Способ получения гетероциклических карбоксамидов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИКЬь ЙЖ РЕТЕНИЯ О О с-И"Л К 18 - ЧИ ц2 С -1 г 1и С:- укагде М - к ксигруппа; А, В. -анны выше 1Я - Нй ред- ичны нтклоалк оль и 1 х боле онистов Притилм етилкбамоил)-эсибензойнСмеськарбамоил метокиклопе токсик и трав ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСЯНИЕН ПАТЕНТУ(46) 30.09.90. Бюл, В 36 (71) Ай-Си-Ай-Америказ Инк (ПБ) (72) Фредерик ДжефФри Браун и Йинг Квонг Йи (Ю)(53) 547.781,785.07(088,8) (56) Бюлер, К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч, 11, - М.: Мир, 1973, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОКСАМИДОВ(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы где В. -Н В -С-С 1 ф й Э -Ст-С;алкилФ В 3-1-РФ 1Изобретение относится к новым производным гетероциклических карбоксамидов, которые могут быть использованы при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических нарушений, таких как астма, воспалительные заболевания, сост ояния эндотоксическ оматического шока.-СН- или -И=, которые могут быть использованы в медицине для лечения заболеваний. с участием лейкотриенов например аллергических нарушений. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений Ф-л. в присутствии дегидратирующего ства. Новые соединения малотокс и проявляют активность при конц рациях 1-10 нмоль (против 100 нм по известному способу) . 1 табл. зобретения - синтез но- активных соединений - анталеикотриенов,м е р ). 4-16"(М-циклопенарбамоил)-3-1 2-(М-метилкартиют 1 индол-илметил )-3 ая кислота,4-1.6-(Б-ц нтилметил)-3-(2-ме арбонилэтилкликов на ЛТЕ , ЛТД и ЛТС с последующим 45-минутным йериодом промывки. Есть способность ткани к откли"нку равна таконои при предшествующем воз"действии испытуемого вещества, топроводят дополнительные исследования.Если же способность к отклику не восстанавлинается после операции промывки то ткань выбрасывают. Привсех определениях присутствует ингибитор циклооксигеназы - индометацин, в концентрации 510 моль/л.-6Испытуемые вещества демонстрируют статистически значимую активностьв качестве антагонистов ЛТС, ЛТДи/ипи ЛТЕ н приведенных выше ис.пытаниях при концентрации около10 моль/л или гораздо меньше,Селектинность действия этих ве,ществ как антагонистов лейкотриеновпо сравнению с неспецифичным депрессантом гладкой мускулатуры, можетбыть показана посредством проведенияописанного испытания вне организмас использованием неспецифическогоспазмогена - хлорида барйя при концентрации 1,5 ммоль/л, в присутствии индометацина в концентрации5 10 моль/л.Активность в качестве антагониста лейкотриена также может быть продемонстрирована в организме лабораторных хинотных, например при стандартном аэрозольном испытании наморской свинке, в котором морскимсвинкам предварительно задают дозу испытуемого вещества (обычномежду 15 мин и 1 ч) до аэрозольногозаражения лейкотриеном ЛТД(начинаяс 3 мл раствора) 30 мг/мл, причемдействие испытуемого вещества эасреднее время иницииронанного лейкотриеном изменения характера дыхания (такое как начало одьшки) записывают и сопоставляют с дыханиемконтрольных морских свинок, не получивших дозу вещества. Испытуемыевещества значительно увеличиваютвремя до начала изменений дыхания,вызнанных лейкотриеном после их перорального или внутривенного назначения, или путем ингаляции при дозеоколо 100 мг/кг или гораздо меньше,без какого-либо показания на неприятные побочные действия при несколько увеличенной минимальной эффективной дозе. Например, соединениепо примеру 8 является эффективнымдля п ер ораль ного на э нач ения п ри дозе 2 ммоль/кг, причем для него не наблюдаетс я приз иаков яв ной токсичности после перорального назначениядозы 30 ммоль/кгИзвестное соединение: К, - Н,Кг - циклопентилметил, К з - Н, К - метоксигруппа, К- фенил, обеспечивает ингибирование на 463 сокращения, вызванного лейкотриеном Е при концентрации его 100 нМ. Предлагаемые соединения имеют высокую активность при более низкой концентрации 1-10 нМ и являются антагонистами лей 15котриена, что подтверждается следующими данными по ингибированию активности против