Способ получения 17 -алкилированных 6-метил-19-норпрегна 4, 6-диенов и промежуточные соединения этого синтеза

(72) Клод Чернатинскмед Насрауи (ТН)(54) СП О СО Б П ОЛУЧ Е РОВАН Н ЫХ 6-М ЕТИП ДИЕНОВ И ПРОМЕ НЕНИЯ ЭТОГО СИНТ (57) Использование: в метических средств с ческим метаболизмом 17-ал кили рован н ы й б 4,б-диен ф-лы 1, где В С 1 - Сз; Кз-алкил С 1 - Сб гент 1; соответствую О стомиге патиО регнаалкил. ф-лы, 3 таб интезу леости стероИзобретение относитсяарственных препаратов, вча РСН нкретно обь соб получен дных 19-нор ложении 1 аместитель регна - 4,6 оложении 1 улы 1 ные аз; Сз; идов.Более ко является спо ных произво ющих в по длкильный 3 тил-норп ванных в и общей форм ектом изобретенияия новых стероидпрогестерона, име и возможно 21 в частности 6-медиенов, алкилиро и возможна 21,водное соединения ф-лы 1. Реагент 2; алкилортоформиат, Реагент 3" соответствующий З-енолэфир, соединения ф-лы 1, Реагент 4; реагент Вильсмайера-Хака, Реагент 5; бформилпроизводное соединения 1. Реагент 6; 6-гидроксиметилпроизводное соединения 1. Реагент 7 б-метиленпроизводное соединения 1, Условия реакции: стадия 1-в кислой среде, стадия 3 - в условиях восстановления смешанным гидридом щелочного металла: стадия 4 - обработка минеральной или органической кислотой; стадия 5 - обработка катализатором изомеризации. ф-ла 1: де 81 и йг одинаковые или раначают водород или низший алкПроводят изомеризацию 5 г сырого 6 метиленового производного в 245 мл этанола с 5 г палладированного угля с обратнымхолодильником, После 25 мин перемешивания УФ-спектр указывает на присутствие 5максимума при 288 нм. Фильтруют нафильтре Кларсель и концентрируют фильтрат досуха, Остаток очищают хроматографическим методом на 60-кратном количествекремнезема с дихлорметаном в качестве 10растворителя. Продукт перекристаллизованный из метанола дает чистый 3,20-диоксо 6,21-диметила-атил-норпрегна,6 диен, т,пл. 180 С, а)р 4;4 (с=1,26 Д диоксана), 151Найдено, . С 81,84; Н 9,75; О 8,59,С 24 Нз 4 02Вычислено, ; С 81,31; Н 9,67; О 9,03.ИК-спектр, см : 1700 (СО в 20), 1660 (СОв 3), 1630, 1580 (Ь,6).Спектр ЯМР: (Я, ЗН) 0,70 рргп для СНэ -18, Т, ЗН) 0,75 рре для СНз в 17 а-этила, (Т,ЗН) 1,05 ррп 1 СНз, (Од) 2,40 ррв для СН 221, (дд, ЗН) 1,.85 ррп 1 при СНз в Сб, (Б, 1 Н)5,96 ррв при Н в С 7, (Я, 1 Н) 6,05 ррп 1 для Н 25в С 4.Исследование фармакологическихсвойств предлагаемых соединений,Изучение относительного сродства.Были сделаны попытки определить для рецептора прогестерона сравнительную эффективность каждого стероида по сравнениюс эталонным веществом (холодный прогестерон),Прогестерон, маркированный углеродом С, инкубировали с цитозолом матки,14один или в присутствии нарастающих концентраций холодного стероида (включая немаркированный прогестерон) так, чтобыотношение Я изменялось от 1 до 1000 между 40двумя веществами.В табл.1 приведено количество в процентах маркированного прогестерона,связанного с рецептором в присутствии.холодного прогестерона, 45Соединение 0-17 а-ацетокси,21-диметил-З-оксо-норпрегна,б-диен, соединение А,20-диоксо,17 а-диметилнорпрегна,б-диен, соединение В - 3,2-диоксо-б-метила-атил-норпрегна,6- 50диен, соединение С - 3,20-диоксо,17а-триметил-норпрегна,6-диен,Данные табл.2, позволяют вычислить относительное сродство (АВ), это - отношение между концентрациями 50-ного ингибирования (С 5 о) данного стероида и холодного специфического гормона, взятого для сравнения (С 35 р.,) прогестерона,АЯ= -СБО срЭто относительное сродство выражается, таким образом, в процентах, при этом для гормона (или стероида) сравнения АЯ равно 100.С 15 о позволяют сделать расчет К(константа.ингибирования) исследуемых стероидов при связывании стероида сравнения.Измерения АЯ дают, таким образом, следующую посл едовател ьность;соединение Вацетат номегестроласоединение А прогестероксоединение Сномегестрол,Шесть изученных продуктов принадлежат.к серии производных ацетата номегестрола.Рассмотрим два типа продуктов: алкилы в положении 17 а; удлинение цепи в положении 21 метилированием,Группы 17 а-метил (соединение А), 17 а-атил (соединение В) и 17 а-ацетокси, как в ацетате номегестрола, дают молекулы, сродство которых к прогестативному рецептору равно сродству прогестерона и эквивалентно сродству медроксип рогестерона.Но разница в сродстве, наблюдаемая на этой стадии исследований, обнаруживают иерархию между этими тремя продуктами. Напротив, номегестрол имеет ту же боковую цепь в положении 17,б, что и три изученных йродукта (соединение А, соединение В и ацетат номегестрола), но, обладая гидроксилом в положении 17 а, обнаруживаетуменьшенное сродство, от 40 до 60 раз более слабое, чем три указанных продукта.