Способ получения гетероциклических кислот или их солей

.с иФФ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(7%) Фредерик Джеффри Браун, ПетерРоберт Бернштейн и Йинг Квонг Йи (ББ)(56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Сйнтетические методы органической химии. - М.: Химия, 1982, с, 120,Кге 11 Ртова 81 опйпв, 1983,ч. 25, 9 2, р, 171-178,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается гетероциклических кислот или их солей и, в частности, получения соединений общей1фррмл т: снФсн-снФсн-с.с-нн-С(О)ОН 1-Х - СК где Х - ) СК 4; СНК 4 или ) гн-, К 4. - Н или С,-С 4-алкил; К, - Н, С,-С 4- лкил, гало ген или С С алканоил, или СК +СК об разуют бензольное или циклогексановое кольцо, не- или замешенное С,-С, - алкилом; У - -С(0)МН-, -НН-С(О)-, -О-С(О)-11 Н-, -ННСОНН- или -НН-С(Б)- -МН- в положении 4,5 или 6 гетероциклического кольца; 2 - 8 ЯК 1 К, СН, (СН ) ; Ч - 1,4- или 1,3-фени 80545940 А 3(51)4 С 07 0 209/14, 231/56 2лен, не- или замещенный С,-С, -алкоксилом, С 1-С -апкилом или галогеном,ди-С,-С 4-алкоксиФенилен, 2,5-фурандиил или 4,7-бензо(Ь)фурандиил; р -, -винилен или связь с 1; или Е - гексаметилен или 3-пентен,5-диил;К 2 - Н; С,-С 4-алкил или галоген, при.чем когда КФН, то Кзу находится вположении 6; К з - Г,-С-алкил, С,-Сциклоалкил, тетрагидрофурил, С -С -длкенил, Сз-С -алкинил, перйторС, -С, -алкил, дифенилметил, Г-С-алкил, не- или замещенный С-С-циклоалкилом, тиенилом, йенилом, не- илизамещенным СР, галогеном, С,-С,-алкилом, или К,У - фенилуреидо, неили замещенный в фениле СР;, или2-(С,-С,-циклоалкил)-2-феиилацетамидо-, 2-(С, -С 4-алкокси)-2-фенилацетамидо- или 1-фенилциклопентиламидогруппа, или их солей, которые могутбыть использованы в медицине в качестве антагонистов к лейкотриенам.Цель изобретения - создание новых,активных в другом спектре, веществуказанного класса. Синтез ведут гидролизом С,-С,-алкилового эфира соответствующего соединения формулы 1с помощью щелочи в водно-спиртовойсреде с последующим выделением основания или соли целевого продукта.Новые вещества по активнос ги превосходятизвестный антагонист лейкотриенаРР 55712 по защите от спазм (с 62до 837), 1 табл,(7111) СНО СОН Таблица 8 Т,пл., С Выход,ЕПоложение амиПри- К, Камер догруппы 278-280(разл,) "46 254-156 54 194-195(разл.) 14 190 (разл,) 51 288-289 ф 65 222-223 (разл, ) 51245 37 6 6 6 4 6 4 4 60 61 62 63 64 65 66 5-1 фетил Н Н Н Н Н Н Метил (сн), (СН т) Метил (сн,), (сн,), (СН ),го метанола. Аналогично могут быть получены карбоновые кислоты, приведенные в табл, 8, (примеры 60, 62, 63, 65,%Частичный гидратПерекристаллизован из водноП р и м е р 67. Раствор 1,1 г 2- 45 фенилмасляной кислоты в 10 мл хлористого метилена обрабатывают 1,09 г 1, 1 -карбонилдиимидазола в несколько1приемов. После прекращения бурного вскипания смесь нагревают 5 мин до кипения, после чего охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют раствор 0,7 г метилового эфира 4-(6-аминоиндазол-илметил)- 3-метоксибензойной кислоты (Н) в 10 мл хлористого метилена и затем 0,027 г Я,И-диметиламинопиридина, Полученную смесь перемешивают 24 ч и затем разбавляют 75 мл этилацетата. Ке-пентил, пример 61 Ке - циклопентилокси, пример 64 Ке - циклопентилметил) формулы Органический слой последовательно промывают 0,5 М соляной кислотой, насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (МАМБО,) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 30 г силикагеля с применением для вымывания 307 (об/об) этилацетата в петролейном эфире (т,кип. 60-80 С) и получают 1 г (977) метилового эфира 4-6-(2-Фенилбутанамидо) индазол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-ро,зового вещества, т.пл. 57-61 С.Исходный эфир (Н) получают с выходом 927 в виде твердого вещества с2,4 (с, ЗН, СН з); 3,6 (с, 2 Н,РВСН ) 75 4-Метилбен зил только на основе 2, 3,5-триметил-бнитроиндола (Ж) и 2-Фенилмасляной кислоты с выходом 327., получают метиловый эфир З-метокси-2,3,5-триметил-(2-фенилбутанамидо) индолАналогично, исходя из метилового эфира 4-(б-амино,3,5-триметилиндол 55 1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты, который получают по методике, приведенной для А в примере 1, но т.пл. 131,5-13." С по методике, а алогичной примеру 33, но исходя из метилового эфира 4-бромметил-метоксибензойной кислоты с промежуточнымвыделением метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, выход 287, т.пл. 162165 С (бледно-желтый порошок)П р и м е р 68. Раствор 0,1 г метилового эфира,4-(б-аминоиндазол- илметил)-3-метоксибензойной кислоты (Н) и 0,33 мп 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -20 С и обрабатывают добавлением по каплям 0,3 мл нбутилхлорформата, Полученный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляют 75 мл этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (МАМБО) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 25 г силикагеля с применением для вымывания 257. (об/об) этилацетата в петролейном эфире (ткип.60-80 С). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 507.(об/об) эфира в петролейном эфире (т.кип. 40-60 С) с получением0,79 г (85%) метилового эфира 4-6- бутоксикарбонил)-аминоиндазол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества т,пл, 11212,5 С.Вычислено, 7: С 64,22; Н 6,2;И 10,2,С Н зйзОНайдено, %: С 64,16; Н 6,17;К 9,85П р и м е р 69. По методике примера 34 получают 4-б-(2-Фенилбутанамидо) индазол-илметил 3-3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл, 244-245 С (разл.), выход 16%,Вычислено, 7: С 70,4; Н 5,68;И 9,47Найдено, %: С 70, 18; Н 5,56;И 9,25П р и м е р 70, По методике примера34 получают 4-6-(бутоксикарбонил)аминоиндазол-илметил -3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 213,5-214 С (разл.), выход887,Вычислено, %: С 63,45; Н 5,68;И 9,47.С т,НН лОьНайдено, 7.: С 63,11; Н 6,11Н 9,25П р и м е р ы 71-76, По методикепримера 9, но с использованием соответствующих карбоновых кислот формулы Ке СОН получают сложные эфиры,приведенные в табл. 9.(м, 1 Н, ОСН)2 Н, СН РЬ); 7,3 (с,5,2 (сРЬ) 5 Н из ил сходя иэ 1-ментол тя яю ичес илметил 1 бензойной кислоты (пример 76)в виде белого веществаЯДР: 0,9 (т, ЗН, СН,СН ); 1,2 (м,2 Н, СН СН ); 3,4 (т, 1 Н, СНРЬ); 7,3(с, 5 Н, РЬ).П р и м е р 77. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 4-(6 Ю-циклогексилуреидоиндол-илметил)3-метоксибензойной кислоты в видетвердого вещества, выход 517,ЯМР: 1,4 (мм, 10 Н); 4,5 (шд, 1 Н).П р и м е р 78, Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 3-мет 11ВеОСО ЖН Аналогично на основе метилового эфира 4-(6-амино,3,5-триметилиндол-илметил)-3-метоксибенэойной кислоты40 и бутипхлороформата с выходом 993 получают метиловый эфир 4-16-(бутоксикарбонил) амино, 3,5-триметилиндол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.45Частичный ЯМР: О, 9 (т, ЗН, СНСН з);1,3 (м, 2 Н, СНСНз); 1,5 (м, 2 Н, СНОСН 0); 4,1 (т, 2 Н, СН 20).П р и м е р 83, Раствор 0,8 г мети. лового эфира 4-(4-аминоиндол-илме 50 тил)-3-метоксибенэойной кислоты (А) в 13 мл безводного диоксана обрабатывают раствором 0,31 мп трихлорметипхлорформата в 13 мп диоксана. Реакционный сосуд непрерывно продувают азо 55 том, а отходящие газы пробулькивают через водный раствор гидроокиси калия с целью разрушения выделяющегося фосгена, Образование дп в 11 ц изоцианата окси-(6-И-трифторметилфенилуреиндоиндол-илметил) бензойной кислоты в виде твердого вещества, выход632,Частичный ЯМР: 6,3-7,5 (ароматические Н).П р и м е р ы 79-82.Применением методики, аналогичной методике примера 22, только на основе соответствующих хлороформатов формулы Ве 0 СО С 1 получают сложные эфиры, приведенные в табл10, формулы 1А контролируют с помощью ТСХ.30 мин в реакционную смесь доб0,75 мл циклопентанола и катал кое количество триэтиламина, послечего нагревают 2,5 ч при 80 С и затемиспаряют, Полученный остаток очищаютвытеснительной хроматографией на колонке (6 " 25 см), заполненной силикагелем, с использованием для вымывания 77 (об/об) этилацетата в толуолеи получают 0,92 г (843) метиловогоэфира 4-6-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты в риде белого твердоговещества,ЯМР: 1,7 (м, 8 Н, (СН ) ); 3,9 (с,ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,2 (ш,1 Н, СНО); 5,3 (с, 2 Н, СН ); 6,5 (дд,1 Н, Н-индола); 5,6 (шл, 2 Н, ароматический Н, ЯН); 6,8 (дд, 1 Н, Н - индола); 7,1 (д, 1 Н, Н -индола); 7,2 (д,1 Н, ароматический Н); 7,4-7,5 (м,1545940 26йеО С 0 НСНО СОгСН Таблица 11 При- Кемер86 1-Фенилпро- пил 21 1,4 (с, 9 Н, С(СНз)з )69 1,1 - 1,8 (шм, 10 Н, (СН )з); 4,6 (ш,1 Н, СНО) 87 трет-Бутил 88 Циклогексил 3 ароматических Н); 7,6 (шс, 1 Н, Н -индола).