группу, пропоксикарбонильную груплу, бутоксикарбонильную грулпу. М-моно- (низавший алкокси-радикал) -карбамоильная группа может представлять собой, например, М-метил, К-этил, Х-пропил или И-бутилкарбамоил. К-ди-(низший алкил) карбамоильная труппа может представлять собой, например, М-диметил-, М-диэтил, Мидипропил или Х-дибутилкарбамоил. В качестве низшей алкилтиогруппы может быть, например, метилтио-группа, этилтио-труппа, лропилтис-группа, бутилтио-группа. В качестве низшей алкилоульфинильной группы может быть, например, метидсулыфинил, этилсульфинил, пропилсульфинилбутисульфинил, Алкилсульфонильная группа может представлять собой, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т. п. Циклоалкилыная грулпа может представлять собой, например, циклопропил, циклопентил, циклогексил. Аралкильная группа может представлять собой, например, бензил, фенэтил. Арильная группа может предоставлять собой, например, фенил, нафтил. Полиметиленовая группа может прелставлять собой, например, этилен, пропилен, триметилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 2,3-бутилен, тетраметилен, 1-фенилэтилен, 1-фенилметилэтилен. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Реакцию проводят взаимодействием тщательно смешанного исходного бензодиазепинового соединения (11) с соединением (111) и кислотой в присутствии инертного растворителя или без него.Примерами растворителей являются ароматические углеводороды, в частности такие, как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры - диэтиловый эфир, диоксан и тетратидрофуран; сложные эфиры органических кислот - этилацетат и бутилацетат; галоидсодержащие углеводо 1 роды - хлороформ, четыреххлористый утлерод и дихлорметан; ацетонитрил; диалкилформамиды - диметилформамид; диалкилсульфоксиды - диметилсульфоксид и т.,п,Желательно чаще использовать простые эфиры и диоксан,Предусматривается также присутствие в реакционной смеси растворителя, посколыку это способствует более равномерной реакции и упрощает работу с 1 реакционной смесью.В качестве, примеров кислот следует упомянуть неорганические кислоты, в частности такие, как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная; ортанические кислоты, в частности такие, как трифторуксусная, трихлоруксусная и пикриновая. Эти кислоты могут быть использованы в газообразном, жидком .и твердом 1 состояниях, Кислоту следует вводить в реакционную систему отдельными порциями и постоянно, поскольку это обеспечивает равномерное протекание реаиции и способствует подавлению побочных реакций, а также позволяет увеличить выход целевого продукта.В некоторых случаях желательно в ходе проведения реакции использовать безводный растворитель и кислоту,поскольку безводная реакционная система - предпочтительна.Продолжительность реакции,и температуру не регламентируют, однако в болышинстве случаев реакциолную смесь следует нагревать при 120 - 150 С.Используемые в качестве исходного продукта бензодиазепиновое соединение общей формулы 11 и реатент общей формулы 111 в большинстве случаев вводят в реакцию в эквимолярных количествах, однако 1 более положительные результаты обеспечиваются в случае значительного избыточного количества реагента.Количество кислоты должно превышать количество исходного продукта реатента.Продолжительность реакции может изменяться в довольно широких пределах, в зависимости от типа и вида исходного продукта и иапользуемой кислоты, температуры реакции. Обычная продолжительность такой реакции 1 О - ЗО час. Значительное сокращениепродолжительности реакции обеопечивается присутствием небольшого количества йодида в реакционной системе, например йодиды натоия или калия.После завершения реакции можно выделять конечный продукт из реакционной смеси, Так,например, если в ходе проведения реакции не используют,растворитель, конечный чистый продукт можно получить путем перекристаллизации реакционной смеси из подходящего органического растворителянапример хлороформа, а если же в ходе проведения реаиции используют растворитель, чистый конечный продукт можно получить путем удаления реакционного растворителя из реакционной смеси при дистилляционной отгонке с последующей перекристаллизацией остатка из подходящего растворителя (смесь: хлороформ - простой эфир). П р и м е р 1. 