Принимая АЯдля ацетата номегестрола как эталона, можно построить таблицу значений, переходя через ацетат номегестрола от 1,20 для соединения В и 0,81 для соединения А до 0,45 для соединения С. Результаты приведены в табл,З,Предлагаемые соединения не обладают никакой экстрагормональной токсично- стью,Для одного и того же заместителя в положении 17 а удлинение цепи в положении 21 приводит к уменьшению сродства к прогестативному рецептору,Однако следует отметить, что уменьшение сродства к рецептору 1 п н 1 го не означает возможного уменьшения активности биологической 1 п ино.Действительно, если структурная модификация приводит к уменьшению сродства,. она может тем не менее сопровождаться улучшенным биораспределением (затрудненное разрушение, выраженный энтерогепатический цикл. пониженная секвестрация183 б 379 плазматических протеинов, что может приводить к увеличению псевдогестерогеннойактивности,Исходя из того, что наиболее слабое относительное сродство группы алкильных 5производных согласно изобретению имеетпорядок 60;, и из исследований замещениягидроксильной группы в положении 17 8/цепью низшего алкила, было сделано заключение, что моно- или бис-алкилированиеб-метил-норпрегнадиенов приводит кповышенной прогестативной активности,О значетенияЙ-алкилировдн ,б-диенов обинеральнои получают 3 ксо- бщей СН-Р ые,2 где В котор тализ 3 О бветст ное улы имеют указан очередь, обр омеризации нного произв бщей формул точные соед ные значения, абатывают кадля получения ОДНОГО, СООТ 3 ое, в свою атором и иллирова ующего о Промеж лы,нени щеи р где В 1, В 2 и В зподвергают енлой среде до общей формул О о Огде В 1 и В 2 низший С 1-Сз-алкиВ з - низший С 1-Сб-алкил,ний метил или этил,в качестве промежуточных сосинтезе соединений общей фор3. Промежуточные соединформулыл; роме значе диненииулы .ния общ В з имеют указший алкил, милируют агендля получениизводного общ Я 1, В 2 ИВ 4 ни ый фор ра-Хэка ого про ое значение; СН ом типа Вильс-формилиро- й фо мулы Ч котор майе ванн НЦ во1 ИВ 2 -где вод рязличные идентичные или-Сз-алкил;й С 1 Сб-элкил:й алкил,нений общей формчп Вз - низши В 4 - низшисинтезе соеди Формула изобре 1, Способ получения 17 ных б-метил-норпрегнащей формулыдфСН:НзВ 1 и В 2 - идентичные или различ ород или низший С 1 - Сз-алкил,Вз - низший С 1 Сб-длкил, л и ч а ю щ и й с я тем, что произво ксо-норпрегна-ена общей форм имеют указанные значения,льной этерификации в кисразования.енольного эфирагде В 1. В 2. Ви В 4 имеют указанные значения,которое восстанавливают смешанным гидридом щелочных металлов до образования гидроксиметилированного и роизвпдного обшей формулы 1/ - 2 СН Ц2 где В 1, В 2, В з и В 4 имеют укаэанньния,"которое обрабатывают мганической кислотой иметилированное производноеФормулы И23 24 1836379 общей СНО ные 10 О ы бщей 15НЕОН а 1 Та аблиц 4. Промежуточные соединения формулы В 1 СН2О где В 1 и В 2 - идентичные или разли водород или низшиЙ С 1 - Сз-алкил; Вз - низший С 1 - С 6-алкил; В 4 - низший алкил, в синтезе соединений общей форму 5, Промежуточные соединения о формулы Ч Й Я2 где В и В 2 - идентичные или различные,водород или низший С 1 - Сз-алкил,В 1 - низший С 1 - С-алкил;В 4 низший алкил,5 в синтезе соединений общей формулы 1,6. Промежуточные соединения общейрмулы И ОСде В 1 и В 2 - ид водород или низшВз - низший в синтезе соедин ентичные или различные,ий С - Сз-алкил;3 - СБ-алки л,ний общей формулы 1,Таблица 3 ставитель И, Федосеевхред М. Моргентал. Корректор С. Ю Редактор и при ГКНТ СССР род, ул.Гагарина, 10 оизводствен но-издательский комбинат "Патент" Заказ 3005 Тираж Подписно ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и откр 113035, Москва, Ж, Раушскея наб 4/5Рз - низший алкил С 1- Сл,обладающих интересн ыми и рогестомиметическими свойствами и замедленным гепатическим метаболизмом.В настоящее время известны производные 19-норпрогестерона, в частности производные, содержащие характеристическуюцепь метилб-диеном в циклах А и В стероидной молекулы (патент Франции М 2271833),например 6-метил-а - гидрокси 3,20-диоксо-норпрегна,6-диен и его простые исложные эфиры.Многочисленные стероидные производные, имеющие углеродный скелет 19 норпрогестерона, имеющего в положении17 и/или 21 углерода алкильные радикалы,известны как прогестативные молекулы( Предлагаются новые соединения общеиформулы 1, обладающие интересными прогестомиметическими свойствами с улучшенной связью с рецепторами прогестерона изамедленным гепатическим метаболизмом.