ЛТЕ(см, таблицу),Ингибирование, Концентрация Е нМПример 225 б ЗО Полученные соединения малотоксич ны. мула из об ретени ения гетероциклич ов общей Формулы Способ полких карбоксамй 1 й Й5 оцнЗо 1 а Вжгде КК -(С7- водород;22 1597098 г 1 1Мсфо где К -К и А имеют указанные эна 1ч ения;М - карбоксигруппа, подвергают взаимодействию с сульфонамидом Формулы 15.10,86 при Р " пирролидинокарбонил. Составитель Г. Жукова Техред М,дидык Корректор М, Щароши Редактор Л. Пчолинская Заказ 2919 Тираж 329 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ, СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,01 21К - незамещенный фенилили фенил, имеющий(С-С 1)-алкильный заместитель;А - СН или Б,.отличающийся тем, что соединение формулы в присутствии дегидратирующего сред 5 ства,Приорит ет по признак ам:15.04.86 при К 1 - водород, К- (С-С) "циклоалкил, С 1-С - алкил,1 О Кэ - Ь-Р, где Ь - С-Сэ-алкилен иливинилен; Р - (С -С) алкилкарбамоил,ди(С -С )алкилкарбамоил, циано, морФолинокарбонил, К- (С,-С)алкокси,К- незамещенный фенил или фенил,15 имеющий (С-С)-алкильный заместитель, А - СН или Н, 1597098индол-илметил-метоксибензойнойкислоты (0,3 г) и 4-(диметиламино)пиридина (0,07 г) объединяют в емкостипод давлением вместе с конденсированным метиламином (75 мл). Эту смесьперемешивают в течение 24 ч, Затемамину дают испариться. Остаток растворяют в воде и подкисляют 1 0%-ной(об./об.) хлористоводородной кисло"тойОбразовавшийся осадок собираютпосредством Фильтрации и промьваютВодои аПолучают 0,26 г (89%) целевогосоединения в виде белого порошка,т. пл. 274-275 фС.Вычислено, %: С 66,13; Н 7,15;И 8,15.14 33 3 5Найдено, %: С 67,83; Н 6,75;Б 8,46.Исходный материал готовят следующим образом.а). Раствор метилового эфира 4-метил-нитробензойиой кислоты (4,46 г)в 23 мл Б,Ы-диметилформамида обрабатьвают диметилацеталем Б,М-диметилФормамида (8,18 г) и нагревают при130 С в течение 2 ч. Растворительвыпаривают и остаток растирают сэфиром.Получают метиловый эфир Е-1.2-(диметиламино)винил 1-3-нитробензой-.ной кислоты) (5,58 г, 98%) в видекрасного порошка,ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ),ч, на млн: 2,98 (с., 6 Н, Н (метил) );5,90 (д., 1 Н, СНЫ) 7,14 (д., 1 Н,СНЯТЫ) 7,45 (д., 1 Н, Н-Ар) 7,90цв. д., 1 Н, НС-Ар)р 8,47 (дь 1 НеН -Ар).б). Раствор метилового эфираЕ" 2-(диметиламино)винил 1-3-нитро"бензойной кислоты ) (5,58 г) в 100 млтетрагидрофурана гидрируют придавлении 3,45 бар в присутствии10%-ного (масса/масса) палладия наугле (1,1 г) в течение 35 мин. Катализатор удаляют посредством Фильтрации через диатомит, Фильтрат выпаривают, Остаток растворяют к этилацетате. Полученный раствор последовательно промывают 10%-ной (об,/об.)хлористоводородной кислотой, водойи рассолом, затем сушат сульфатоммагния и выпаривают.Получают метиловый эфир индол-карбоновой кислоты (3,32 г, 85%) ввиде белого твердого вещества, 5 ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ);ч. на млн; 3,92 (с ЗН, ОСН ); 6,57(шир, с., 1 Н, Н -индол).7в). Раствор метилового эфира индол-б-карбоновой кислоты (11,0 г) в смеси 150 мл тетрагидрофурана,150 мл метанола и 63 мл воды обрабатывают 15,8 г моногидрата гидроксида лития. Смесь перемешивают при60 С в течение 6 ч и затем концентрируют для удаления органическихрастворителей. Остаток растворяют вводе, раствор подкисляют 50%-ной(об;/об.) соляной кислотой, Образовавшийся осадок собирают путемфильтрации и сушат.Получают индол-карбоновую кис-лоту (9,6 г, 95%) в виде коричневатого порошка, т. пл. 250-254 С.ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ),25 ч.на млн:6,51 (м, 1 Н, Н -индол); 8,04(м, 1 Н, Н -индол); 11,43 (шир., с1 Н, Н); 12,42 (шир., с., 1 Н, ОН).г). Раствор 9,41 г индол-б-карбоновой кислоты и 10,6 г 1,1" -карбонилдиимидазола в 290 мл хлористого метилена нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азотав течение 30 мин. Раствор охлаждают и обрабатьвают циклопентилметил"35амино (7,0 г). Эту смесь нагреваютдо кипения в течение 30 мин. Образовавшийся раствор затем разбавляютхлористым метиленом, последовательнопромьвают 10%-ной (об./об.) солянойкислотой, 20%-ным водным растворомгидроксида натрия и рассолом, сушатсульфатом магния и выпаривают,Получают 6-(Б-циклопентилметилкарбамоил)индол (14,4 г, 91%) в виде по 45 рошка цвета слоновой кости,т. нл. 148150 С.