7-Хлор-фенил-Оксо-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро - 1 Н - 1,4-бензодиазепинхлорид,Раствор 8,1 г 7-хлор-фенил,3-дигидро Н,4-бензодиазепин-она и 4,1 г этилбромгидрина в 50 мл диоисана нагревают при т. кип. в течение 30 час. Нагревание сопровождают осторожным введением в реакционную среду сухого газообразного хлористого водорода. По завершении реакции раствори- тель отгоняют из реакционной смеси дистилляцией, остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ - серный эфир. Получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество с т. пл. 243 С (с разложением).Г 1 р и м е р 2. 7-Хлор-фенил-оксо-(2-окси-н.пропил) - 2,3-дигидроН - 1,4-бензодиазепинхлорид,Смесь 4,8 г 7-хлор-,фенил,3-дигидроН,4-бензодиазепин-она и 2,9 г 1-бром-оксипропана нагревают при 100 - 120 С в течение 25 час. В реакционную среду осторожно 1 подают сухой газообразный хлористый водород. После полного завершения реакции реакционную смесь концентрируют, и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ - серный эфир. Получают целевой продукт, представляющий собой кристалличеокое вещество, которое размягчается при (приблизительно) 160 С и разлатается с одновременным вспениванием 237 С.П р и м е р 3, 7-Хлор-(4-хлорбензил) -5-фенил- оксо(2-окси - н.дигидро - 1 Н,4-бензодиазепинхлорид,Аналогично примеру 2, но с иапользованием в качестве исходного продукта 7-хлор-(4- хлорбензил)-5-фенил - 2,3-дигидроН,4-бензодиазепин-она, получают целевой продукт, который представляет собой кристаллическое вещество. Плавится приблизительно при 140 С с одновременным постепенным разложением и вспениванием при более высокой температуре.П р,и м е р 4, 7-Бром-фенил-оксо-(2-оксиэтил)-2,3-дитидро - 1 Н -1,4-бензодиазепинхлорид.Аналогично примеру 3, но с использованием в качестве исходного продукта 7-бром-фенил,3-дигидроН,4.бензодиазепин-она получают целевой продукт, который представляет 5 10 15 20 25 30 З 5 40 45 50 55 60 65 собой кристалличеокое вещество, размягчающееся приблизительно при 160 С. Температура разложения с одновременным вопениванием 231 С,Аналогичным образом с использованием в качестве исходного продукта йодистого водорода получают 7-бром-фенил-оксо- (2- оксиэтил)-2,3-дигидро - 1 Н,4-бензодиазепинйодид, который представляет собой кристаллическое вещество, размягчающееся при 160 С и разлагающееся при 245 С.П р и м ер 5. 7-Хлор-(2-хлорфенил) -2-оксо- (4-оксиэтил) -2,3-дигидро - 1 Н,4-бензодиазепинхлорид.Аналогично примеру 3, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор- (2-хлорфенил)- 2,3-дигидроН,4-бензодиазепин-она получают целевой продукт, который представляет собой кристаллическое вещество, размягчающееся приблизительно при 170 С и разлагающееся при 197 С.П р и м е р 6, 7-Хлор-(4-нитрофенил) -2-оксо- (2-осси-н.пропил) - 2,3-дигидроН,4-бензодиазепинхлорид.Аналогично примеру 3, но с использованием в качестве исходното продукта 7-хлор-(4-нитрофенил)-2,3-дигидро - 1 Н,4-бензодиазепин- она получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество, размягчающееся приблизительно при 170 С и разлагающееся при 180 С.П р и м е р 7. 7-Хлор-метил-фенил-оксо- (2-окси - н,пропил) -2,3-дигидроН,4-бензодиазепинхлорид.Аналогично примеру 3, но с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-метил-фенил,3-дигидро - 1 Н,4-бензодиазепин- она;получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество, размягчающееся при 169 С и полностью расплавляющееся при 189" С,П р и м е р 8, 7-Бром-(2-хлорфенил) -2-оксо- (2-оксиэтил) -2,3-дигидро - 1 Н - 1,4-бензодиазепинхлорид.Анало 1 гично примеру 3, но с использованием в качестве исходного;продукта 7-бром-,5- (2- хлорфенил)-2,3-дигидро - 1 Н -1,4-бензодиазепин-она получают целевой .продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество, размягчающееся приблизительно при 150 С и постепенно раоплавляющееся при 209 С,П р и м е р 9. 7-Хлор-(орто-толил)-2-оксо- (2-окси-н.пропил) -2,3-дигидро - 1 И,4-,бензодиазепинхлорид.Аналогично примеру 3, но с,использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-(ортотолил)-2,3-,дигидро - 1 Н - 1,4-бензодиазопин- она получают целевой продукт, который представляет собой желтое кристаллическое вещество, раоплавляющееся приблизительно при 200 С.П р и м е р 10, 3,7,9-Триметил-фенил-оксо-(2-окси-н,пропил) -2,3 - дигидро - 1 Н,4- бензодиазепинбромид,