Эффективность этих новых соединенийможет быть связана со структурой 19 норпрогестерона, характеризующейся стероидной системой, несущие в то же время цепь,называемую "метил-б-диеном", и присутствием трех заместителей Р 1, Р 2 и Рэ, определенных выше, которые препятствуют илизамедляют метаболизм продукта в организме энзимами, не препятствуя связыванию срецепторами прогестерона,3Среди соединений общей формулы 1можно назвать следующие:6,17 а.1-триметил,20-диоксо 9-норпрегна,6-диен,17 а-атил,21-диметил,20-диоксо- 4норпрегна,6-диен,17 а-атил,20-диоксо-б-метил-норпрегна,6-диен,6,17 а-диметил,2 регна,6-диен,ио ксо О где Р 1, Р 2 и Рз - имеют приведенные значения.Сильным основанием могут быть щелочные алкоголяты - производные низшегоспирта, имеющего 1 - 5 атомов углерода, линейной или разветвленной структуры и ме 0 талла, например лития, натрия или калия,например т-амилат натрия, т-бутилат калия,этанолят натрия, или амиды щелочных илищелочно-земельных 3-металлов (лития, натрия, калия, кальция или бария),5 Предпочтительно используют амидынатрия или иэопропиламид лития,Алкилирующим агентом может быть диалкилсульфат, например диметилсульфат,или галогеналкид, причем галогеном может0. быть иод или бром.Растворителем может быть одно вещество или смесь веществ, выбранных из группы: жидкий аммиак, эфир, тетрагидрофуран,бенэол, гексан, спирт, причем предпочти 5 тельными растворителями являются жидкийаммиак и тетрагидрофуран.Сильное основание и алкилирующийагент используются в избытке по отношению к гтехиометрическому количеству. Ре 0-диоксо-норп атил-б-метил,20-дьным твз общей формулы 1, Рр и Рэ имеют указам ные значения необходимые для получения соединенииформулы 1, получают иэвесгным методом,подвергая производные 19-норстероида частичной формулы 1 а где А - ацильный остаток карбоксильной органической кислоты, имеющей 1 - 4 атома углерода;волнистая линия указывает пространственную ориентацию а или фцикл А является полностью ароматическим типа 3-алкилокси Л-эстратриенового1,3,5 (10)или частично ненасыщенным типа 3-ексо- эстренового возможно блокированные в форме функционального производного, за,трагивая или не затрагивая двойную связь, действию сильного основания, а затем алкилирующего агента для образования моноили бис-алкилированного производного частичной формулы 1 аРО1С-С 1-р,акцИя сопровождается кислотным гидролиэом,Соединения общей формулы а,моноили полиалкилированные, очищают при не. обходимости соответствующими средствами, например методом кристаллизации илихроматографией на колонке, содержащейподходящий для хроматографии адсорбент,например двуокись кремния, тальк, силикатмагния или окись алюминия.Температура реакции может изменяться в широких пределах от -60 до +50 С.Предпочтительная температура реакции от-60 до -40 С, поскольку используют жидкийаммиак в качестве растворителя.Для получения моно-алкилированныхпроизводных (случай, когда Й 1 и Й 2 - водород) используют более слабую концентрацию основного характера (4-7 эквивалентов) и более низкую концентрацию алкилирующего агента.Напротив, для получения 17,21-диалкилированных производных необходимо вводить повышенное количество основногоагента (10-50 эквивалентов) и повышенноеколичество алкилирующего агента (50-75эквивалентов),Выбор основания имеет значение, Эксперимент показал, что изопропиламид лития является лучшим реактивом дляалкилирования в положении 21.Щелочные алкоголяты благоприятствуют алкилированию в положении 17, предпочтительным основным агентом в этомслучае является амид металла, получающийся в результате реакции "и зм" жидкогоаммиака со щелочным или щелочно-земельным металлом, таким как литий или кальций,Алкилировэние в положении 17 а исходя из щелочного енолятэ, является трудноосуществимым и требует присутствия оченьбольшого избытка основного агента.Получение метилированного в положении 21 производного с помощью алкилирующего агента затрудняется, если положение 17 уже занято алкильнои группой, Получают смесь моно- и диалкилпроизводных в положении 21 и поэтому требуется большой избыток металла и алкилирующего агента,Моноалкилировэние в положении 21 облегчается при использовании такого основного агента, как изопропиламид лития в тетрагидрофурэне, вследствие стерической затрудненности Основного реактива.Напротив, учитывая разную скорость алкилирования, можно сначала алкилировать в положении 17 а, вводя малый избыток алкилирующего агента в реакционную 5 10 15 20 25 30 35 40 45 среду, потом добавляя снова алкилирующий агент, идентичный или различный для проведения алкилирования в положении 21 с алкильным радикалом, идентичным или различным радикалу в положении 17 .а,Возможно также испольэовать в качестве исходного вещества. 