ЯИР (80 МГц, диметилсульфоксиддейтеро), ч, на млн: 3,19 (д.д 2 Н,СН СН ИН); 6,46 (шир., д., 1 Н, Н -индол); 7,91 (д., 1 Н, Н-индол); 8,29(т., 1 Н, СНЕГИН) .д), Б,М-диметилформамид (20 мл)охлаждают до ОфС в течение 15 мин,нагревают до комнатной температурыи обрабатьвают раствором 6-(М-циклопентилметилкарбамоил) индола (14,3 г)в 100 мл диметилформамида, Смесь желтого цвета перемешивают в течение 2 ч и затем подщелачивают до рН 14посредством добавления льда и 20 .-ного (масс/об.) водного раствора гидроксида натрия. Смесь в течение 5 мин нагревают до кипения и оставляют охлаждаться. Образовавшийся оса док собирают посредством Фильтрации и растирают с эфиром, Получают 6-(И- -циклопентилметилкарбамоил)-3-формилиндол (9,6 г, 60 ) в виде коричневатого порошка, т. пл. 224-225 С.е) . Смесь 6-(Ю-циклопентилметил-. карбамоил)-3-Формилиндола (0,92 г), трет-бутилового эфира 4-бромметил- -метоксибензойной кислоты (1,2 г) и карбоната калия (0,7 г) в 17 мл Н,Ю"диметилформамида перемешивают в течение 48 ч в атмосфере азота. Добавляют воду, чтобы выпал осадок, который собирают посредством Фильтрации и сушат.Получают трет-бутиловый эфир 4- -1 6-(К-циклопентилметилкарбамоил)-3- -формилиндол-илметил 1-3-метоксибенэойной кислоты (1,2 г, 71 ) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пл. 134-135 С.ж), Раствор трет-бутилового эфира 4-16-(И-циклопентилметилкарбамоил)- -3-формилиндол-илметил-метоксибензойной кислоты (1,2 г) и метилового эфира (трифенилфосфоранилиден) уксусной кислоты (1,8 г) в 12 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, Растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают методом Флэш-хроматографии на силикагеле (600 мл), элюируя смесью этилацетата - гексана 3;7,Получают третбутиловый эфир 4-Г 6- -(Н-циклопентилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилвинил)индол-илметил- -3-метоксибензойной кислоты (1,1 г, 843) в виде желтого порошка, т. пл.163-164 С.з) . Раствор трет-бутилового эфира 4-16-(О-циклопентилкарбамоил)-3- в (2-метоксикарбонилвинил)индол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (1,11 г) в метаноле (10 мл) обрабатывают 10 -ного (масса/масса) палладия на угле (0,28 г) и встряхивают при давлении (3,45 бар) водорода в течение 24 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации через диэтомид, фильтрат выпариваютеПолучают трет-бутиловый эд ир 4-1.6- -(К-циклопентилметилкарбамоил)-3- -(2-иетоксикарбонилэтил)индол-илме 30 на помещают в емкость под давлениеми перемешивают в течение 16 ч, Затем емкость открывают, чтобы выпустить непрореагировавший изобутилен.Оставшуюся жидкость выливают в 150 мл3510%-ного (масса/об,) раствора гидроксида натрия и дважды экстрагируютэтилацетатом, Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат сульфа 40 том магния и выпаривают Остаток Очишают методом флэш-хроматографии насиликагеле (700 мл), элюируя смесьюэтилацетата и гексана 1:9,Получают 9,1 г (70 ) трет-бутило 4.(8,57 г) и перекиси бензоила (0,1 г)в четыреххлористом углероде (150 мл)нагревают до кипения и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч,После охлаждения до комнатной темпе 10 15 20 25 тил 1-3-метоксибенэойной кислоты(1,04 г) в 6 мл диоксана обрабатывают 0,65 мл триэтиламина и 0,8 мл триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты. Раствор перемешиваютв течение 24 ч и затем разбавляютводой, получая вязкое масло. Жидкости декантируют. Масло последовательно растирают с водой и гексаном.Образовавшееся твердое вещество подвергают перекристаллизации из смесиэтилацетата в гексане,Получают 4-6-.(1 з 1-циклопентилметилкарбамоил) -3-(2-метоксикарбонилэтил)индол-илметил 1-3-метоксибенэойную кислоту (0,3 г, 32 ) ввиде порошка цвета. слоновой кости,т. пл. 181-182 С.