П р и м е р ы 84-88. Применениемметодики, аналогичной методике приП р и м е р 89. Применением методики приведенной в примере 83, нос использованием циклопентиламинавместо циклопентанола с выходом 542получают метиловьй эфир 4-(6-И -циклопентилуреилоиндол-илметил)-3 метоксибензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.Частичный ЯИР: 1,2-2 (шм, 8 Н,(СН ) ); 4,4 (м, 1 Н, СН 11 Н); 4,9 (д,1 Н, СЙНН).40П р и м е р 90. По методике, аналогичной примеру 22, но используяметиловый эфир 5-(6-аминоиндол-ил)фуран-карбоновой кислоты и циклопентилхлороформат с выходом 537 по 45лучают метиловый эфир 5-6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндолилметил 1 Фуран-карбоновой кислоты ввиде снежно-белого вещества,Частичный ЯИР: 1,5-2 (шм, 8 Н,50(шс, 1 Н, ИН),Исходный аминоиндол получают свыходом 997 в виде твердого веществаприменением методики, описанной в час.55тях а и б примера 1, на основе метилового эфира 5-хлорметилфуран-карбоновой кислоты,мера 83, но на основе соответствующих спиртов получают сложные эфиры, приведенные в табл. 11, Формулы Частичньй ЯКР: 3,5 (с, 2 Н, 11 Н);3, 9 (с, ЗН, ОСНЗ); 5, 2 (с, 2 Н, НСН ).П р и м е р 91. Применяют методику примера 23, но с заменой бромэфира (Е) метиловым эфиром 7-бром-гептановой кислоты, с выходом 352 получают метиловый эфир 7-(6-гексанамидоиндол-илметилгептановой кислоты в виде твердого вещества, т.пл. 61- 63 С.П р и м е р 92. Применяют методику примера 23, но используют 6-(2- этилгексанамидо) индол (0) вместо 6-гексанамидоиндола (Д), с выходом 327 получают метиловый эфир 4-(6-(2- этилгексанамидо)индол-илметил 1 бензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 139-14 1 С.Исходный индол О получают в виде светло-коричневого порошка, т.пл, 154.156 С, выход 56 Е способом, аналогичным приведенному для получения 6- гексанамидоинзола (Д) в части б примера 23, но с использованием хлористо. го 2-этилгексаноила вместо хлористого гексаноила.П р и м е р ы 93-97, По методике примера 92 на основе соответствующих производных бензоилбромида получают0 102 СН П р и м е ч а н и е: В примерах 98, 99 метиленовая свяэьСН(ЕС) присоединена с Сз-индола, т.е. к Ка. 20 Р,е СОЖН о,н Т аблица 14пл., С Выход,7. 209-210 ф 3 230-231 Ь 230-231" 68 259-260 35 54-2 ил ыделен е частичного гидрат Аналогично гидролизом соответству- ты, приведенные в табл. 15 ( Хющих метиловых эфиров получают кисло- слород) Формулы Ха1ВеХ- С-Х Ч 1) Аналогично использованием метилового эфира 4-(4-амино-индол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и хлористого гексаноила с выходом 47. получают метиловый эфир 4,4-гексанамидоиндол-илметил-метоксибенэойной кислоты (пример 103) в виде некристаллического твердого вещества,104 1-ч)енилэтил 105 1-фенилпентил106 3-Гептил 107 Циклопентилметил 08 4-МетилбенОф 9 (тф Знэ СНСЧ э)2 (м, 2 Н, СНСН)0,9 (т, ЗН, СнрСНз);4,1 (т, 2 Н, ОСН) Частичный ЯМР: 7 (т, 1 Н, Н -индола); 7,1 (д, 1 Н, Н -индола); 7,6 (д, 1 Н, Н -индола).П р и м е р ы 104-138По общей методике, приведенной в примере 34, гидролиэом соответствующих метиловых, эфиров получают кислоты, приведенные в табл. 14, Формулы(Х 11) сн,о со,н Таблица 18т При- Ке Т.пл .,С Выход,мер Е 141 1-Фенил-245 (разл. )пропил142 Бутокси 213,5-214(разл.)143 3-Гептил 249-250,5144 Циклопен-236,5тило кси 76 88 69 39 Аналогично гидролизом соответстФ вующих метиловых эфиров получают кислоты формулы 1.П р и м е р 134. 4-(6-антил-гексанамидокарб азол-илметил) -3-меток 20 сибензойная кислота, выход 297., твердый моногидрат, тпл. 185-86 С,П р и м е р 135. 4-(3-Этил-гексанамидо,2,3,4-тетрагидрокарбазол-илметил)-3-метоксибензойная кислота, выход 382, т.пл. 241-242 С.Р р и м е р 136, 4-(4-Гексанамидоиндол-илметил)-3-метоксибензойная кислота, выход 787., т,пл. 204-205 С.30П р и м е р 137. 6-(6-Гексанамидоиндол-ил)-гексановая кислота, выход 563, т.пл. 86-89 С.П р и м е р 138. 5-16-(Циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-илметил)- фуран-карбоновая кислота, выход 607., т.пл. 208-209 С.П р и м е р 139Применяя методику примера 1, но используя метиловый эфир 4-(6-аминоиндазол-илметил)-3- метоксибензойной кислоты и 2-этилгек 40 саноилхлорид, с выходом 687, получают метиловый эфир 4-6-(2-этилгексанамидо)индазол-илметил)-3-метоксибенН 267-268 (разп.) 47 зойной кислоты в виде белого вещества, т.пл, 135,5-136,5 Г,Найдено, 7: С 68,37; Н 7,1;И 9,43,С ыН ,ИОВычислено, Х: С 68,84; Н 7,14;И 9,6.П р и м е р 140, Применяя методику,примера 68, но используя циклопентилхлоройормат и метиловый эфир 4-(6 аминоиндазол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, с выходом 737 получают метиловый эфир 4-6-(циклопентилоксикарбонил)-аминоиндазол-илметил)3-метоксибензойной кислоты в видебледно-розового вещества с т,пл,150- 151 С. Найдено, 7: С 65,05; Н 595;И 9,47.ФВычислено, 7.: С 65,24; Н 5,95; .Б 9,92,П р и м е р ы 141 в 1, Применяя методику примера 34, гидролнзом соответствующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты, приведенные в табл. 18, формулыП р и м е р 145, Раствор 0,52 гтрет-бутилового эфирл 4- (6-лминоиндол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (ВВ) и 0,31 мл триэтиламина в8 мп хлористого метилена обрабатывают при О С 0,24 мл гептафторбутирплхлорида, После певемешивания 24 чраствор разбавляют хлористым метиленом, последовательно промывают 107.(об/об)соляной кислотой, водой ирассолом, сушат (Ид 80) и испаряют.Остаток очищают вытеспительной хроматографией на колонке (6 " 20 см),заполненной силикагелем, с применением для вымывания 57 (об /об) этилацетата в гексане и получают 0,41 г(с, ЗН, ОСН ; 5,3 (с, 2 Н, МСН);6,5 (д, 1 Н, Н-индола); 6,7 (д, 1 Н,Аг); 7 (д, 1 Н, Н -индола); 7,4 (д,71 Н, Н -индола); 7,9 (д, 1 Н, Н -индола); 8 (с, 1 Н, СОБН).Исходный амин (ВВ) получают следующим способом,а) Раствор 10 г 3-метокси-метилбензойной кислоты, 1 мп концентрированной серной кислоты и 200 млсконденсированного изобутилена в200 мл хлористого метилена помещаютв сосуд под давлением и перемешивают 1 Ь ч, Полученную жидкость выливают в 150 мл 107-ного (мас./об)раствора гидроокиси натрия и дваждыэкстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат (М 880) и испаряют, Остаток очищают вытеснптельнойхроматографией на колонке (713 см),заполненной силикагелем, с применением для вымывания 107. (об/об) этилацетата в гексане и получают 9,1 г(с, ЗН, СН ); 3,86 (с, ЗН, ОСН,);7,11 (д, 1 Н); 7,49 (м, 2 Н).б) Суспензию 8,92 г трет-бутилового эфира 3-метокси-метилбензойнойкислоты, 8,57 г и-бромсукцинимида и0,1 г перекиси бензоила нат ревают докипения и облучакт ультрафиолетовойлампой в течение 1 ч в 150 мл четь 1 реххлористого углерода. После охлаж 1 О1520253035 депия до комнатной темперлтуры из суспензии фильтрованием удллянт твердое вещество, фильтрат испаряют. Полученныи остаток очищают вытеснительпой хроматографией на колонке (7"18 см), заполненной силиклгелем, с применением для нь 1 мываиия 57 (об/об) этиллцетата в гексане и получают 11,52 г (957) трет-бутилового эфира 3-метокси-бромметилбензойной кислоты в виде бледно-желтого масла.ЯМР: 1,5 (с, 9 Н, (СН,), С); 3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4) 5 (с, 2 Н, СН,Вг);7,15 (д, 1 Н); 7,4 (м, 2 Н).в) По методике, приведенной в части а примера 1, в реакции трет-бутилового эфира 3-метокси-бромметилбензойной кислоты и 6-ннтроиндола в присутствии клрбонатл калия с выходом 987. получают трет-бутиловый эфир 4-(6-нитроипдол-илметил)-3- метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества,ЯМР: 06 (с, 9 Нэ (СНэ)зС); .419 (с, ЗН, ОСН ); 5,4 (с, 2 Н, ЧСН ); б,б (дд, 1 Н, Н -индола); 6,8 (д, 1 ароматический Н); 6,8-8 (м, 5 Н, Аг);8,4 (д, 1 Н, Н -индола).г) Каталитическим гидрированием по методике, приведенной в части б примера 1, трет-бутилового эфира 4- (6-нитроиндол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты с количественным выходом получают трет-бутиловый эфир 4-(6-аминоиндол-илметил)-3-метокспбензойной кислоты (ВВ) в виде светло- коричневого вещества. 4045 50 55 Частичный ЯРР: 1,6 (с, 9 Н,(СН з),С); 4,1 (шд, 211, ИН д; 5,2 (с,2 Н, 11 СН ),д) Раствор 0,25 г трет в бутиловоэфира 4-(Ь-гептафторбутапамидоиндол 1-илметил)-3-метоксибензойной кислотыи 152, 3 мкл триэтиламинл в 1 мл диоксана обрабатывают 185 мкл трпметилсилилтрифлата, после чего смесь перемешивают 48 ч, После добавления водывыпадает осадок, которыйсобирлют фильтрованием и перекристлллизовывлют изсмеси этилацетлт-гекс 1 н с получением22 мг (107.) 4-(5-гептлфторбутанлмидоиндол-илметил)-3-метоксибепзойнойкислоты в виде светло-коричневого порошка, т.