19-норпрегнадиен, уже метили раванный в положении 21, и осуществить бис-алкмлировэние в положении 17 и 21, но в этом случае алкилирование в положении 21 отлегчается, так как углерод в положении 21 образует вторичный карбанион, более устойчивый и более реакционноспособный,Реакция может быть записана как реакция этилирования: СнСн 5 2 Ъ ЭТИЛИРУНМЦииВ том случае, когда используют в. качестве исходного продукта экстра-триеновое производное (а)/т.е, соединение. в котором ядро А - является ароматическим, осуществляют превращение в соединение формулыследующими этапами;подвергают соединение общем формулы а где В 1, Р 2,йз и Ра имеют укаэанные значения;восстановление по методу Бирха-Нельсона с последующим гидролизом в сильно- кислой среде, затем окислению реактивом Джонса для получения 3-кето-норпрегнэ-ена формулы .Восстановление по Бирху-Нельсону протекает в интертной среде, например в линейном или циклическом эфире, с помощью щелочного металла в растворе жидкого аммиака в присутствии донора протонов, например спиртов. Таких как ме10 О анные значения. рмулы 11 этерифиа алкилортофорединение общей 25 О- низший алкил,Вами Взимеютукавергают действиюта типа Вильсмайеррмилированное про ы 1 Ч анные знач формилиру - .Хака и пол изводное о ния юще- ченщей3 го аген ное фо формул 11 Я 20-окНО занные значенным гидридом чения гидроксиного общей форО О танол или этэнол, Затем отгоняют аммиак и удаляют избыток щелочного металла добавлением алканола, Образующийся енольный эфир затем гидролизуют действием сильной минеральной кислоты,Способ получения соединений общей формулыиспользуют в качестве исходного продукта енольный эфир 3,20-диоксо- норпрегна-ена, полученного из 3,20-диоксо-норпрегна-енов, общей формулы 11 где й 1, й 2 и В з имеют указСоединения общей фо цируют до енольного эфир миатом и полученное со формулы 111 е В. Рр, и Вз и Вл имеют ния восстанавливают смеша щелочного металла до пол метилированного производмулы Ч где Е 1, й 2, Вз и Вл имеют указанные значения,которое обрабатывают минеральной или органической кислотой и получают 3-оксометиленовое производное общей формулыЧ 1 где В 1, Й р и Вз имеют укаэанные значения,которое, в свою очередь, подвергают воздействию катализатора изомеризации для получения 6-метил-оксо-норпрегна,6-диенового производного, соответствующего общей формуле 1.Предлагаемые соединения могут входить в качестве активнодействующего начала в фармацевтические композиции, предназначенные для приема внутрь следующими путями: парентеральным, оральным, ректальным, через слизистую оболочку или кожным путем,Эти фармацевтические композиции могут использоваться при лечении гинекологических заболеваний, таких как нарушение менструального цикла, дисменоррея, предменструальный синдром и нарушение мено- пауз. Они могут быть использованы самостоятельно или в сочетанииэстрогеном как контрацептивным агентом.Изобретение также относится к промежуточным продуктамформул 11, 111, 1 Ч, Ч и.Ч 1.П р и м е р 1. 6,17 а-диметил,20-диоксо-норпрегна,6-диен.Стадия А. 17 а-Ацетокси 3-этоксисо-норп регна,5-диен.В интертной атмосфере при комнатной температуре добавляют в раствор 126 г 3,20- диоксоа-ацетокси-норпрегна-ена в 1010 мл этанола 115 г этилортоформиата, затем после перемешивания в течение 10 мин вводят 0,63 г и-толуолсульфоновой кислоты.Смесь перемешивают в течение 60 мин и реакции останавливают добавлением 17 мл триэтиламина, Разбавляют смесь 380 мл этанола и затем нагревают ее с обратным холодильником до растворения. Кристаллизуют путем доведения раствора до комнатной температуры, затем охлаждают в бане со смесью ацетона и льда, Получают 113 г 17 (х-ацетокси.3-этокси-оксо 1836379 1019-норпрегна,5-диена, что соответствуетвыходу 83 от теоретическою,Енол эфира имеет следующие характеристики.ИК-спектр, см: 1740 (СО ацетокси),1710 (СО в положении 20), 1650, 1620 ( Л 3,5).УФ-спектр Амакс, 243 нм, я=20840,Спектр ЯМР: (Т,ЗН) 1,3 рргп для СНзэтокси, (О, 2 Н) 3,60 рргп для СН 2 этил, (Я,1 Н) 5,25 рргп Н, характерный для С 6, (Я, 1 Н)5,40 ррах Н, характерная для С 4.Стадия В, 17 а -Метил,20-диоксонорпрегна-ен- и 17 а, 21-диметил,20 диоксо-норпрегна-ен.Готовят сначала раствор 46 г кальция в1000 мл жидкого аммиака, охлаждают до 60 С в интертной атмосфере, добавляют тонкой струей раствор 30 г енольного эфира состадии А в 495 мл тетрагидрэфурана, По-.сле 15 мин перемешивания вводят по каплям 363 мл йодметила, Образуетсясеро-белый осадок, После окончания добавления в течение 60 мин перемешивают, затем удаляют максимально возможноеколичество аммиака под вакуумом и на теплой бане. После этого добавляют 1000 млметанола и соляной кислоты (6 Н) до кислогорН, все время поддерживая температурусреды около 0 С, используя баню ацетонасо льдом.Смесь выдерживают при перемешивании еще в течение 60 мин. Продукты реакции осаждают добавлением 2000 мл воды.