й), Раствор 3-метокси-метилбензойной кислоты (10,0 г), концентрированной серной кислоты (1 мл) исконденсированного изобутилена(200 мл) в 200 мл хлористого метиле 1597098ратуры суспензию фильтруют, фильтрат выпаривают. Остаток очищают методом фпэш- хроматографии на силикагеле (700 мл), элюируя смесью этилацетата и гексана 5 ф 95. Получают 11,52 г (95 ) трет-бутилового эфира 4-бромметил-метоксибензойной кислоты в виде светло-желтого масла,ЯМР (80 КГц, детейрохлороформ), ч, на млн; 1,5 (с., 9 Н, С(СН)з)ь 3,9 (с., ЗН, ОСН ); 4,5 (с., 2 Йь СН Вг); 7,15 (д., 1 Н); 7,4 (м., 2 Н) .П р и м е р 2. И-16-(И-циклопентилметилкарбамоил) "3-1 2- (И-метилкарбамоил) этил 1 индол" 1-илметил -3- -метоксибензоил 1-2-метилбензолсульфонамид.Раствор 4-16-(И-циклопентилметилкарбамоил)-3-12-(И-метилкарбамоил) этил 1 индол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (0,25 г) по примеру 1, 4-(диметиламино)-пиридина (0,07 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (0,1 2 г) и ортотолуолсульфонамида (0,09 г) в 3,0 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 107-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом и выпаривают. Полученное твердое вещество цвета слоновой кости очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (1 О мл), который элюируют смесью метанол - хлороформ 1:9.Получают целевое соединение (0,06 г, 177) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пл. 211-212 ьС,Вычислено, 7. С 65,02; Н 6,27; И 8,66.СН 1 о 114 йьБ Оь 1 НуОНайдено,: С 64,73; Н 6,29; И 8,66.П р и м е р 3, Трет-бутиловый эфир 4-13-(2-циановинил)-6-(И-циклопентилметилкарбамоил) индол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты,Аналогично примеру 1, часть (ж), используя циаиометилентрифенилфосфоран вместо метилового эфира (трифенилфосфоранилиден) уксусной кислоты, получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества,.(787),ЯМР (частичный 80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 3,41 (д.,д., 2 Н, СНР); 3,93 (с., 2, 1 Н, ОСН, Е-изомер); 3,97 (С, О, 9 Н, ОСНь Е-изомер) ь 5,20 (д., О, ЗН, СНСИь Е-изомер); 5,38 (с., 1, 4 Н, АрСНььЕ"изомер); 5,44 (с О, 6 Н, АрСНьЕ-изомер); 5,74 (д., 0,7 Н, СНСМьЕ-изомер); 6,1 9 (шир, с 1 Н, ЯН 1.П р и м е р 4. 4-3-(2-Циановинил)-6-(Б-циклопентилметилкарбамоил)индол-илметил -3-метоксибензой"ная кислота.10 Аналогично примеру 1, часть (и),исходя из соединения по примеру 3,получают целевое соединение в видебелого порошка (87%)ь т. пл. 277279 С,15 Вычислено,2; С 70,88; Н 5,95;Н 9,18.С Н 711 эО,Найдено, 7.: С 70,68; Н 6,02;И 9,08.20 П р и м е р 5, И-3-(2-циановинил)-6-(И-циклопентилметилкарбамоил)индол-илметил 1-3-метилоксибензоил-метилбензолсульфонамид.Аналогично примеру 2 исходя изсоединения по примеру 4 получаютцелевое соединение в виде белоготвердого вещества (797), т, пл. 1 74176 С (разл.),Выцисленоь %: С 65,89; Н 5,69 ь30 Б 9 ь 04Сф 1 з 4 МОЬ0,5 Н 0Найдено, 7: С 65,62; Н 5,63;Б 9,00.П р и м е р 6. И-16-(Н-циклопентилметилкарбамоил)-3-12-(морфолинокарбонил) этилиндол-илметил- -3-метоксибензоил 1 бензолсульфонамид.Аналогично примеру 2 исходя из40 4-16-(Б-циклопентилметилкарбамоил) --3-12-(морфолинокарбонил)этил 1 индол-илметил-метоксибензойной кислоты и фенилсульфонамида получаютцелевое соединение в виде белого .45 твердого вещества (697), т, пл . 244245 оС.Вычислено,: С 64,70; Н 6,16;Б 8,16.С Н 4 Д 408Найдено, l: С 64,65; Н б,8;Б 7,96.Исходный индол получают следующимобразом.Раствор 4-16-(М-циклопентипметил 55карбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил)индол"илметил 1-3"метоксибензойнойкислоты (0,68 г) по примеру 1, части (а) - (и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,17 г) в морфолине (4 мл)Аналогично примеру 2 исходя из 4- 6- (М-циклопентилметилка рбамоил) - -3-2- (пирролидинкарбонил) этил индол- -илметил -3-метоксибензойной кислоты получают целевое соединение в виде белого порошка (483), т. пл.190-191 С.Вычислено, Я: С 66,64; Н 6,48;М 8,18.С,Н м 1 е 80 сНайдено, Е: С 66,44; Н 6,46;Х 8,02.Исходный индол готовят следующим образом. 50 нагревают при 80 фС в течение 48 чв атмосфере азота. Реакционную смесьразбавляют водой и подкисляют 107.-ной(об,/об,) соляной кислотой, Образовавшийся осадок собирают путем фнльт-,.5рации и промывают водой. Продукт очищают посредством перекристаллизациииз этилацетата.