пл, 213-215 С,Найдено, 7: С 51,27; 1 3,24;Б 5,47.СН,Р,О,Г, 1545940 38Вычислено, /: С 51,23; 1 3,07; И 5,69П р и м е р 14 Ь. Раствор 0 5 г 3-ацетил-Ь-(2-этилгексанамидо) индола (ГГ) в 4 мл диметилформамида при 5 бавляют к взвеси 0,072 г гидрида натрия в 2 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают 1 чЗатем к смеси добавляют раствор 0,518 г метилового эфира 4-бромметил-метоксибензойной кислоты в 2 мп ДМФ и перемешивание продолжают еще 1 ч, в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и затем насыщенным рассолом, сушат (МдЯО ) и испаряют, Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (520 см), заполненной силикагелем, с применением 507. (об/об) этилацетата в гексане, и получают 0,3 г метилового эфира 4-3- ацетил-(2-этилгексанамидо)-индол- 25 нлметил" -3-метоксибензойной кислоты4в виде белого вещества.ЯМР: 0,9 (т, ЗН, 2 СНз); 2, (т, 1 Н, СО СН); 2,4 (с, ЗН, СО СН з); 3,8 (с, ЗН, ОСН ); 3,9 (с, ЗН, ОСН );5, 3 (с, 2 Н, СН ); 6, 8 (д, 1 ароматический Н); 6,9 (дд, 1 Н, Н -индола);7,3 (с, 1 Н, ИН); 7,48 (дщ, 1 ароматический Н); 7,5 (с, 1 Н, Н-индола);7,6 (с, 1 ароматический Н); 8,2 (д, 35 1 Н, Н -индола); Я,З (с, 1 Н, Н -индола)Исходный индол ГГ получают следующим способом. 401,9 г хлорокнси фосфора медленно прибавляют при 0 С к 1,48 г З,Б-диметилацетамида, Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной, после чего прибавляют раствор 1 г 6-(2- 45 этилгексанамидо)индола в 2 мл К,К- диэтилацетамида.Через 15 мин реакционную смесь доводят до рН 10 добавлением 202(мас/об) раствора гидроокиси натрия, подвергают непродолжительному кипячению, охлаждают и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстрактыпромывают водой и затем рассолом, су шат (МАМБО) и испаряют с получением 0,93 г (807) 3-ацетил-(2-этилгексанамидо) индола (ГГ) в виде оранжевого порошка. Частичный ЯМР: 2,5 (с, ЗН, СООСН );7,7 (д, 1 Н, Н -индола); 9,8 (шс,1 Н, БН).П р и м е р 147. Применяя методикупримера 146, но используя 6-(2-этилгексанамидо)-3-метилиндол (ДД) и метиловый эфир 4-бромметил-метоксибензойной кислоты, с выходом 422 получают метиловый эфир 4-16-(2-этилгексанамидо)-3-метилиндол-илметил)-3 метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.Частичный ЯМР: 0,9 (т, 6 Н, 2 СНз);2,3 (д, ЗН, СН-индола), 3,8 (с, ЗН,ОСНз); 8,9 (с, ЗН, ОСН,); 5,2 (с, 2 Н,КСН); 6,6 (д, 1 Н, м-ОСНОВ); 6;8 (дл,1 Н, Н -индола); 7,2 (с, 1 Н, КН); 8(д, 1 Н, Н -индола),3-Метилиндол ДД получен следующимспособом,а) Аналогично способу полученияГГ, приведенному в примере 148, нос использованием диметилформамидавместо .Н,И-диметилацетамида с выходом 71 Е получают 6-(2-этилгексанамидо)-3-формилиндол в виде белого вещества.Частичный ЯМР: 8,7 (д, 1 Н, Н -индола); 11 (с, 1 Н, СОН); 11,7 (шс,1 Н, ИН).б) 0,239 г литийалюминийгидридамедленно добавляют к раствору 0,9 г6-(2-этилгексанамидо)-3-формилиндола в свежеперегнанном тетрагидрофуране. Смесь кипятят 30 мин, затемохлаждают до комнатной температуры,и по каплям добавляют 107-ный(мас/об),раствор сульфата натриядля прекращения выкипания. Образовавшийся осадок в виде зерен удаляют фильтрованием. Фильтрат сушат(МАЗО ) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией наколонке (6 " 20 см), заполненнойсиликагелем, с применением для вымывания 257. (об/об) этилацетата в гек,сане и получают 0,01 г (ЬОХ) 6-(2 этилгексанамидо)-3-метилиндола (ДД)в виде белого вещества.Частичный ЯМР: 2,3 (с, ЗН, СН -индола) .П р и м е р 148. Применяя методику, примера 34, с выходом 553 получают 4-(6-циклопентилоксикарбониламиноиндол-илметил)-3-метоксибензойную кислоту в виде белОго вещества,т.пп. 237-238 С (гидролиз соответствующего метилового эфира).10 где Х 4 К, группа -СК-, -СНК - или -Н-; водород или С,-С-алкил; водоРод, С,-С -алкил, галоген 15 или С-С-алканоил, или К., и Р. вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или замещенное С,-С - алкилом;группа -СОЮН-, -УНСО-, -ОСОНН-ИНСОНН- или -МНСБНН- в положении 4,5 или 6 гетероцикли 25 ческого кольца;группа р, ;метилен или этилиден;1,4- или 1,3-фенилен, незамещенный или замещенный С,-С, - алкоксилом, С, С алкилом или галогеном или ди-С,-С -алкоксифенилен, 2,5-фурандиил или4,7-бензо-(Ь)фурандиил;винилен или связь сгексаметилен или 3-пентен,5-диил;водород, С,-С -алкил или галоген, причем когда К 2 отличен от водорода, то группа 40 К У находится в положении 6; С-С-циклоалкил, тетрагидрофурил, С -С -алкенил, С -С - алкинил, перфтор С,-С,-алкил, дифенилметил или С,-С -алкил, незамещенный или замещенный С -С - циклоалкилом, тиенилом, фенилом, незамещенным или замещенным трифторметилом, галогеном или С 1 С алкилом 50 или К У - фенилуреидо, незамещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале, или 2-(С - С,-циклоалкил)2-фенилацетамидо, 2-(С 1-С оалкокси)-2-фенилацетамидо или1-фенилциклопентиламидо солей, которые обладают свой- антагониста к лейкотриенам. или их ст вами Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно гетероциклических кислот общей формулы Целью изобретения является разработка на основе известного методаспособа получения новых соединений,обладающих ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Перемешиваемыйраствор 0,45 г метилового эфира 4-(6 аминоиндол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 10 мл хлористого метйлена охлаждают до 0 С и обрабатывают 0,3 мл триэтиламина, азатем 0,22 мл хлористого гексаноила,Полученный раствор перемешивают15 мин при 15 С и затем 30 мин прикомнатной температуре, Смесь разбавляют этилацетатом и выливают в холодную воду. Органический слой промывают последовательно 107-ной (об/об)соляной кислотой, водой и рассолом,сушат над МБО и испаряют, Остатокочищают вытеснительной хроматографией на колонке размером 418 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 352 (об/об) этилацетата в гексане, с получением0,36 г (613) метилового эфира 4-(6 гексанамидоиндол-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества,ЯДР: 0,9 (т, ЗН, СН,СН,); 1,4 (м,4 Н, СН СН СН ); 1,7 (м, 2 Н, СО,СНСН ); 2,3 (т, 2 Н, СОСН,); 3,9(д, 1 Н, Н -индола); 7, 1 (д, 1 Н, Н индола); 7,2 (шс, 1 Н, 11 Н); 7,5 (д,1 Н, и-МеО С Н,); 7,6 (м, 2 Н); 8 (шс,1 Н, Н-индола).Аминэфир (А) получают следующимспособом.а) Раствор 4 г 6 - нитроиндола и6,71 г метилового эфира 4-бромметил 3-метоксибензойной кислоты (Б) в125 мл сухого ацетона обрабатывают4 г безводного карбоната калия, после чего смесь кипятят 48 ч. Мутнуюсмесь испаряют, остаток суспендируют в этилацетате и твердое веществоудаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, а маслянистый остаток очищащают вытеснительной хроматографией на колонке размером 6ЗО см, заполненной силикагелем, используядля вымывания 502 (об/об) хлористогометилена в гексане. Получают 8 г39 1545940 40 П р и м е р ьг 149-151. Применяя методику примера, на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Таблица 19 Частичный ЯМР При- Кемер Выход,7+На основе Я+ -2-фенилмаслянай кислоты. П р и м е р ы 152-153.Способомхлорирования, описанном в примере145, использованием метилового эфира4-5-(Х-циклопентилоксикарбониламино)-индол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты с выходом 217 получают метиловый эфир 4-3-хлор-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты в30виде твердого вещества,Частичный ЯМР: 1, -1,8 (шм, 8 Н,(с, 1 Н, Н -индола) (пример 152), атакже (пример 153) метиловый эфир4- 3-хлор-(2-циклопентилацетамидо)Таблица 20 При- Кемер Частичный ЯМР Выход,154 Изопропил 71 1,9 (д, 6 Н, СН(СН ),); 3,873,94 (с, 2"ЗН, ОСН,); 4,8-5,2(м, 4 Н, СНОСН); 5,2-5,4 (м,1 Н СН 0) 155 Тетрагид рофур156 1-11 икло 1,5-2,5 (м, СН, СН СН(СН,; гексен- 4,9-5,2 (м, 1 Н, СН О); 5,2-5, ил (м, 2 Н, СН=СН) циклопентил-фенилуксусной кислоты 55в 15 мл хлористого метилена перемешивают 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом и последовательно промывают 1 ОТ-ной(об/об) соляной кислотой, водой,П,р и м е р 157. Смесь 0,91 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол- илметил)-3-метоксибензойной кислоты 0,57 г хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимида, О, 37 г 4-диметиламинопнридина и 0,61 г 2 Ке,СО,Н получают сложные эфиры формулы 1, приведенные в табл. 19,индол-илметил 1-2-метоксибензойнойкислоты, выход 757., твердое вещество.Частичный ЯМР: 2,3 (шс, ЗН,СНСНг)3 88 (с ЗН ОСН )3 93 (сЗН, ОСН ); 7,2 (шс, 1 Н, ИН); 7 (с,г1 Н, Н -индола).Исходя из метилового эфира 4-6(2-циклопентилацетамидо)индол-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты. П р и м е р ы 154-156. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 83, на основе соответствующих спиртов получают сложные эфиры формулы 1 Х, приведенные в табл. 20.162 1-Циклопен0,9 (т, ЗН, СНСН з); 1-2,1 (шм,тилбутил 1 Н, (СН )СН СН (СН ) ), 7, (шс,1 Н, ЮН) 202-ной (мас./об) гидроокисью натрия,водой и рассолом, сушат (МАЗО ) ииспаряют с получением 0,96 г (663)метилового эфира 4-16-(2-циклопентил 52-фен ил ацет амидо ) и идол-илме тил-3 метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого вещества,ЯМР; 0,9-1,8 (шм, 8 Н, (СН,),)2,6 (м, 1 Н, СН, СНО); 3,87 (с, ЗН,ОСНэ); 3,9 (с, ЗН, ОСНОВ); 5,2 (с,П р и м е р 163, Применяя методику примера 146, но используя 3-ацетил-(И-циклопентилоксикарбонил)аминоиндол и метиповый эфир 4-бромметил- метоксибензойной кислоты и карбонат 40 калия вместо гидрида натрия с выходом 787. получают метиловый эфир 4-3-ацетил-(И-циклопентилоксикарбониламино)-индол-илметил -3-метоксибензойной кислоты в виде снежно белого вещества.ЯМР: 1,6-2 (шм, 8 Н, (СН ) ); 2,5 (с, ЗН, СОСН ); 3,88 (с, ЗН, ОСН );3, 94 (с, ЗН, ОСР ); 5, 2 (м, 1 Н, СН О) .Исходный индол получают применением способа, аналогичного способу получения индола ГГ в примере 146, но исходя из 6-(Б-циклопентилоксикарбониламино)индола, выход 313 в виде светло-коричневого порошка.Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8 Н, (СН) ); 25 (с, ЗН, СО СН ); 52 (м, 1 Н, СН 0); 7, 3 (д, 1 Н, Н -индола). 2 Н, СН ); 6, 5 (д, 1 Н, Н э-индола);6,6 (д, 1 Н, м-МеС Н,); 6,8 (дд, 1 Н, Н -индола); 7,1 (д, 1 Н, 21 -индола);8 (шс, 1 Н, Н -индола). П р и м е р ы 58-162. Применяя методику примера 157, на основе соответствующих кислот формулы Ке. СОН получают сложные эфиры формулы 1, приведенные в табл. 21. 6-(Б-Циклопентилоксикарбонипамино)индол получают с выходом 447. в виде белого вещества в реакции 6-аминоиндола с циклопентилхлорформатомпо методике примера 22Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8 Н,(м, 1 Н, Н -индола); 6,5 (шс, 1 Н,ЯН); 7, 1 (м, 1 Н, Н -индола).П р и м е р 164, Применяя методику примера 157, но используя метиловый эфир 4-(5-аминоиндолин-илметил)Э-метоксибензойной кислоты и 2-циклопентилуксусной кислоты, с выходом 262 получают метиловый эфир 4 6-(2-циклопентилацетамидо) индолин 1-кпметил 3 3-метокснбензойной кислотыв виде снежно-белого вещества,Частичный ЯМР: 2,3 (шс, ЗН, СНСН );Э (т, 2 Н, Н -индолина); 3,4 (т, 2 Н,3 е2 фН -индолина).П р и м е р 165. Раствор 0,5 г5-(Б-пентилкарбамоил)индола (ЕЕ) в7 мп Н,К-диметилформамида (ДМФ)добав 43 1545940ляют к перемешиваемой взвеси 0,095 ггидрата натрия в 2 мл ДМФ, Через 1 чприбавляют раствор 0,68 г метиловогоэфира 4-бромметил-метоксибензойной5кислоты в 5 мл ДМФ и перемешиваниепродолжают 24 ч, после чего в реакционную смесь добавляют насыщенныйраствор хлористого аммония, Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическуюфазу промывают водой и рассолом, сушат(МАМБО) и испаряют. Остаток очищаютвытеснительной хроматографией на колонке (6 " 20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания307. (об /об) этилацетата в гексане.Получают 0,51 г (577) метиловогоэфира 3-метокси-5-(И-пентилкарбамоил) индоил-илметил бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества,Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН,, Исходный карбамоилиндол ЕЕ получают следующим способом.Раствор 0,5 г индол-карбоновойкислоты и 0,54 г 1,1-карбонилдимидаэола в 10 мл хлористого метилена кипятят 30 мин, После чего добавляютраствор 0,3 г пентиламина в 2 млхлористого метилена и кипячение продолжают еще 30 мин. Реакционнуюсмесь разбавляют хлороформом, промывают последовательно 107-ной (об /об)соляной кислотой, водой и рассолом,сушат (1 ф 880 ) и испаряют, получают0,51 г (77) 5-(И-пентилкарбамоил) 40индола в виде снежно-белого вещества,Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН,СН (СН ) ); 1, 2-1, 9 (шм, 8 Н, СН (СН ),);6,2 (шс, 1 Н, Н -индола); 6,6 (и,2 Н, Н -индола); 8,6 (шс, 1 Н, ВН), д 5П р и м е р 166. Применяя методику примера 146, но используя 3-бутирил-б-циклопентилацетамидоиндола,с выходом 777. получают метиловый эфир4-3-бутирил-(ииклопентилацетамидо)индол-илметил 1-3-метоксибензойнойкислоты в виде белого вещества.Частичный ЯМР: 0,94 (т, ЗН,СН,СН ); 2,26 (шс, ЗН, СНС ); 2,79(дд, 1 Н, Н -индола); 9,81 (Г, 1 Н,ИН) .р и м е р 167, Применяя методику примера 157, на основе метиловогоэфира 4-(6-амино-броминдол-илметил) бензойной кислоты (И) и циклопентилуксусной кислоты получают свыходом 607. метиловый эфир 4-(5-бром 6-циклопентилацетамидоиндол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.Частичный ЯМР: 1,6 (нм, 8 Н,(СН ),);3,8 (с, ЗН, ОСНОВ); 3,9 (с, ЗН, ОСН );5,3 (с, 2 Н, МСН,); 6,4 (дд, 1 Н, Ниндола); 7,1 (д, 1 Н, Н -индола); 7,7(ш, 1 Н, МН); 7,8 (с, 1 Н, Н 4-индола);8,5 (шс, 1 Н, Н -индола).Исходный броминдол ЖЖ получают следующим способом,а) Раствор 1,21 г 5-бром-нитроиндолина и 1, 35 г хлоранила в 30 млксилола кипятят 4,5 ч. Полученнуютемную смесь фильтруют, фильтрат дважды промывают 107-ным (об/об) растворогидроокиси натрия, затем водой и рассолом, сушат (МАКО,) и испаряют, Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (618 см), заполненной силикагелем, используя для вымывания 207. (об/об) гексана в хлористом метилене, с получением 0,68 г(33) в виде ярко-желтого вещества,Частичный ЯМР: 3,89 (с, ЗН, ОСН з);3,94 (с, ЗН, ОСН з); 5, 35 (с, 2 Н,1 ЧС ); 6,53 (дд, 1 Н, Н-индола);7,38 (д, 1 Н, Н -индола); 7,89 (с,1 Н, Н -индола); 8, 03 (шс, 1 Н, Н -индола).в) Раствор 0,66 г соединения 33в 100 мл 107-ной (об,/об) уксуснойкислоты в этилацетате гидрируют вприсутствии 0,1 г 57. (мас./мас.)платины на угле под давлением водорода 2,76 бар (40 фунтов на кв,дюйм)в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают через датановун землю, афильтрат последовательно промывают10 М раствором гидроокиси натрия, 1545940 4620 Исходный индол ИИ получают следующим способом.а) Раствор 4,46 г метилового эфира 4-метил-нитробензойной кислоты в 23 мл ДМФА обрабатывают 8,18 г диметилацеталя диметилформамида и затем нагревают 2 ч при 130 С. После испарения ДМФА остаток промывают эдиром с получением 5,58 г (983) метилового эфира 4,2 (Е)-И,1-диметиламиновинил-нитробензойной кислоты (КК) в виде красного порошка,водой и рассо:ям, сушат (11 дЯО ) и испаряют с получением 0,61 г метилового эфира 4-(6-амино-броминдолилметил )-3-метоксибензойной кислоты(ЖЖ) в виде масла,5Частичный ЯМР: 6,37 (дд, 1 Н, Н -индола); 6,59 (с, 1 Н, Н -индола);6,93 (д, 1 Н, Н -индола); 7,69 (с,Н 4 )1 ОП р и м е р 168, Применяя методику примера 165, но используя 5-Н-(2 метйлпропил) карбамоилиндол, с выходом 47. получают метиловый эфир 4-511-(2-метилпропил)-карбамоилиндол-вилметил)-3-метоксибензойной кислотыв виде белого вещества,ЯМР: 1 (д,6 Н, (СН )СН); 3,31 (т,2 Н, СНСН); 3,88 (с, ЗН, ОСН з); 3,94(с, ЗН, ОСН ); 5, 36 (с, 2 Н, МСН );5,14 (шс, 1 Й, НН),Исходный карбамоилиндол получаютпо способу, приведенному для получения исходного индола в примере 165,используя изобутиламин вместо пентиламина, выход 78", в виде белой пены,ЯМР: 0,95 (с, ЗН, СН СН); 1,03(д, Н, Н -индола); 6,72 (д, 1 Н,м-СН О-С,Н,); 7,91 (с, 1 Н, Н -индола),ЯМР: 2,98 (с, 6 Н, 1(СН,).,); 5,9 (д, 1 Н, СН); 7, 14 (д, 1 Н, СН-СНК)7, 45 (д, 1 Н, Н -фенила); 7,9 (дд, 1 Н, Н -фенила); 8,47 (д, 1 Н, Н -фенила) .б) Раствор 5,58 г КК гидрируют в 100 мп ТГФ под давлением водорода 3,45 бар (50 фунтов на кв. дюйм) в присутствии 107. (мас,/мас.) палладия на угле в течение 35 мин, Затем катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, а фильтрат испаряют, Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор последовательно промывают 107-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (М 8 БО) и испаряют с получением 3,32 г (857) метилового эфира индол-карбоновой кислоты в виде белого вещества.ЯМР: 3,92 (с, ЗН, ОСН ); 6,57 (м, 1 Н, Н -индола); 7, 32 ;т, 1 Н, Н -индола); 7,1 (д, 1 Н, Н -индола);7,87 (дд, 1 Н, Н -индола); 6,16 (шс, 1 Н, Н"-индола).в) Раствор 3,32 г метилового эфира индол-карбоновой кислоты в 48 мп ТГФ и 48 мл метанола перемешивают 2 ч при 50 С с раствором 4,78 г моногидрата гидроокиси лития в 19 мл воды. Растворитель испаряют, остаток растворяют в воде. Полученный щелочной раствор медленно подкисляют (НС 1), образующийся осадок собирают с получением 2,8 г (927) индол-карбоновой кислоты в виде коричневого порошка.