иэкстрагируют их толуолом. Получают послевыпаривания растворителя 22,9 г сырогомасла, содержащего 68017 а-метилированного производного и 24017 а, 21-диме.тилированного производного,. определенных методом жидкостной хроматографии свысоким выходом (ЖХВ В).Хроматографическим путем на,кремнеземе (элюент циклогексэн с 10% эфира) выделяют в головных фракциях 1,1 г 17 а,21-диметилирован ного производного и затем 6 г 17 а-метилировэнного производногов хвостовых фракциях. Эти два продуктаперекристаллизовывают отдельно в метаноле, Они обладают приведенными далеефизическими константами.3,20-диоксоа -метил-норпрегна 4-ен,ИК-спектр, см,1705 (СО в 20), 1680 (СОв 3), 1620 (для С=С сопряженной связи).УФ-спектр: Айзакс 240 нм, е =17385.Спектр ЯМР. (Я, ЗН) 1,2 ррпз СНз - 17 а,(Я, ЗН) 2,2 ррв СНз - 21.3,20-диоксос, 21-диметил-нори ре гна-е н,ИК-спектр, см 1697(СО в 20), 1670 (СОв 3),Уф-спектр; Анака 240 нм, х =16515,Спектр ЯМБ (Я, ЗН) 1,2 рргп СНза,5 (Т, ЗН) 1,07 ррп СНз, мультиплет 2,55ррп СН 2 - 21.Стадия С. 3-Этоксиа-метил-оксо 19-норп регна,5-диен.Это соединение получают согласно10. методике стадии А, но исходя из 3,20-диоксоа-метил-норпрегна-ена, 12 млэтанола, 1,85 мл этилортоформиата, 0,102 гп-толуолсульфоновой кислоты и 0,2 мл триэтиламина.15 Получают с выходом 78 кристаллический енольный эфир, физические константыкоторого приведены далее.ИК-спектр, см: 1695 (СО в 20), 1640,1620 (Ь -3,5)20 Уф-спектр Амс 243 нм,я =16520.Спектр ЯМР: (Я, ЗН) 1,15 рргп для СНз -1.7 а, (Т, ЗН) 1,30 ррах для СНз этокси, (Я, ЗН2,15 рра для СНз -21, (О, 2 Н) 3,80 ррп дляСНз этокси, (Я, 1 Н) 5,22 ррах для Н в С 6,(Я,25 1 Н) 5,32 ррах для Н в С 4.Стадия О 3-Этокси-формила-метил-оксо-норпрегна,5-диен,Готовят формилирующий реактив, растворяя по каплям под азотом при темпера 30 туре 2 С 3,15 мл свежеперегнан ного РОС 3в 28 мл диметилформамида с последующим перемешиванием в течение 5 мин.Полученный продукт добавляют по каплямк раствору 7 г 3-этоксиа -метил-оксо 19-норпрегна,5-диена в 56 мл диметилформамида в течение 10-15 мин.Выдерживают при пеоемешивании в течение 10 мин, затем гидролизуют ион имониядобавлением по каплям раствора 14 г аце 40 тата калия в 28 мл воды так, чтобы температура не превышала +30 С,Раствор, окрашенный сначала в красный цвет, меняет окраску на желтый приначале кристаллизации, После 30 мин пе 45 ремешивания добавляют 105 мл ледянойводы. Выделяют 1,2 г, что соответствует теоретическому выходу 950 сырого 3-этокси 6-ф о рм ила-метил-оксо-норпрегна,5-диена; Проводят перекристаллизацию из спирта и получают 3,1 г чистого продукта,ИК-спектр, см; 1700 (СО в 20), 1650 и1615 (Ь -3,5).Уф. Лмакс 220 и 320 нмСпектр ЯМР: исчезновение (Я, 1 Н)5,22 рргп,Стадия Е 17 а-Метил-б-метилен,20 диоксо-норпрегна-ен.Добавляют маленькими порциями в атмосфере эзота,и при комнатной температуре 95 мг боргидридэ натрия в раствор 1,9 г 3-этоксиа-метил-формил-нор- кетопрегнэ,5-диена в 5,7 мл этэнола и 4,7 мл диметилформамида. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 2 ч, Снижают температуру реакционного раствора до 0"С и добавляют раствор 0,4 мл 2 н, серной кислоты в 2 мл воды в течение 2 мин, Температура поднимается до 10 С и появляется легкий желтый осадок в виде резины, Перемешивэние продолжают еще 20 мин. После этого добавляют раствор 0,88 г кэрбоната калия в 2 мл воды по каплям. Осадок увеличивается, Его отделяют фильтрованием и промывают обильно водой до нейтральной реакции промывной воды, Получают 1,40 г 17 -метил-метилен,20-диоксо-норпрегна-енэ, что соответствует выходу 870,ИК-спектр, см: 1700(СО в 20), 1660(СО в 3), 1620, 1595 (С=С),УФ спектр: смаке 263 нм, е =12280.Спектр ЯМР: появление двух хорошо разрешенных синглетов при 5 и 5,25 ррщ,Стадия Р. 3,20-Диоксо,17 а-диметил-норпрегнэ,6-диен соединение формулы 1).Готовят суспенэию 0,65 г угля с 5 паллэдия в 33,5 мл метанола, которую нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, добавляют 1,34 г 6-метиленового производного, полученного на стадии Е. Поддерживают нэгревэние с обратным холодильником. Реакция сопровождается определением поглощения в УФ-спектре, После 30 мин перемешивания оставляют смесь для охлэждения до комнатной температуры. Фильтруют нэ фильтре Кларсель (Сагсе). Фильтрат концентрируют, очищэют хроматографическим путем нэ кремнеземе (30-кратном по весу) и элюируют толуолом. Фракции, содержащие 6-метиловые производные, рекристаллизуют из метанола и получают таким обрэзом 0,83 г 3.20-диоксо-б,11 -.диметил-норпрегна,б-диена с выходом 620 от теоретического, т.пл. 164,6 Са)о в диоксане+22,320.Найдено,: С 80,26; Н 9,20.С 22 Нзо 02Вычислено,0 ь; С 80,93; Н 9,26.ИК-спектр см: 1695 (СО в 20), 1650 (СО в 3), 1622, 1576 (Ь,6).