Получают 0,31 г (417) 4-16-(Ю-цик- Олопентилметилкарбамоил)-3-2-(морфолинкарбонил) этилиндол-илметил-метоксибензойной кислоты в видебелого порошкаЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 1,2-1,8 (м9 Н, циклопентил); 2,7 (д.д., 2 Н, СНг)13,15 (т., 2 Н, СОСН ); 3,2-3,7 (м8 Н, морфолино-); 3,92 (с ЗН, ОСН)15,35 (с., 2 Н, АрСН); 6,58 (т., 1 Н, 20ИК); 7,17 (д 1 Н)7,9 (с, 1 Н,Н -индол) .гП р и м е р 7. К- ч-(И-циклоп ентилметилка рбамоил) -3-1 2- (морфолинокарбонил) этил 1 индол-илметил 1-3- 25-(морфолинокарбонил)этилиндол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты попримеру 6 получают целевое соединение в виде белого порошка (287),т. пл. 159-161 С.Вычислено, 7.: С 65,12; Н 6,33;Ю 7,99.СзН 1+80 гНайдено, %: С 64,75; Н 6,34;й 7,88.П р и м е р 8. М- 6-(Н-циклопентилметилкарбамоил)-3-2-(пирролидинокарбонил) этилиндол-илметил)-3-метоксибенэоил 1-2-метилбензолсульфонамид. Раствор 4- 6- (Н-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил)индол-илметил 1-3-метоксибензойнойкислоты (0,84 г), по примеру 1, части (а)-(и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,21 г) в 5 мл пирролидина нагревают при 80 С в течение 48 ч в ат,мосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой и подкисляют 107-ной(об./об,) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и промывают водой.Получают 4- 6-(М-циклопентилкарбамоил)-3-2-(пирролидинокарбонил)этил 1 индол-илметил 1-3-метоксибензойную кислоту в виде белого порошка (0,77 г, 857).ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтеродиметилсульфоксид), ч . на млн: 1,12,0 ( м., 12 Н); 2, (м 1 Н, МНСНгГН);3,0 (с ЗН, ОСН ); 6,7 (д 1 Н, Ар);7,3 (с 1 Н, Н -индол); 8,3 (т Н,ИН),П р и м е р 9. И-16-(М-циклопентилметилкарбамоил)-3-2-(И,И-диметилкарбамоил) пропилиндол-илметил-метоксибензоил 1-2-метилбензолсульфонамид,Аналогично примеру 2 исходя из4-6-(И-циклопентилметилкарбамоил) --3-2-(диметилкарбамоил) .пропилиндол-илметил)-3-метоксибензойнойкислоты получают целевое соединениев виде желтого порошка (567), т. пл.40-143 С.Вычислено, 7: С 65,18; Н 6,651Н 8,21.СзгНМСсБ 0,5 НгОНайдено, %: С 65,1".; Н 6,65;Б 8,11.Исходный материал был приготовлен следующим образом,а). Раствор трет-бутилового эфира4-6-(М-циклопентилметилкарбамоил)-3-формилиндолилметил 1-3-метоксибензойной кислоты по примеру 1,часть (е), (2,8 г) и (карбэтоксиэтилиден)трифенилфосфорана (4,6 г)в 29 мл диоксана кипятят с обратнымхолодильником в течение 18 ч. Выпаривают растворитель. Образовавшийсяостаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (192 мл), элюируют смесью этилацетат - гексан 1;4,Получают трет-бутиловый эфир4-6-(К-циклопентилметилкарбамоил) -15970 25 45д) . Рас твор трет-бутилов ог о эфира4-16- (М-циклоп ентилм етилк а рбам оил) - -3-2-(М,М-диметилкарбамоил)пропил индол-илметил)-3-метоксибензойнойкислоты (0,53 г) в 3 мл диоксанаобрабатывают 0,31 мл триэтиламина и 0,38 мл триметилсилилового эфира трифтормметинсульфоновой кислоты. Раствор нагревают в атмосфере азота до кипения в течение 30 мин, дают охладиться и затем разбавляют водой; получая осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат в вакууме. 11ткислоты (3,3 г, 100%) в виде светложелтого твердого вешества, т, пл,18-120 С,ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ),ч. на млн: 2,15 (д ЗН, ССН);3,40 (д.д., 2 Н, МНСН ); 5,42 (с, 2 Н,МСН); 6,22 (шир. т., 1 Нв МН)1 бэ 78 .(д 1 Н, Ар).б), Раствор трет-бутилового эфира4- 6-(М-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-этоксикарбонилпропилиден-ил)индол-илметил-метоксибенэойной кислоты (3,3 г) в метаноле (ЗОмл)обрабатывают 10%-ным (масса/масса)палладием на угле (0,8 г) и встряхивают под давлением водорода 3,46 барв течение 18 ч . Катализатор удаляютпутем фильтрации через диатомит,фильтрат выпаривают.Получают трет-бутиловый эфир 4 -6-(М- циклопентилметилкарбамоил) --Э-(2-этокснкарбонилпропил) индол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты (0,75 г) в смеси 3,5 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл метанола и 1,3 млвоДы обрабатывают моногидратом гидроксида лития (0,33 г), Смесь пере 40мешивают при 30 С в течение 6 ч изатем концентрируют, чтобы удалитьорганические растворители. Остатокрастворяют в воде, раствор подкисляют 0%-ной (об./об.) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собираютпутем фильтрации и сушат.Получают трет-бутиловый эфир 4-6-(М-циклопентилметилкарбамоил)-3"(2-карбоксипропил)-индол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты(0,42 г) в 9 мл хлористого метиленакипятят с обратным холодильником ватмосфере азота в течение 1 ч, Раствор переносят в атмосфере азота всосуд под давлением, содержащий 60 млконденсированного диметиламина. После запаивания сосуда, смесь нагревают при 60 фС в течение 90 ч. Затемдают амину испариться. Остаток разбавляют водой, подкисляют 50%-ной(об./об,) соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой ирассолом, сушат сульфатом магния ивыпаривают. Остаток очищают методомФлэш-хроматограФии на силикагеле(160 мл), элюируют смесью метанолаи хлороформа 1;9,Получают трет-бутиловый эфир4-6-(М-циклопентилметилкарбамоил) -15913Получают 4- 6- (Б-циклоп ентилме". тилкарбамоил) -3-12-(Б,М-диметилкарбамоил) пропил 1"индол-илметил)-3 метоксибензойную кислоту (0,33 г, 66 ) в виде желтого порошка, т. пл. 120- 122 С.ЯМР (частичный, 250 МГц, дейтеродиметилсульфоксид), ч, на млн 1,04 (д., ЗН, СНСН); 2,07-2,24 (м 1 Н, (с., ЗН, СН); 3,93 (с., ЗН, ОСНОВ)5 42 (с., 2 Н, ХСН ); 6 58 (д., 1 Н, Ар); 7,30 (с 1 Н, Н -индол); 7,40 (д., 1 Н, Н -индол); 7,90 (шир. с., 1 Н, Н-индол); 8,33 (шир. т., 1 Н, БН) .П р и м е р 10. 4-6-(Н-циклопентилка р бам о ил) -3- (дим етилк а рбамоилоксиметил) индазол-илметил -3-метоксибензойная кислота.Гидролизом сложного эфира согласно примеру 9, часть (в), исходя из метилового эфира 4-1 6-(И-циклопентилметилкарбамоил)-3-(диметилкарбамоилоксиметил)индазол-илметил"-3-метоксибензойной кислоты можно получить целевое соединение в твердом виде.Исходный индазол получают следующим образом.а). К раствору эфира трифторида бора (18 мл) в хлороформе (450 мл,о обработан оксидом алюминия) при -15 С добавляют раствор 15,1 г 3-амино- -метилбензойной кислоты в 150 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин. Образовавшуюся смесь затем дополнительно перемешивают 5 мин. К этой смеси добавляют 14 мл трет-бутилнитрита. Реакционную смесь нагревают до 5 С. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 49 г ацетата калия и 2,65 г 18-краунэфира. Реакцион 4ной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 72 ч. Реакционную смесь выпаривают и добавляют к ней смесь ацетон - этилацетата 3:7. (500 мл) и 150 мл 1 н. соляной кислоты. После перемешивания в течение 2 ч к смеси добавляют 150 мл рассола. Смесь фильтруют. Водный фильтрат дважды экстрагируют смесью ацетон - этилацетат 3:7 (по 100 мл), Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток растворяют в горячей уксусной кислоте (250 мл), В него7098 14 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 последовательно добавляют 250 млнасыщенного эфирного раствора НС 1 и250 мл эфира. После охлаждения докомнатной температуры, осадок фильт-.1руют и обрабатывают смесью ацетон -этилацетат 3;7 (500 мл) и рассолом(100 мл) в течение 1 ч. После разделения Фаз, водный слой экстрагируютэтилацетатом (1 00 мл). Объединенныеорганические экстракты промывают рассолом, сушат с.тльфатом магния и выпаривают.Получают 6-тарбоксиндазол (9,8 г,57 ) в виде ко 1 ичневого твердого вещества, т. пл. выше 250 Сб), К растюру 4,0 г 6-карбоксииндазола в 14( мл уксусной кислотыдобавляют 1,5" мл брома, Смесь перемешивают в телноте в течение 24 ч.После добавлеия 50 мл насыценногораствора бисуъфита натрия и 100 млрассола смесь 1 кстрагируют этилацетатом. Органич.ский слой промываютрассолом, суша сульфатом магния и,выпариваютОб аз ов авшеес я твердоевещество измелнают в порошок и сушат в вакууме, чтобы получить 5,88 г(99 ) 3-бром- арбоксиндазола в виде светло-коричевого твердого вещества, т, пл. выв 250 С,в)К смеси 84 г 3-бром-кар 6 оксиндазола, 3,5 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-эилкарбодиимидгидрохтгорида, 3,48 млциклопентилметиламина, 1 20 мл хлоистого метиленаи 40 мл диметилфоамида добавляют5,1 0 г 4-диметилаинопиридина, Послеперемеы 1 ивания в теение 48 часов реакционную ,"месь добачяют к 450 млэтилацетата, п ромьйют 1 н. с ол 1 нойкислотой, О, 5 И раствором кабонатанатрия и рассолом, ушат су льфатоммагния и выпа.