ЯМР: 6,51 (м, 1 Н, Н -индола); 8,04 (м, 1 Н, Н-индола); 11,43 (шс, Н, МН) 12,42 (шс, 1 Н, ОН). г) По методике, описанной для получения индола ЖЖ в примере 165, индол 6-карбоновую кислоту вводят в реакцию с 1-циклопентилметиламином и с выходом 427 получают 6-11-(циклопентил) карбамоилиндол (ИИ) в виде бледно-розового порошка,ЯМР: 3,19 (д, 2 Н, СН МН); 6,46 (д, 1 Н, Н -индола); 7,91 (д, 1 Н, Н индола); 8,29 (т, 1 Н, СНХН).П р и м е р 170. Применяя методику примера 92, но используя в качестве алкилирующего средства метиловый эфир 7-(бромметил)бензо(Ь)фуран- карбоновой кислоты (ММ) с выходом 233 получают метиловый эфир 7-(6-(2-этилгексанамидо) индол-илметил)бензо(Ь)Фуран-карбоново й кислоты,т.пл. 164-167 С,Частичный ЯМР (250 МГц, с-ДМСО);0,84 (2 т, 6 Н 2 фСН,); 1-1,6 (м, 8 Н);2,25 (м, 1 Н, СНСО); 3,89 (с, ЗН, ОСНОВ);5,75 (с, 2 Н, НСН,).Исходный продукт ММ получают следующим образома) Смесь 3,46 г карбоната калия,3, 32 г метилового эФира 3-гидрокси 4-метилбензойной кислоты и 2,16 млбромистого аллила в 80 мл ацетонакипятят 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют, фильтрат промывают ацетоном,промывные растворы объединяют сфильтратом и испаряют с получением3,85 г (933) метилового эфира 3-аллилокси-метилбензойной кислоты ввиде прозрачного масла. 20Частичный ЯМР: 2,3 (с, ЗН, С-СНЗ) ;3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4,6 (м, 2 Н, 0 СН),б) 1,2 г 3-аллилоксипроизводногосо стадии а нагревают в атмосфереазота 5 ч при 200 С, охлаждают и 25очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 5 см, заполненной силикагелем, используя длявымывания смесь гексана с этилацетатом (92: 8 об./об.) с получением 300,79 г (663) метилового эфира 2-аллил-гидрокси-метилбенэойной кислоты в виде белого вещества ст.пл. 53-56 С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.35в) Смесь озона с кислородом пробулькивают через раствор 0,78 г 2 аллилпроизводного со стадии б в25 мл метанола при -78 С в течение1 О мин. Из реакционной смеси вымывают озон пропусканием в течение 2 минчерез раствор азота, после чего прибавляют 1,5 мл диметилсульфида итемпературу повьппают до комнатной.Через 3 ч растворитель испаряют, 45остаточное масло очищают вытеснительной хроматографией на колонкедиаметром 4 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь получают сложные эфиры формулы Х этилацетата с гексаном (40:60 об.об) с получением 0,33 г (427.) метилового эфира 2-гидрокси-метил,3-дигидробенз(Ъ)-фуран-карбоновой кислоты в виде белого вещества с т,пл. 112 о115 С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.г) 0,5 г бенз(Ь)фурана, полученного на стадии в, растворяют в 10 мл толуола и к полученному раствору добавляют 3 мг п-толуолсульфокислоты, после чего смесь кипятят 6 ч, Охлажденную смесь разбавляют эфиром ипоследовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат, растворитель испаряют с получением 0,43 г (947.) метилового эфира 7-метилбенз(Ь) фуран- карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.ЯМР: 2,58 (с, ЗН, С СН,); 3,96 (с, ЗН, ОСНз). 7 ь 1 (дэ 1=7 ч 7 Гцф 1 Нэ Н ); 7,35 (д, 3=2,1 Гц); 7,9 (д, Л= =7,7 Гц, 1 Н, Н).д) Смесь 0,42 г сложного эфира, полученного на стадии г, 0,409 г И- бромсукцинимида и 5 мг перекиси бензоила в 20 мл четыреххлористого углерода кипятят при перемешивании 3 ч при инфракрасном облучении, Охлажденную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь эфира с гексаном (2,5:97,5 об./об,),с получением метилового эфира 7-(бромметил)бенз(Ь)фуран-карбоновой кислоты (ММ) в виде твердого вещества, перекристаллизацией которого из гексана при -20 С получают 0,27 г (473) бледно-желтого вещества с т.пл.73-80 С, имеющего удовлетворительный ЯИ.-спектр.П р и м е р ы 171-176. Применяя методику примера 92, на основе соответствующих бромметилпроизводных формулы Х 111 9,-СН ),85 (с, ЗН, ОСО). 7,85; Н 6,94; И 5,62 68,09; Н 6,63; К 6,3 Используемые исходные соединения формулы Х 111 (К, - СН ) получают способом, аналогичным способу, описанному в частях в и г примера 1.Для примера 171. Метиловый эфир 3-бромметил-метоксибензойной кислоты, выход 722, масло.ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСНз); 4,6 (с, 2 Н, СН,Вг); 7,07-7,8 (м, ЗН).Получают бромированием метилового эфира 2-метокси-метилбензойной кислоты, который получают в виде масла с выходом 877, этерификацией соответствующей кислоты.Для примера 172. Метиловый эфир 5-бромметил-метоксибензойной кислоты, выход 477, белое вещество с т.пл. 78-79 С.Получают бромированием метилового эфира 2-метокси-метилбензойной кислоты, который получают в виде масла этерификацией соответствующей кислоты.Для примера 173. Метиловый эфир 4-бромметил-метоксибензойной кислоты получают в виде масла бромированием метилового эфира 2-метокси- метилбензойной кислоты, который получают в виде масла этерификацией соответствующей кислоты. Для примера 174. Метиловый эфир30 4-бромметил-хлорбензойной кислотыполучают в виде масла бромированиемметилового эфира 3-хлор-метилбензойной кислоты,Для примера 175, Метиловый эфир4-бромметил,5-диметоксибензойнойкислоты получают бромированием Ибромсукцинимидом по методике, аналогичной методике, описанной в части д примера 170, метилового эфира40 3,5-диметокси-метилбензойной кислоты. Выход 852, т.пл, 117-18 С(перекристаллизован из смеси эфирпетролейный эфир, т.кип. 40-60 С).Метиловый эфир 3,5-диметокси-ме 45 тилбензойной кислоты получают кнпячением 16 ч в ацетоне 3,6-дигидрокси 4-метилбензойной кислоты с диметилсульфатом, выход 717., т.пл. 98-99 С.Для примера 176. Метиловый эфир4-бромметил-метилбензойной кислоты получают следующим образом.1,36 г трифенилфосфина добавляютпорциями в течение 35 мин при 0 С,к раствору 722 мг метилового эфира554-гидроксиметил-метилбенэойной кислоты и 1,72 г четырехбромистого угглерода в 10 мл хлористого метилена.Через 40 мин дополнительно добавляютк перемешиваемой смеси 118 мг трифе51 соответствующей кислоты и 1,4 г цианоборгидрида натрия в метаноле вприсутствии единичного кристалла метилоранжа (индикатор) для получения красной окраски. Через 4 ч дополнительно добавляют 173 мг цианоборгидрида натрия и красную окраску восстанавливают добавлением 2 М метанольного раствора соляной кислоты. Через1 ч после окончательного добавленияреактивов растноритель испаряют, остаток растворяют в воде и полученныйраствор экстрагируют эфиром, Экстракты высушивают (МАЗО) и испаряют. Остаток очищают хроматографиейна силикагеле, используя для нымывания смесь эфира с хлороформом(807) метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил) бензойной кислоть 1,Частичный ЯМР: 1,5 (д, ЗН, СН з);3,91 (с, ЗН, ОСН ); 4,94 (к, 1 Н,СЙОН),б) Раствор 1,47 метилового эфира4-(1-гидроксиэтил) бензойной кислоты и 3,61 г четырехбромистого углерода в 25 мл хлористого метилена обрабатывают 2,7 г трифенилФосфина.Через 1 ч растворитель испаряют,а остаток очищают хроматографией насиликагеле, используя для вымываниясмесь хлористого метилена с гексаном, с получением 1,52 г (677.) метилоного эфира 4-(1-брометил) бензойной кислоты в ниде масла.Частичный ЯМР: 2,04 (д, ЗН, СН );3,91 (с, ЗН, ОСНэ); 5,1 (к, 1 Н,СЙВг),П р и м е р ы 179-208, Применением способа гидролиза, аналогичногоспособу, описанному в примере 34,гидролизом соответствующих метиловыхэфиров могут быть получены карбоновые кислоты, приведенные в табл,23,формулы 1545940нилфосфина. Спустя еще 30 мин реакционную смесь абсорбируют силикагелем,и растворитель испаряют. Остаток наносят нз верхнюю часть колонки, заполненной силикагелем, после чего ведут хроматографирование, используядля вымывания смесь гексана с хлористым метиленом (60:40 об/об). Получают 0,914 г (942) метилового эфира 4 бромметил-метилбензойной кислоты ввиде масла.Частичный ЯМР: 2,45 (с, ЗН, СН)13,9 (с, ЗН, ОСН); 4,5 (с, 2 Н, СНВг).П р и м е р ы 177, 178. Применяяметодику примера 23, получают следующие сложные эфиры формулы 1.Этиловый эфир 6-6-(2-этилгексанами.до) индол-ил )4(Е)-гексеновой кислоты получают в реакции этилового эфира 206-бром-(Е)-гексеновой кислоты с6-(2-этилгексанамидо)индолом, выход407, белое вещество с т.пл. 65-66 Спосле очистки вытеснительной хроматографией на силикагеле с применением 25для вымывания смеси этилацетата столуолом (1:20 об./об.) (пример 177).Метиловый эфир 4- 1 - 6-(2-циклопентилацетамидо)-индол-ил этил бензойной кислоты получают в ниде белого вещества с выходом 307 в реакцииметилового эфира 4-(1-брометил)бенэойной кислоты с 6-(2-этилгексанамидо) индолом (пример 178).Частичный ЯМР: И с-ПМСО) 1,88 (д, 35ЗН, СН,); 3,81 (с, ЗН, ОСН-); 5,75(к, 1 Н, СН).Метиловый эфир 4-(1-брометил) бензойной кислоты получают следующимспособом, 40а) 2 М раствор соляной кислоты вметаноле добавляют порциями к перемешиваемой суспензии 3,6 г метилового эфира 4-ацетилбензойной кислоты,получают в виде твердого вещества с 45т.