УФ-спектр; смаке 289 нм, е =23900, Мэсс-спектр (щ/с); 326 молярная масса, 283 потеря СНзСО, 43 СНзСО,Спектр ЯМР: (Я, ЗН) 0 75 ррпз для СНз=18, (5, ЗН) 1,19 рре для СНз=17 а, (5, 5 10152025 3035404550 ЗН) 1,88 рргп для СНз в б, (Я, ЗН) 2,16 ррщ для СНз=21, (Б, 1 Н) 6,01 ррпз для Н в С 7, (Я, 1 Н) 6,12 ррах для Н в С 4,П р и м е р 2. 6,17 а, 21-Триметил,20- диоксо-норп регна,б-диен,Стадия А, 3-Этоксиа, 21-диметил-оксо-норпрегна,5-диен.Действуют, как нэ стадии А примера 1, но исходя из 5,85 г 3,20-диоксоа, 21-диметил-норпрегна-енэ, полученного на стадии В примера 1, в 12 мл этанола, 5,9 мл этилортоформиатэ и 0,029 г и-толуолсульфоновой кислоты. По окончании реакции ее останавливают, добавляя 0,6 мл триэтиламинаЕнольный эфир получают не кристэллизующийся, его экстрагируют бензолом и промывают бензольную фазу водой. Получают таким образом 7,07 г сырого енольногоэфирэ, который подвергают очистке хроматогрэфическим методом нэ глиноземе основного хэрэктера и элюировэнию гексэном и 10 триэтиламина, получают 5,8 г 3-этокси 17 а, 21-диметил-оксо-норп регнэ,5 диена с выходом 910 ь,Стадия В, 3-Этокси-формила, 21- диметил-оксо-норпрегнэ,5-диен,Проводят формилирование а положении 6 соединения со стадии А по описанной процедуре стадии О примера 1, Исходят из 5,1 г енольного эфира стадии А в 41 мл диметилформэмидэ.Формилирующий реактив получают из 2,15 мл РОСз в 20 мл диметилформамида.Гидролизующий агент получают из 13,8 г ацетэтэ калия в 20 мл воды.Получают 4,4 г, что соответствует выходу 11б-формилировэн ного производного.Стадия С, б-Метилена, 21-диметил 3,20-диоксо-норп регна-,ен,Используют ту же самую последовательность операций, описанных в стадии Е примера 1, Исходят из 4,3 г б-формилированного .производного стадии В в 43 млэтэнола. Восстановление проводят рэствором 0,273 г боргидридэ натрия в 4 мл диметилформамида. Перемешивают в течение 10 мин, затем дегидэтируют гидроксиметилированное производное раствором5,15 мл 2 н. серной кислоты в 40 мл водыТак получэют 1,9 г, что соответствует выходу 500 производного б-метиленового,макс=258 нм, Стадия О 6,17 а, 21-Триметил,20-диоксо-норпрегна,б-диен (соединение формулы 1).Нагревают с обратным холодильникомсуспензию, содержащую 25 мл этанолэ и 0,14 г пэллэдировэнного угля в течение60 мин, Добавляют затем 1,1 г 6-метиленового производного стадии С, За протеканиемреакции следят УФ-спектрометрическим путем. После 50 мин перемешивания с обратным холодильником констатируют смещениеЬакс при 286 нм. Фильтруют на фильтреКларсель, фильтрат высушивают досуха иостаток выделяют на хроматографе толуолом на 35-кратном по весу кремнеземе.Собирают фракцию (0,83 г) 6,17 а, 21-триметилированного производного, которое очищают перекристаллизацией из этанола при950 Сб, 17 а, 21-Триметил,20-диоксонорпрегна,б-диен плавится при 160 С(а)р+18,9 (с=0,53% диоксана),И К-спектр, см: 1695 (СО в 20), 1680 (СОв 3), 1628, 1580 (Л,6).УФ-спектр: Лмакс, 288,5 нм, е =24280.Масс-спектр гп/е: 340 малярная масса,283 (М) потеря СОСН 2 СН 3.Найдено,%: С 81,06: Н 9,46,С 23 Н 3202Вычислено,%: С 81,13; Н 9,47,Спектр-ЯМР: (5, ЗН) 0,71 рргп для СНз 18, (Т, ЗН) 1,05 рргп для СНз - 22, (О,9) 2,45рргп для СН 2 - 21, (5, ЗН) 1,13 рргп для СНз 21, (5, ЗН) 5,95 рргп для Н в С 7, (Б, 1 Н) 6,05рргп для Н в Сб.П р и м е р 3, 17 а-Этил-б-метил,20-диоксо-норпрегна,6-диен,Стадия А, 3,20-ДиоксоЛ-атилнорп регна-ен.Растворяют 1 г кальция в 40 мл жидкогоаммиака при температуре -60 С в атмосфере инертного газа. Добавляют затем тонкойструйкой раствор 1 г 3-этокси-оксонорпрегна,5-диена в 18 мл тщательнообезвоженного тетрагидрофурана. Геремешивают в течение 1 ч, затем добавляют9,8 мл этилиодида, Перемешивают смесь втечение 1 ч, затем удаляют аммиак выпариванием под вакуумом в теплой водяной бане.Получают беловатую пасту, которую растворяют в 100 мл метанола, затем добавляютЗн. соляной кислоты до кислого рН, все время охлаждая нэ водно-ацетоновой бане,После 60 мин перемешивания продуктэкстрагируют толуолом, толуольную фазуотделяют и промывают водой. После выпаривания получают 0,81 г(или 95,5%) 17 а-этилированного производного, содержащего41,6% 17 а-этилпроизводногоопределенного ЖХВВ. Продукт очищают хроматографическим путем на 50-кратном количествекремнезема, используя в качестве растворителя циклогексан с 10% эфира,Фракция, соответствующая 17 а-этилированному производному высушивается, и5 10 сухой остаток рекристаллизуют циклогексаном.ИК-спектр, см: 1705 (СО в 20), 1620 (Ь), 1670 (СО в 3).УФ-спектр: Ь 4 кс 240 нм, я =17520.Спектр ЯМР: (5, ЗН) 0,70 рргп для СНз, (Т, ЗН) 0,75 рргп для СН 3 17 а-этила, (5, ЗН/т) 2,05 рргп для СН 3-21, (Я, 1 Н) 5,80 рргп для Н в С 4.