ривают Оста ок подвергают Флэш-хромлтограир ванию на175 г силикагеля, кол,рый последовательно элюируют хлоргстым метиленом(72 ) 3-бром- (Н-цикпопентилметил"карбамоил)индазола в в це твердоговещества светло-красноьо цвета,т. пл. 119-125 С.г), Смесь 60 -ной дисперсии гидрита натрия (13 мг) . промывают петролейным эфиром и добавляют 0,75 млдиметилформамида. Эту смесь охлаждаоют до 0 С. В нее добавляют раствор107 мг 3-бром-(Ы-циклопен тилметил1597098 карбамоил) индазола в 0,75 мл диметилформамида. После перемешивания втечение 30 мин .добавляют метиловыйэфир 4-бромометил-метоксибензойнойкислоты (95 мг), Спустя 1 5 мин перемешивания при 0 С, смеси дают нагреться до комнатной температуры.Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. В нее добавляют 40 млэтилацетата, Раствор промывают рассолом, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают Остатокподв ергают флэш-хроматографированиюна 10 г силикагеля, который элюируютсмесью этила цета т - хлорис тый метилен 5:95Получают метиловый эфир 4-(3-бром-(Ю-циклопентилметилкарбамоил)индаэол-илметил)-3-метоксибенэойной20кислоты (136 мг, 823) в виде белоготвердого вещества, т. пл. 161-162,5 С,Вычислено, 7.: С 57,49; Н 5,42;8 ь 38С НВгЫО 4 25Найдено, Е: С 5753; Н 5,29;ь 8,28,д), К раствору бромида цинка(675 г, высушен при 180 С, давлении 67 Па, 2 ч) в 90 мл тетрагидроФурана при ООС добавляют 25 мл 1 Мраствора зинилмагнийбромида в эфире.Реакционную смесь перемешивают 15 минпри комнатной температуре до добавления 183 мг дихлор,1,-бис-(дифенилфосфино) Ферроцеи) палладия (11) .Реакционную смесь нагревают 120 чпри 45 ОС. После пе.ремешивания смесив течение 48 и 84, в нее вводят дополнительные порции палладиевого реаген 40та (по 183 мг). Р,еакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют 50 мл 1 н.соляной кислоты и 250 мл этилацетата.Смесь перемешива.ют 15 мин после чего ее Фильтруют, через диатомит вмес 45те с промывными: порциями этилацетата, ОрганическИй слой промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают флэш-хрома"ографированию на 200 гсиликагеля, элюируют хлористым мети 50леном (800 мл), смесью этилацетатхлористый метилен 2, 5: 97, 5 (500 мл)и смесью этилацетат - хлористый метилен 5:95, получая твердое вещество,осле перекристаллизации егохлористого метилена и петролейногоэфира получают метиловый эфир 4-б-(Л-циклопентилметилкарбамоил)-3- и 16нилинда зол- -илметил 1-3-метоксибеннзоиной кислоты в виде бесцветноготвердого вещества (944 мг, 427),т. пл. 138-140" С, повторно отвержда;ется и повторно плавится при 68170,0 С.Масс-спектпектр (химическая ионизация)448 (М+Н),е). Раствор метилового эфира 4-6"(М-циклопентилметилкарбамоил) -1 -3-винилиндазол-илметил 1-3-метокси" бензойной кислоты (700 мг) в смеси хлористого метилена и метанола 1;1 (30 мл) при -78 С озонируют в течение 25 мин. Избыток озона удаляют посредством пропускания кислорода через реакционную смесь в течение 5 мин. Добавляют боргидрид натрия (1 00 мг) .ГСмеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч смесь охлаждают до 0 С, прерывают реакцию добавлением 1 н. соляной кислоты и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Органический слой, содержащий нерастворимый осадок, концентрируют приблизительно до 50 мл и Фильтруют. Твердое вещество растирают в порошок в вакууме над гидроксидом калия в течение 18 ч.Получают метиловый эфир 4-1 6-(И- -циклопентилметилкарбамоил)-3-гидроксиметилиндазол-илметил-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (569 мг, 817), т. пл, 187-187,5 СМасс-спектр (химическая ионизация): 452 (МН).ж). К суспензии 607.