пл. 90-92 С обычной этерификацией,Оэ01)снбо со нФ ЮТаблица 231545940 54- Продолжение табл. 23 230-231 17 230-231 30 182 183 84 185 186 187 Из К (-) - 2-фенилмасляной кислоты. к Из Б (+) - 2-фенилмасляной кислоты. Аналогично гидролизом соответст- боновые кислоты, приведенные в вукнцих метиловых эфиров получают кар- таб. 24, формулы (К - Н)еХСО ЗН Х 1) 2 Таб Х ыходпл Изопропиокси Тетрагид уран-23 14-2 окси1-Циклогсен -4-ил Н 234-235 91 Циклопентил окси2 3 С 0 С- Н Н 262-26 Вг 237-23 3663 лопен етил е 263-264 237-238 зл,) 67 Н 5 о гидрата. ьщелен в виде частролизом соответсто гично г метиловы к арбоновые кислоты,табл. 25, формулы ( иве ые в вую в по сис,н,Х) С 0281 1-Фе нилпропил ф1-Фенилпрокпил1-Метил- фенилзтил 1-Фенилциклопентил альфа-Метоксибензил альфа-Циклопентилбензил 1-Циклопен- тилбутил 209-210 12 145-147 54 193-195 98 236-237 (разл. ) 39 268-69 63ыход стая связь (31стая связь (4 64 6 о 69 45 200-201 171 - 174 189-190 222-232 (разл.) 274-275 (разл.) 239-240 196 2-ОСН з Пр197 4-РГН198 3-ОСЫ Рр199 2-С 1 200 2,6(ОСН 201 2-СН91 ем ме Аналогично гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты формулы 1 (в примере 238 используют этиловый эфир).П р и м е р 202. 4-6-(2-Циклопен 20 тилацетамидо) индолин-илметил 1-3- метоксибензойная кислота, выход 147, т.пл. 212-213 С.П р и м е р 203. 4-Г 5-(И-Изобутил) карбамоипиндол-илметил 1-3- 25 метоксибензойная кислота, выход 323, т.рл . 157- 158 С (полугидрат).П р и м е р 204, 4- 6-(Я-Циклопентилметил)карбамоилиндол-илметил 1-3-метоксибензойная кислота,30 выход 507., т.пл, 245-246 С.П р и м е р 205. 4-5-(Н-Пентил) карбамоилиндол-илметил 1-3-метоксибензойная кислота, выход 86%, т.пл.142-143 С. П р и м е р 206. 4-11-6-12-Циклопентилацетамидо )-индол-ил этил) - бензойная кислота, выход 567, т. пл,216-217,5 С.П р и м е р 207, 7-16- (2-Этил- . 40 гексанамидо) индол-илметил 1 бенз (Ь) фуран-карбоновая кислота, выход 603, т.пл. 249 в 2 С.П р и м е р 208. 6-16-(2-Этилгексанамидо) индол-ил 1-4(Е)- гексенова 45 кислота, выход 897., т,пл,. 113-114 С.П р и м е р 209. Смесь 306 мг 4- 1,6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндаэол-илметил 1-метоксибензойной кислоты в 4 мп метанола и 6 мп хлористого метилена обрабатывают 0,75 мп 1 М раствора гидроокиси натрия, Через 15 мин растворитель испаряют, а остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-хлористый метилен-метанол с полу 55 чением натриевой соли 4-6-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндазол-илметил 1 -3-метоксибензойной кислоты, выход 783, т.пл.280 С (разл.). Найдено, 7: С 59,8; Н 5,06;Н 9,2.С НЯ,О,Иа 0,5 НОВычислено, Х: С 59,99; Н 5,26;И 9,54.П р и м е р 210, Применени то-. дики, аналогичной методике, приведенной в примере 157, в реакции метилового эфира 4-(6-аминоиндазол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и 2- циклопентилуксусной кислоты получают метиловый эфир 4-6-(2-циклопентилацетамицо)индазол-илметил 1-3-метоксибенэойной кислоты. Выход 797 т.пл. 195-197,5 Г.Найдено, Ж: С 68,07; Н 6,37;М 9,57.С Н,00Вычислено, 7: С 68, 39; Н 6, 46;И 9,96. П р и м е р 21 1, Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 34, получают 4-1.6(2-циклопентилацетамидо)индазолилметил 3-3-метоксибензойную кислоту,выход 997, т.пл, 254-256 Г.Найдено, Х: С 67,41; Н 6,37;Х 10,28СьН511 з 0Вычислено, Е: С 67,79; Н 6,18;К 10,31,Данные биологического опыта.Биологическая активность соединений формулы 1 была показана в следующем стандартном опыте,Полосы трахеальных тканей былиразделены на группы по восемь в каждой, четыре использовались для контроля времени (растворителя, а другие четыре - для каждого проверяемого соединения). Все полосы подвергли воздействию 810 М 1 еи 1 оТгепеЕ 4 (1 ТЕ) через 50 мин равновесия,после чего зарегистрировали реакцию.1545940 щью 81 цдепТз 1-опыта для непарныхданных. Ткани, подверженные воздействию опытного соединения, быливновь проверены на восприимчивостьк 1.ТЕ с последующим 25 мин промыванием, Если восприимчивость тканиравна восприимчивости до воздействияопытным соединением, то проводилидополнительные опытыЕсли промывание не восстанавливало восприимчивость, то ткани выбрасывали. Привсех определениях присутствовал ингибитор циклооксигеназа, индометацинпри 5 10 ИВ целом, соединения формулы 1 показывают большую активность по сравнению с 1.ТЕл в вышеуказанном опытепри концентрации около 5 10 К илименее,Данные испь аний представлены втабл. 26,Сравнение активности проводилосьс известным .нтагонистом лейкотриенасоединением бизона ГР 1. 55712, Соединения 1 не ю каэ али явно го токсического действия в дозах, превьппающих внесколько раз требуемые дозы дляпроявления антагонистического действияО 15 20 25 30 Таблица 26 Защита Концен- СоединеСоединение КонценЗащита ние попримеру отспазм,/. трация,р Г, отспазм, У. трация,р45 70 42 5326 28 34 62 73 32 47 44 5 5 5 5 5 5 10 1 О 1 О 0,5 10 10 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 13 38 77 103,31 О 46 47 48 65 39 24 49 50 51 1013,3 Эта концентрация Л 1, ны бывает сжатиеравное 70-807., максимального эффекта в этой ткани, 1.ТЕ вымывали в те -чение 40-45 мин и затем процедурудважды повторяли для получения уверенности, что 1.ТЕ дало реакцию воспроизведения.После установления воспроизведения ткани в четыре ванны добавилипроверяемые соединения с последующей40-45 мин промывкой. Через 10 мининкубационного периода с опытнымсоединением или растворителем добавили 8 10 М 1.ТЕ, и записали реакцию,Были подсчитаны процент торможенияопытным соединением или процентноеизменение в регулировании растворителя для каждой ткани, согласно следующего уравнения:Процент торможения =100 умноженное на (мг увеличение натяжения предыдущей реакции минус мг увеличениенатяжения при воздействии соединения)деленное на мг увеличение натяженияпредыдущей реакции,Среднее процентное изменение длярегулирования растворителя и опытного соединения было подсчитано и оценено для значительных разниц с помо 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 30 31 33 31 27 43 1 О 100 73 44 31 86 31 33 83 29 19 81 27 11010,330,1103,31011 ООО103,3101103,33,30,9 (т, ЗН, СН. СН); 2,6 (и,2 Н, СН СН,); 2,3 (т, 2 Н, СР СН)О 9 (т, ЗН, СНСН )1 1,2 (м,8 Н): 1,6 (м, 2 Н, СО СН,СН ); 2,3 (т, 2 Н, СО СН) 2 Пропил 100 3 Гептил 96 0,9 (т, ЗН, СНСН 3); 1,3 (и,12 Н); 1,7 (м, 2 Н, СО СН,СН,; 2,4 (т, 2 Н, СО СН ) 4 Но мил 70 5 1 3-Пента,9 (м, ЗН, СНСН ); 5,8-6,2 (м, диенил 60 ЗН, винил) Ь Бензил 79 ДМСО, 3,6 (с, 2 Н, С(0)СН,) 54 килоты ( В) н мтс. я рко-жРлтого порошка.ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСН); 4 (с, ЗН, ОСН,); 5,4 (с, 2 Н, БСН,); 6,7 (дд, 1 К, Н -индола); 6,8 (д, 1 Н, м- МеО СН,); 7,4 (д, 1 Н, Н,-индола);7,5-7,7 (м, ЗН); 8 (дд, 1 Н, Н-индола) 8,3 (шс, 1 Н, Н -индола).б) Раствор 1,38 г соединения В в 15 мп этилацетата, содержащего 2 капли 207-ной (об/об) уксусной кислоты в этилацетате, добавляют к суспензии 0,34 г предварительно восстановленного 107 (мас,/мас.) палладия на угле в 5 мл этилацетата. Смесь встряхивают под давлением водорода 3,45 бар в течение 24 ч, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают горячим хлороформом, объединенные фильтраты и промывные растворы испаряют с получением 1,19 г (957) метилового эфира 4-(6-аминоиндол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в виде коричневого порошка.ЯМР: 3,6 (ш, 2 Н, ИН р); 3,9 (с, ЗН, ОСН); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,3 (с, 2 Н, ИН,); 6,4 (д, Н, Н-индола)1 6,5 (с, 1 Н, Н-индола); 6,6 (м, 2 Н);6,9 (д, 2 Н, Н -индола); 7,5 (м, ЗН).Исходное бромметилпроизводное получают следующим способом.в) Раствор 3 г 3-метокси-метилбензойной кислоты в 120 мп метанола обрабатывают 6 мп хлористого ацетипа, после чего перемешивают 36 ч. 5940 6После испарения растворителя остатокрастворяют в 100 мл метанола, и растворитель испаряют. Операцию повторяют и получают 6,34 г (983) метилово 5го эфира 3-метокси-метилбензойнойкислоты (Г) в виде бесцветного масла.ЯРР: 2,2 (с, ЗН, СН ); 3,9 (2 с,6 Н, ОСНз); 7,1 (д, 1 Н, м-МеО С,Н,);7,5 (м, 2 Н).г) Перемешиваемый раствор 121,2 гв 1,4 л четыреххлористого углероданагревают до слабого кипения от вольфрамовой лампы 350 Вт и продугаютвоздухом с помощью Т-образной трубочки, присоединенной к водяному аспиратору, Затем по каплям прибавляютв течение 4 ч раствор. 107,2 г бромав 500 мл четыреххлористого углерода.20 После испарения растворителя голучают светло-желтое твердое вещество,которое промывают 500 мп 102-ного(об/об) эфира в гексане. Твердое вещество собирают фильтрованием, и полу 25 чают 111,7 г (647) метилового эфира4-бромметил-метоксибензойной кислоты (Б) в виде светло-желтого вещества,т.