Стадия В. 3-Этоксиа-этил-оксо 19-норп регна,5-диен,Проводят эфир-енолизацию по той жеметодике, которая описана в стадии А примера 1, исходя из 9,6 г 17 а-этилированного15 производного стадии А в 29 мл этанола, атакже 9,6 мл этилортоформиата, 0,048 г и-толуолсульфоновой кислоты и 1 мл триэтиламина,Получают 7,1 г чистого енол ьного эфира,20 выход 68%.ИК-спектр, см; 1700 (карбонил в 20)1650 и 1620 (двойные связи в 3 и 5),УФ-спектр; Жакс 243 нм, к =18520,Спектр ЯМР; (О, 2 Н) 3,7 рргп для СН эток 25 си, (Я, ЗН) 2,3 р ргп для СН 3 в 21, (Я, 1 Н) 5,2 рргпдля Н в Сб,(5, 1 Н)5,8 рргп для Н в С 4,Стадия С, 3-Этокси-формила-этил 20-оксо-норпрегна,5-диен,Проводят формилирование, как на ста 30 дии О примера 1. Реактив формилирования.; 0,5 мл РОС 3 в 4,5 мл диметилформамида,гидролизующий раствор; 2 г ацетата калия в40 мл воды,Исходя из 1 г 3-этоксиа-этил-ок 35 со-норпрегна,5-диена, получают 1,18 гсырого б-формилированного производного,которое в результате хроматографии дихлорметаном насиликате магния дает 0,7 г-атил-норп регна-ен,Готовят б-метиленированное производное, исходя из 6-формилированного производного со стадии С, путем той же методики,описанной в примере 1 стадии Е. исходя из0,5 г З-этокси-б-формил.17 а-этил-оксо 19-норпрегна,5-диена в 65 мл этанола и0,419 г борогидрида натрия с последующим. 4,4 г 6-метиленированного производного свыходом 76%. Этот продукт содержит небольшие количества промежуточного б-гидроксиметилированного производного.ИК-спектр, см : 3400, слабая, соответствует НО, 3080, очень слабая, соответствуетН 2 С б-метилена, 1695 (СО в 20), 1660 (СО в 3).(3,ЗН) 0,75 рой для СНз 17 а-этила,(Я,ЗН)2,1 рре для СНз, появление ЗН этилено. аого при 4;95 ррв, 5,17 ррв, 6,10 рргп, 5(О) очень слабая при 3,74 ррах, соответствующая СН 2 группы этокси гидроксиметилированного продукта, что являетсясвидетельством, с учетом слабой полосыИК-спектра при 3400 см, присутствия некоторого количества гидроксиметилированного стероида.Стадия Е: . 3,20-Диоксо-б-метилаЭтил-.норпрегна,6-диен (соединениеформулы 1). 15Нагревают с обратным холодильникомсуспензию, образованную 5,5 г палладированного угля в 820 мл этанола, в течение60 мин, Затем добавляют 4,1 г 3,20-диоксо 6-метилена-атил-норпрегн-ена и 20следят за иэомеризацией с помощью УФспектрометрического контроля, После 8 минреакции максимум смещается к 288 нм. Реакцию останавливают, фильтруют суспензию и фильтрат высушивают досуха, 25Получают 3,65 г сырого 6-метилированногопродукта. Его очищают хроматографическим методом на 30-кратном количествекремнезема и проводят кристаллизацию вметаноле, 30Сырой продукт плавится при 162 С, а 1 о. Добавляют 1250 мл катионообменнойсмолы типа полистиролсульфон в 4 л воды,Суспензию перемешивают в течение 12 ч,фильтруют и снова суспензируют смолу в3,5 л воды, Затем добавляют 50 г ацетата 50ртути и 1 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение 60 мин. Фильтруют и обильно промывают смолу водой, 100 мл ртутнойсмолы отбирают и суспендируют в растворе100 г ацетата местранола, 50 мл диоксана и 551500 мл этанола. После 20 мин перемешивания добавляют 20 мл воды и нагревают собратным холодильником 15 ч, Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и промывают этанолом, Фильтрат выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают этанолом, Получают 83 г (выход 797.) чистого 3-метоксиа -ацетил/3 -ацетокси-астра,3,5 (10)-триена,ИК-спектр, см: исчезновение полос при 3265 и 2100 (С=С-Н), появление полосы при 1709 (СО в 17 а),Стадия В, 3-Метоксиа -атил-оксо-нор прегна,3,5 (10)-триен,Готовят раствор 3,75 г.лития в 800 мл жидкого аммиака под аргоном и ри температуре -60 С, Добавляют затем раствор 50 г 3-метоксиа-ацетилР-ацетокси-эстра,3,5 (10)-триена в 750 мл тетрагидрофурана; После 3 ч перемешивания добавляют за 20 мин 270 мл этилйодида и перемешивают в течение 2 ч,Испаряют аммиак на горячей водяной бане под вакуумом, реакционную среду нейтрализуют добавлением разбавленной соляной кислоты, и затем экстрагируют водную фазу хлористым метиленом. После разделения и выпаривания органического раствора получают 40 г сырого продукта (выход 87от теоретического). Продукт снова нагревают с обратным холодильником в смеси 400 мл метанола и 60 мл хлористого метилена.После частичного концентрирования смеси и испарения получают 34 г чистого 3-метоксиа-этил-оксо-норпрегнина,3,5-(10)-триена с выходом 74,ИК-спектр, см, исчезновение полосы 1738, 1268 и 1240 (ацетокси). Стадия С, 3-Метоксиа-этил-оксо-метил-норпрегна,3,5 (1 0)-триен., В атмосфере азота при 0 С готовят раствор 1 мл диизопропиламина и 6,5 мл безводного тетрагидрофурана, затем добавляют по каплям 4 мл раствора метил- лития с 5 ф простого эфира, После 5 мин перемешивания добавляют раствор 1 г 3-метокси.7 а-этил-оксо-норпрегна,3,5 (10)-триена в 22 мл безводного тетрагидрофурана по каплям,.