-ной дисперсии гидрида натрия (3 мг, промыта петролейным эфиром) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0 С добавляют раствор метилового эфира 4-6-(И-циклопентилметилкарбамоил)-3-гидроксиметилиндазол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты (151 мг) в смеси диметилформамид - тетрагидрофуран 7:1 (8 мл). После перемешивания в течение 45 мин добавляют 0,033 мл диметилкарбамоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, дают ей нагреться до комнатной температуры. Спустя 3 ч добавляют 1 н. соляную" кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и еушат сульфатом магния,После выпаривания и очистки методом флэш-хроматографии на 15 г силикагеля, элюируемого смесью этил 1597098 18ацетат - хлористый метилен 2:8, получают метиловый эфир 4-6-(И-циклопентилметилкарбамоил)-3-(диметилкарбамоилоксиметил) индазол-илметил --3-метоксибензойной кислоты в видебесцветного твердого вещества (40 мг,23 ).Масс-спектр (химическая ионизация): 523 (М+Н).Полученные вещества могут бытьполезны при лечении заболеваний сучастием лейкотриенов, например аллергических легочных нарушений, таких как астма, сенная лихорадка иаллергический ринит, и некоторыхвоспалительных заболеваний, такихкак бронхит, эктопическая и атопическая экземы, псориаз, а также вазоспастического сердечно-сосудистогозаболевания и состояния эндотоксического или травматического шока.Предлагаемые соединения являютсясильными антогонистами лейкотриенови могут быть использованы в качествефармакологических стандартов для развития и стандартизации новых моделей и анализов заболеваний, приразработке новых терапевтическихагентов для лечения заболеваний сучастием лейкотриенов, Соединенияприменяются в комплексе с фармацевтически приемлемым разбавителем илиносителем в зависимости от способаназначения, например в форме таблеток, капсул, растворов или суспензийдля перорального назначения. в формесвеч для ректального назначенния;в форме стерильных растворов или суспензий для назначения посредствомвнутривенной или внутримышечнойинъекции или вливания; в виде аэрозолей или распыленных растворов илисуспензий для ингаляции; в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемым инертным твердым разбавителем, таким как лактоза, для назначения посредством вдувания,Перорально принимают таблетки иликапсулы, содержащие до 250 мг (иобычно от 5 до 100 мг) исследуемогосоединения; для внутривенной иливнутримьппечной инъекции или вливанияиспользуют стерильный раствор илисуспензию, содержащую до 1 О мас.(от 0,05 до 5 мас,%) соединения.Доза вещества варьируется в зависимости от способа назначения исложности состояния, а также весЬ и возраста лечащегося пациента и можетсоставлять, например, назначатьсятеплокровным животным (таким как че"ловек) таким от 0,05 до 25 мг/кг(0,5 до 10 мг/кг).Свойства исследуемых соединенийантагонистов лейкотриенов могут бытьпродемонстрированы вне организма прииспользовании стандартного препарата трахеальной полосы морской свинки,Полосы трахеальной ткани составляютв группы по восемь, причем четыре изних используют в качестве контрояноситель - диметилсульфоксид, ачетыре других обрабатывают испытуемыми соединениями. Все полосыподвергают воздействию лейкотриенаЕ (ЛТЕ 1 в концентрации 8 О смоль/л 20 с последующим периодом уравновешивания в течение 50 мин и записью отклика ЛТЕ в концентрации 8 1 О моль/лспособен вызвать сокращения, равныеприблизительно 70-80% от максимального эффекта агониста в этой ткани.Лейкотриен ЛТЕ промывают в течение40 - 45 мин, процесс повторяют дважды,чтобы убедиться в воспроизводимостиотклика, Вместо ЛТЕможно использовать лейкотриен С (ЛТС) или Д+(ЛТДПо установлении воспроизводимости отклика ткани, к четырем растворам в бане добавляют испытуемыевещества, после чего следует 40- 35 45-минутный период промывки. После10 мин выдержки с испытуемым соединением или носителем добавляют8 10 моль/л ЛТЕ, ЛТД или ЛТС иф Ф 40записывают отклик. Процент ингибирования 1 испытуемым веществом или процент изменения по сравнению с контролем носителя, рассчитывают длякаждой ткани по следующему уравнению:45 100(Х - У)жХ.)где Х - увеличение напряжения предшествующего отклика, мг;50 У - увеличение напряжения в присутствии вещества, мг.Средний процент изменения дляконтроля. носителя и испытуемого соединения рассчитывают и оценивают назначимость различий с помощью критерия Стьюдента, С - тест для непарных данных. Ткани, подвергнутые воздействию испытуемых веществ, испытывают повторно для получения от