пл. 87-90 С.ЯМР: 3,9 (2 с, 6 Н ОСН); 4,5 (с,30 2 Н, ВгСН); 7,4 (м, ЗН, ароматические Н).П р и м е р ы 2-8. Применениемметодики, аналогичной методике, описанной в примере 1, на основе соответствующих хлорангидридов кислот формулы КеСР С 1 получают сложные эфиры,приведенные в табл. 1,1545940 60 11 родолжение гобл. 26с 3 е 5 с,з,з1 О1010,55 51 57 18 5 54 56 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 32 62 37 60 зо 21 1 О10113,31 О 0,35101 О 79 66 24 64 66 0,33о,ззз,з1010,1103,310 30 5659 34 59 34 29 34 42 69 7 О 104 105 106 107 108 109 11 О 10101 О0,1 206 2 О 7 6 О 208 27 211 83 РР 155712 62 водород или С,-о,-алкил;водород, С, -С -алкил, галоген или С,-С,-алканоил, илиР, и Р, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольноеили циклогексановое кольцо,незамещенное или замещенноеС,-С -алкилом",группа -СОНН-, -ННСО-ОСОКН-, -ЯНСООН- или-Я 1 СБИН- в положении 4, 5или 6 гетероциклическогокольца;группа 8,1 д,;метилен или этилден; в,ЪгХх- СООй 55 где Х Таким образом соединение формулы1 превосходит известный антагонистлейкотриена РР 1. 55712,Формула изобретения Способ получения гетероциклических 5кислот общей формулы г рупца СР - , -СНР, - или Я в 130 131 132 133 134 135 1 З 6 137 138 143 144 145 179 180 181 182 183 184 185 186 188 189 190 191 192 193 194 195 202 203 204 205 41 52 42 40 65 33 29 5 З 100 56 65 40 53 95 25 35 23 67 52 27 24 70 47 41 83 00 46 94 5 о 56 88 25 3,33,3111 О10101010О, 330,110о,зз1113,33,310,33з,з10,10,1100,1О,1о,зз101 О1062 1545940 1,4- или 1,З-фенилен, незамещенный или замещенный С,-С-алкоксилом С -С в ал 1 1хилом или галогеном или ди- С, -С -алко ксифенилен, 2, 5- фурандиил или 4, 7-бензо (Ь) фурандиил; 2- (С, -С, -1 п 1 клоалкил)-2-фенилацетаьд 1 ио, 2- (С, -С -алкокси)-2-фенилацетамидо или1-фенил-циклоп ентиламидо или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что эфир общей формулы Составитель И,БочароваТехред А.Кравчук Корректор В.Гирняк Редактор Н.Гунько Заказ 498 Тираж 319 ПодписноеРцИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР1131) 15, Москва, Ж, Раущская наб д, 4/5 11 роизводственно-и здательский комбинат "Патент", г.ужгород, уд. Гагарина, 101 винилен или связь с 11;гексаметилен или 3-пентен О1,5-диил;водород С,-С,-алкил илигалоген, причем когда К отличен от водорода, то группа Ру находится в положении 6,С з-С-циклоалкил, тетрагидрофурил, С,-С,-алкенил,С -С,-алкинил, перфтор С,-С .алкил, дифенилметил или 20С, -С - алкил, не з амеще нныйили замещенный С,-С -циклоалкилом, тиенилом, фенилом,неэамещенным или эамещеннымтрифторметилом, галогеном25или С,-С,-алкилом, или К Уфенилуреидо, нез амещенныйили замещенный трифторметилом в фенильном радикале,или30 где Х,У,ЕуК уР. уК имеют указанныезначения,Р - С -С -алкил5подвергают взаимодействию с гидроксидом щелочного, металла в водно-спиртовой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.Приоритет по признакам:19,10,84 Р - водород, С,-С,-алкил, К, и Р. вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бенэольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или эамещенное С, С алкипом.21. 03, 85 К, - гало ген, С -С -алканоил.1545940-- 11 родолже ние та бл. 1 2,7 (т, 2 Н, РВСН ); 3 (т, 2 Н,(Т)Нъ ные в табл. прис лиц Частичный Я ри- Ке-Тиенилетил Пример дики, аналогичн ной в примере 1 роиндолина полу 4-(6-гексанамид йной кислоть При метоксибензтарного сирЯМР: 0,9(м, 4 Н, СНСО СН СН ),ени виде ян 7,ке, описанснове 6-йитопа с выходом 2(шт, ЗН, СН СРСНСН) ю 1,7 (м2,3 (т, П, СО од но нают), 1,3 2 Н, СН); 3 метиловыи эфи лин-метил)П р и м е р 9, Раствор 0,318 г 2-фенилмасляной кислоты и 0,335 г 1, 1 -карбонилдиимидазола в 2 мп хлористого метилена нагревают 30 мин до кипения и затем обрабатывают раствором 0,5 г метилового эфира 4-(6- аминоиндол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 2 мл хлористого метилена. Смесь кипятят 30 мин, пвремешивают 24 ч при комнатной температуре и затем разбавляют этилацетатом. Полученный органический раст-вор промывают последовательно 103-ной (об/об) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (МАЗО) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке 418 см, заполненной силикагелем, применяя для30 вытеснения 603 (об/об) этилацетата в гексане, Получают 0,493 г (747) метилового эфира 3-метокси-6-(2- фенилбутанамидоиндол-метил) бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН СН ); 2 (м, 2 Н, СНЗСН ); 3,4 (м, 1 Н, РВСН); 3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН,); 5,3 (с, 2 Н, МСН ); 6, 5 (д, 1 Н, Н з-индола); 6,7 (м, 2); 7,1 (д, 1 Н, Н-индола); 7,2 (ш, 1 Н, КН); 7,4 (м, 8 Н, ароматические Н); 7,9 (шс, 1 Н, Н - индола).П р и м е р ы 10-14. Применение методики, аналогичной методике, описанной в примере 9, на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Ке СОН получают сложные эфиры(А) в 20 мл хлористого метилена смешивают с 0,92 мл бутилизоцианата,после чего перемешивают 72 ч. Послеиспарения получают масло, котороезатвердевает после промывания этилацетатом с получением Э,З г (100%)метилово го эфира 4- (6-Н-бутилуреидоин.дол-илметил) -3-метоксибензойнойкислоты.ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СН,) СН э); 1, 3 (м,4 Н Снзсн гсН) ) 3) 2 (ш) 2 Н) ИНСК Д ) 20 форму Ха Н вел-с-м Н Н(шт, 1 Н, СНИЪ0 9 (м, ЭН, С4 Н, сн сн );ИНСН) 5,9 ( 19 Бе из ил СН);5,1 100 4,4 (д, 2 Н, РЬ (шт, 1 Н, СН,МН) 0 Бутил СН ); 1, ,6 (шк, 2 т, СНЕГИН)П р и м е р 21. Применением мето дики, аналогичной методике описанной в примере 9, но с использованием циклопентанкарбоновой кислоты вместо 2-фенилмасляной кислоты с выходом 56% получают метиловый эфир 4-(6-цик лопентакарбоксамидоинцол-метил)-3- метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.1 м, 8 Н,(сн )4 сн) ) Части (СН) 4) ) 7,2 (шс,П р и Э г мендол-ил кислоты ЯМР: 0,9 (т,4 Н, СН СН СН ); 4 (с, ЗН, ОСН,) 6,5 (дд, 1 Н, Рз 69 (дд, 1 Н, Н г Н -индола); 7,5ЗН, СН,СН,) 3,9 Гс, ЗН,4,2 (т, 2 Н инцола); инцола) (м, 4 Н). тило во го метил)-3 (А) в 48 1,5 (м,СН з)ОСН );(д, 1 Н,клена охают 2,02 лажцают и триэтилам хлорформа мл бутилствор пеный ЯМР: 1,5-2 (ш2,5-2,8 (шм, 1 Н,1 Н, ИН).м е р 22. Растворэфира 4-(6-аминоиметоксибензойноймл хлористого метсо 0 Г и обрабатывиыа ы затем 1,35та. Полученный ра 3,9 (с, ЗН, ОСИ); 4 (с, ЗН, ОСН );4,9 (шт, 1 Н, СН ИН); 5,3 (с, 2 Н, Исн ); 6,4 (шс, 1 Н, АИН); 6,5 (д, 1 Н, Н -индола); 6,7 (д, 1 Н, и-КеОС Н ) 6,8 (дд, 1 Н, Н -иыцола); 1,1 (д, 1 Н, Н-иццола); 7,5 (м, 4 Н).П р и м е р ы 17-20. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 16, но на основе соответствующих изоцианатов или иэотиоцианатов получают сложные эфиры пРиведенные в табл. 3 Таблица 3 ремешивают 15 мин при ОсС и затем24 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, остаток подвергают вытеснительной хроматографиина колонке размером 6 25 см, заполненной силикагелем, с применениемдля вытеснения 35% (об/об) этилацетата в гексане. Получают 1,96 г (45%)метилового эфира 4-.6-(М-бутоксикарбонил)аминоиндол-илметил 3-3-метоксибензойной кислоты в вице твердого вещества цвета слоновой косты, 1545940 2П р и м е р 23, К перемешиваемойвзвеси 24 мг гидриданатрия (промытгексаном) в 1 мл сухого диметилформамида (ДМФА) прибавляют раствор230 мг 6-гексанамидоиндола (Д) в8 мл ДМФА. Потемневшую смесь перемешивают 30 мин, после чего обрабатывают раствором 275 мг метиловогоэфира 4-бромметилбензойной кислоты(Е) в 1 мл ДМФА и перемешиваютв течение суток. Реакционную смесь промывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат (МАЗО ) и испаряют с получением 300 мг (793) метилового эфира 4-(6-гексанамидоиндол 1-,ил-метил) бензойной кислоты в виде темного масла,ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СНСН ); 1,4 (м,4 Н, СНСН.,СН ); 1,7 (м, 2 Н, СО СН СН )2,3 (т, 2 Н, СО СН ); 3,9 (с, ЗН, ОСН);5,3 (с, 2 Н, НСН,); 6,5 (д, 1 Н, Нзиндола); 6, 9 (дц, 1 Н, Н -индола);7,8 (м, 8 Н). Исходное соединение (Д) получают следующим способом.а) Желтый раствор 5,2 г 6-нитроиндола в 150 мп этилацетата прибавляют к 1,25 г 1 ОХ (мас/мас) палладия на угле в 50 мл этилаиетата. Смесь встряхивают в течение суток под давлением водорода в 3,45 бар, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают 150 мл горячего хлороформа и бесцветный фильтрат вместе с промывным раствором испаряют с получением 6-аминоиндола в виде темного масла.ЯМР: 3,5 (шс, 2 Н, БН ); 6,4 (м, 1 Н, Н ); 6,5 (м, 2 Н, Н +Н ); 7 (дд, 1 Н, Н ); 7,4 (д, 1 Н, Н"); 7,8 (ш, 1 Н, НН).