Доводят температуру раствора до комнатной и продолжают перемешивание в течение 80 мин, охлаждают затем до 0 С. Добавляют при энергичном перемешивании 2 мл метилйодида сразу и продолжают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, Образуется осадок беловатой соли, которую отделяют фильтрованием.Фильтрат испаряют досуха, экстрагируют толуолом, Толуольный раствор промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Получают 1 г сырого 17 а-этил17 1836379метилированного производного с выходом96%, который очищают затем перекристаллизацией в 20 мл метанола, получают 0,8 г(выход 77%) 3-метоксиа-атил-оксо 21-метил-норпрегна,3,5 (10)-триена, 5Вычислено,%; С 81.31; Н 9,37; 09,03.Найдено, %: С 81,46; Н 9,66; О 8,87.С 24 Нз 4 Н 2Спектр ЯМР: (О, ЗН) 0,65 рргп для СНз в17, (Т, ЗН) 0,75 рргп для СНз в 17 а-этило, (Т, 10ЗН) (1,10 рргп для СНз в 22, (Рд, 2 Н) при 2,42ррв для СН 2 в 21, (Б, ЗН) при 3,78 рра дляСНз в метокси,Стадия Д, 3,20-Диоксоа-этил-метил-норп регна-ен. 15При -50 С и в атмосфере аргона добавляют раствор 172 г 3-метоксиа-атилоксо-метил-норп ре гна,3,5(10)-триена в 1750 мл безводного тетрагидрофурана с 3000 мл аммиака. Добавляют 20затем с интервалом в 30 мин при перемешивании 3 раза 90 мл этанола и 17,2 г лития.После 60 мин перемешивания удаляют аммиак на горячей водяной бане под вакуумом, 25Затем добавляют 13 л воды и перемешивают смесь в течение 2 ч, Нерастворенноевещество отделяют фильтрацией и фильтратпромывают до нейтральной реакции, Разбавляют 300 мл метанола, добавляют 4 н, 30раствор соляной кислоты до рН 2 и поддерживают при перемешивании 2 ч, При добавлении воды осаждается стероид и егоотделяют фильтрацией. Получают 145 г сырого продукта, ИК-спектр которого показывает полосы ОН, СО сопряженные и С=Ссопряженную связь, который поглощает1960 мл ацетона и окисляют 114 мл реактиваДжонса.После 20 мин перемешивания добавля- .40ют 400 мл метанола и 4000 мл воды. Стероид экстрагируют хлористым метиленом иочищают хроматографически на колоннес кремнеземом, Выделяют 84 г 3,20-диоксоа-атил-метил-норпрегна-ена 45с выходом 54%. Кристаллизация изопропиловым эфиром дает чистый продукт.ИК-спектр, см,: 1705 (СО в 20, 1680 (СОв 3, 1620 (Л).Масс-спектр (пз/е):343 малярная масса, 50285 потеря СОС 2 Нь,Спектр ЯМР; исчезновение пика (Я, ЗН)при 3,7 ррах (СНз в метокси) и пиков при 7,2рргл (ароматическое ядро),Стадия Е. 3-Этоксиа-атил-метил20-о ксо-нори ре г на,5-ди е н.Проводят енольную .этерификацию 5 г3,21-диоксоа-этил-метил-норпрегна-ена в 10 мл этанолэ с 5 мл этилортоформиата и экстрагируют бензолом с 1% триэтиламина.Хроматография на глиноземе основного характера: с растворителем бензолом дает 4,8 г енольного эфира с выходом89%;ИК-спектр, см; исчезновение 1680 (СОв 3), появление 1640 (Л),Масс-спектр (и/е): 370 малярная масса,342 потеря С 5 Н 4, 285 потеря С 2 Н 4 и СОСЕН,Спектр ЯМР: (Т, ЗН) 1,3 рргп для СНз вэтокси, (массив, 2 Н) 3,7 рргп при СН 2 в этокси,(Я, 1 Н) 5,7 рргл для Н в Сб,(5,1 Н) 5,8 ррахдля Н,в С 4.Стадия Р. 3-Этокси-б-формила-этил 21-метил-оксо- нори ре г на,5-дие н.Проводят формилирование 12,5 г 3 зтоксиа-этил-метил-оксо-норпрегнэ,5-диена в 87,5 мл диметилформамида с реактивом формилирования,состоящим из 6,25 мл РОС 3 и 37,6 мл диметилформамида. Гидролиз имониевой солипроводится добавлением трех последовательных порций оаствора 37,5ацетата калия в воде, Продукт реакции окрашен вжелтый цвет. Кристаллы отделяют фильтрацией, высушивают и получают 12,75 гсырого продукта (выход 95% от теоретического).ИК-спектр, см,: полоса 1699 (СО в 20),полоса 1651 и 1610 (С-О сопряжение),Масс-спектр (щ/е): 398 моля рная масса,341 потеря СОС 2 Н 5,Спектр ЯМР:(5, 1 Н) при 6,20 ррп 1 этиленовая, появление (5, 1 Н) при 10,25 ррп 1 для(СНО),Стадия 6. 3,20-Диоксо-б-метиленаэтил-метил-нор и ре гн а-е н.При выдерживании на ледяной банедобавляют 40 мг борогидрида натрия врастворе 0,5 г 3-этокси-формила-этил 20-оксо-метил-норпрегнэ,5-диена,растворенного в 3,8 мл метанола и 2,2 млдиметилформэмида. Доводят смесь докомнатной температуры, выдерживают в течение 40 мин при перемешивании, Уфспектр указывает на смещение максимумапри 250 нм.Затем добавляют при 0 С 1 мл 2 н, раствора серной. кислоты и 0,8 мл диметилформамида. После 30 мин перемешиваниянейтрализуют дббавлением 2,5 мл водногораствора карбоната натрия. Закристаллизовавшееся в среде 6-метиленовое производное фильтруют и обильно промывают водой,Ьчакс наблюдается при 262 нм,Стадия Н. 3;20-диоксо-б,21-диметил а-атил-норп регна,6-диен (соедин пениеформулы ).