б) К охлажденному до ОС перемешиваемому раствору 4,24 г 6-аминоиндола в 300 мп хлористого метилена прибавляют 5,4 мл триэтиламина и затем 4,2 мл хлористого гексаноила. Темную смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтруют с удалением белого осадка. Фильтрат разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 1 ОЖ (мас./об,) гидросульфата натрия, водой и рассолом, сушат (МАЗО) и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетатл с получением 6-гексаамицоипдол (Д) в виде белого твердого вещества, Частичным испарением маточного раствораполучают вторую фракцию твердого ве 5щества, что дает его общий выход4,5 г (652).ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН ); 1,4 (м,4 Н, СНСН СН ); 1,8 (м, 2 Н, СО СК СН )6,8 (дд, 1 Н, Н ); 7,2 (м, 2 Н,СО ИН+Н); 7,5 (д, 1 Н, Н 4); 8,1 (шс,1 Н, Н ).; 8,3 (ш, 1 Н, ХН).Исходный бром-эфир (Е) получают5 следующим способом,а) К охлажденному до 0 С метанолу(200 мл) добавляют в течение 20 минпри перемешивании 48,4 г хлористого4-метил-бензоила. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, Метанол отгоняют, а остаток перегоняют с получением 43 г метилового эфира4-метилбенэойной кислоты в виде бес 25 цветной жидкости, т.кип. 103-108 Спри 20 мм Нд.г) Бромированием метилового эфира4-метилбенэойной кислоты по методике,приведенной в части г примера 1,30 с выходо м 9 77 получаю 1 мет ила выйэфир 4-бромметилбензойной кислоты(Е) в виде масла, т.кип, 88-95 Спри О, 16 мм Ня, который после перегонки кристаллизуется.35П р и м е р 24. Использованиемметодики, аналогичной методике, приведенной в примере 23, но при замене бром-эфира (Е) метиловым эЛиром5-хлорметилфуран-карбоновой кислоты с выходом 347 получают метиловыйэфир 5-(6-гексаиамидоиндол-илметил)фуран-карбоновой кислоты в видебелого твердого вещества.1Частичный ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСНОВ);5,3 (с, 2 Н ИСН ); 6,2 (д, 1 Н, Н -фурана) .П р и м е р 25. Исходя из 2,3,5 триметил-нитроиндола (Ж) и применяя50методики примера 1 с выходом 407 получают метиловый эфир 4-(6-гексанамидо,3,5-триметилиндолилметил) -3-метоксибензойной кислоты в видесветло-зеленого твердого вещества.ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СНСН,); 1,3 (м,4 Н, СН СН СН ); 1,7 (м, 2 Н, СОСН.СН );2,2-2,4 (11 Н, ЗСН +СО СН;); 3,9 (с,ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН,); 5,3 (с,2 Н, НСН ); 6,3 (д, 1 Н, м-.еОС 1,);1545940 нрсн о со сн 2,2 (с, ЗН, ЗН, СН ) 1,55-1,86 (ш 5,15 (м, 1 Н,26 СН 2,3 (с,нт 7 (СН,) Цикло- пентил- окси 8 Н, (СН ) )СНО) 6,9 (ш, 1 Н, 14 Н); 7,3-7,6 (ЗН, ароматические Н); 7,7 (шс, 1 Н, Н -индола),Исходный индол (Ж) получают следующим способом,5а) Интенсивно перемешиваемуювзвесь 4 г распыленного 4 метил-нитроанилина в 8,4 мп концентрированнойсоляной кислоты и 30 мп воды охлаждают до 0 С и обрабатывают добавлениемк раствору 2,4 г нитрата натрия в4 мл воды с твой скоростью, чтобытемпература реакционной смеси оставалась ниже 5 С. Быстрым фильтрованием удаляют твердое вещество, Прозрачный желтый фильтрат быстро добавляютк интенсивно перемешиваемому и охлажденному до 0 С раствору 9 г сульфитанатрия и 0,8 гидроокиси натрия в30 мл воды. Полученную темную смесь 20перемешивают 1 чпри комнатной температуре, после чего обрабатываютконцентрированной кислотой до посветления раствора и появления осадка,Смесь нагревают до 40 С, подкисляют 25до рН 1 и оставляют на сутки при комнатной температуреОранжевый осадоксобирают фильтрованием и растворяютФв 50 мл горячей воды с получениемтемно-красного раствора, который филь труют в горячем состоянии и разбавляют концентрированной соляной кислотой до объема 100 мл. После охлаждения получают 2,12 г хлоргидрата 4 метил-нитрофенилгидразина (3), загрязненного некоторым количествомхлористого натрия, в виде светлокоричневого твердого вещества, которое используют без дополнительнойочистки, 40б) К смеси 4 г соединения 3 и60 мл б ез водно го эт анола, и еремешиваемой при 60 С, добавляют 2 мп метилэтилкетона, после чего полученныйкрасный раствор кипятят 2 ч. Фильтрованием горячего раствора удаляютнебольшое количество белого твердого вещества, фильтрат испаряют. Смолообразный оранжевый остаток полученного гидразона смешивают с 50 млуксусной кислоты и 3,3 мл эфирататрехфтористого бора, Смесь кипятят2 ч, после чего фильтрованием удаляют осадок, Темно-зеленый фильтратиспаряют до получения зеленого масла, которое растворяют в этилацетате. Раствор промывают 1 ОХ (мас./об)карбоната натрия и очищают вытеснительной хроматографией на колонке(6 ф 20 см), заполненной силикагелем,использованием для вымывания ЗОБ(об/об) этилацетата в гексане. ИспарЕнием первых фракий получают0,64 г (163) 2,3,5-триметил-б-нитроиндола (Ж) в виде оранжевого твердого вещества.ЯИР: 2,3 (с, ЗН, СНЗ); 2,5 (с,ЗН, СНЗ); 2 7 (с, ЗН, СНэ); 7 3 (с,Н ).Из последующих фракций получают0,43 г 2, 3,5-триметил-нитроиндолав виде оранжевого твердого вещества.ЯМР: 2,1 (с, ЗН, СНз); 2,4 (2 с,6 Н, 2 СНз); 6,9 (д, 1 Н); 7,3 (д, 1 Н);7,9 (ш, 1 Н, МН),П р и м е р ы 26-32. По методике,аналогичной методике, приведенной впримере 1, получают сложные эфирыФормулы Йанесонн Я;(пд)3, г 3.сн,о со,сн, на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы причем последние получают из известных нитроиндолов применяя методику, описанных в предшествующих примерах.Соединения по примерам 26-32 приведены в табл. 4.Таблица 4Пример Частичный ЯМР амидогруппы 99 72 78 метил 30 221-223(разл.) 39 225-228 24 35 ПентилЗЬ Пропил 28 (СН ) Пентил 6 29 СН Пентил 4 30 (СН ) Цикло 6пентил 31 (СН, ) Пентил 4 99 32 (СН,) Пентил 4 31 П р и м е р 33. По методике, описанной в примере 1, но исходя из ме тилового эфира 4-(6-аминоиндазол- илметил) бензойной кислоты, полученного катапитическим восстановлением метилового эфира 4-(6-нитроиндазол. илметил) бензойной кислоты (К), полу. 25 чают метиловый эфир 4-(6-гексанамидоиндазол-илметил) бензойной кислоты в виде белого вещества с т.пл.122,5-123 С. Исходный нитроэфир (К) получаютследующим образом,Смесь 3,7 г 6-нитроиндазолиданатрия, 4,58 г метилового эфира 4 бромметилбензойной кислоты (Е) и35120 мп ацетона кипятят 54 ч в атмосфере азота, после чего разбавляют250 мл этилацетата и 40 мл 507-ного(МАМБО ) и испаряют с получением коричневого твердого вещества. Первыефракции от хроматографии твердого вещества (ЯдО, 257. об/об этилацетата вгексане) дают твердое вещество, иэ ко торого перекристаллиэацией из этилацетата получают 1,71 г (28%) метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-илметил) бензойной кислоты в виде светло-желтого вещества, с т,пл. 171- 5072ЧастичныйС-ЯМР: 134,1 (С-З),1,9 (м, 4 Н); 2,5-2,7 (м, 4 Н) 2,2 (с, ЗН, СН з); 2,5 (с,ЗН, СН )2,35 (шм, ЗН, СНСН ) 1,9 (м, 4 Н); 2,5-2,7 (м, 4 Н)6,4-8,2 (11 Н, Аг+МН) П р и м е р 34. Смесь 0,505 г метилового эфира 4-(6-гексанамидо,3 диметилиндол-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, 0,29 гидрата гидроокиси лития, 7 мп тетрагидрофурана,2 мл метанола и 2 мп НО перемешивают в течение суток. Затем смесь испаряют, полученное белое твердое вещество растворяют в 40 мл воды, Подкислением полученного однородного щелочного раствора добавлением по каплям 107.-ной (об/об) солйной кислотыполучают мелкодисперсный белый осадок, который собирают фильтрованиеми перекристаллизовывают из смесиэтилацетат-гексан,Получают 0,33 г (687) 4-(6-гексанамидо,3-диметилиндол-илметил)3-метоксибензойной кислоты в видебелого порошка, т.пл. 220-222 С(разл.).Вычислено, 7: Н 71,07; Н 7,14;В 6,63С 2,Нэо 10Найдено, Е: С 7,01; Н 7,14;И 6,38П р и м е р ы 35-66. По общей методике примера 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров могутбыть получены кислоты, приведенныев табл. 5, формулы1: 1ре(;сьи(Я )Я1545940 18- родолжеиие табл, 5 200-201 40 194-196 74 238-240(разл.) 27 37 38 39 29 62 49 249-250 225-227 186-188 40 41 42 215-216 230-231 43 34 44 45 49 255 250 45 46 39 62 262-263 244-245 47 48 тил 1ты, пРиведенные в табл, 6, ф р П р и м е р 49. Аналогично с выхо дом 393 на основе соответствующего метилового эфира (пример 15) получают 4-(6-гексанамидоиндолин-илметил)- 3-метоксибенэойную кислоту (пример 49) в виде твердого вещества, т,пл.145-148 С (разл.).Аналогично на основе соответствующих метиловых эфиров получают кислоТаблица 6 Х Ха Т,пл., С Выход,Х(711) ГептилНонил1, 3-ПентадиенилБензил2-фенилэтил3-фенилпропил1-фенилпропил3-Бутин-Хлорб ен з ил4-ТрифторметилбензилБензгидрил2-ТиенилмеАналогично могут быть получены кислоты, приведенные в табл. 7, формулы ХОВе Х-с- ыИ (1 Ц)1сн,о со,н