Способ получения бензопиранон -д-тиоксилозидов

(5)5 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) К ПАТЕНТ- групВг - Н, (В 1+Вг) л, Реанх . 3 Патрисе (ЕВ) аген ПИРАгде Гап - галоген ечения овооб родукт й ф-лы Условия реек рителя при 1;(1,6 - 1,2) м/ лоты или кис при необход 0 С до кипе метилата ма Изобретение отн учения новых произ ф-Д-ксипозидов обще тся к способу полных бензопиранонормулыХ В 1 - атом кислорода, ой связью с цикличе, а другой - группа В 1связь с группой СО, им из В или В 1,где один иэ В ил соединенный двой ским углеводородо символ - двойна представленной од САНИЕ ИЗОБР 1(71) Фурнье Эндюстри Санта (ЕВ)(57) Использование: в медицине для лболезней; вызванных нарушением кращения. Сущность изобретения:бензопиранон.д-тиоксилозид общ где один В или В кислород, а друго па В 1, Х - сера или кислород; В 1 и -алкил С 1-С 4, галоген, СЕз, фенил ил - группа СНг)4.; У - Н или Сг-С 5-ац гент 1:О ции: в среде инертного раствосоотношении реагентов 1 и 2 м в присутствии акцептора кислоты Льюиса с последующим, имости, дезацилированием при ния в метаноле в присутствии ния ипи метилата натрия. Х - атом серы или ки .порода, 00В 1 и Вг - одинаковые или разные, каж- Од дый - атом водорода, группа алкил С 1-С 4, СО атом галогена. трифторметип, фенил, при- (,Д чем вместе взятые В 1 и Вг могут образовывать с группой бензопиранон, с которой они связаны, группу 7,8,9,10 - тетрагидродибензо (Ь, д) пиран-он,У - атом водорода или алифатический 3 ф ацил Сг-С 5, обладающих активностью при СА) лечении болезней. связанных с нарушением кровообращения.В настоящее время описаны производные бензоил-озидов иа-оксибензил-фенилозидов в качестве лекарств от язвы, от19 1838323 20 Таблица Ч аблица Ч еркаптоН-дибензо) (в, ) пиран-б-он. мечание: (1) 7,8,9,10-тетраги Таблиц Составитель И. Федосееваедактор Техред М. Моргентал Корректор Л,Филь Заказ 2901 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 НТ СС Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 1 Ч-СС 2 0тромбоза и в качестве средств для подачикислорода к мозгу (1),По европейской заявке на патент М А 0133103, известн ы также бенэилфенил-оксиды,полезные в качестве гипохолестеринемических и гиполипидемических лекарств, причем некоторые из этих соединений, вчастности, продукт по примеру 1, обладает,кроме того, противотромбозным эффектом,Наконец, по европейской заявке на патент 1 Ф А, известны производныебензоил-фенил-тиоксилоэидов, а-оксибензилфенилтиоксилозидов и бензил-фенилтиоксилоэидов, предложенные в качествепротивотромбозных лекарств.15Цель изобретения - получение новыхпроизводных иэ ряда бензопиранон- р-Дтиоксилозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Приготовление 1.20Получение 4-этил-оксоН-бензопирен-ил,3,4-три-б-ацетил-тио- Р -Д-ксилопираноэида (пример 1 а).Суспензию 2,28 г(12 10 моль) 4-атилокси-бензопиран-она, 4,7 г (13,2 10 з 25моль) бромида 2,3,4-три-О-ацетил-тио- РД-ксилопираноэила и молекулярного сита0,4 нм в 126 мл толуола и 120 мл ацетонитрила выдерживают при пезремешивании вприсутствии 3,28 г (2410 моль) хлорида 30цинка и 4,2 г (14 10 з моль) имидазолата серебра, в укрытии от света, в инертной атмосфере, После нагревания при 55 С в течение24 часов реакционную смесь фильтруют нацеолите (диатомовая двуокись кремния дляФильтрования) в этилацетате, Фильтратпромывают посредством раствора хлористоводородной кислоты 1 Н, раствора едкого натра 1 Н, затем насыщенного растворахлорида натрия, высушивают на сульфате 40магния, а растворители выпаривают при пониженном давлении. После очистки путемхроматографии на силикагеле с вымыванием посредством смеси этилацетат/толуол1/6 (объем) и осаждения в эфире, получают 450,93 г (выход 17 ) заданного продукта,Т.пл,189 С,ао = -73,8 (С = 0,25, СН 1 з, СНОз).Действуя аналогичным образом. Получают следующие продукты: 4-метил-оксо2 Н-бензопиран-б-ил,3,4-три-О-ацетил 5-тио- р-Д-ксилопираноэид (пример 2 а).Точка плавления = 179 в 1 С.ао = -47,9 (С = 0,33, СН О 2).4-трифторметил-оксоН-бензопиран-ил,3,4-три-О-ацетил-тио- ф -Д-ксилопираноэид (пример За).Т,пл. - 184 С.ИЬ +29,2 (С =0,55, СНОз). 4-метил-оксоН-бензопиран-ил 2,3,4-три-О-ацетил-тио- Р -Д-оксилопиранозид (пример 4 а),Т.пл, = 220-223 С,ао =-121,9 (С -0,21, СНСэ)2-оксо-пропилН-бенэопиранили 2,3,4-три-О-ацетил-тио р-Д-ксилопиранозид (пример 5 а).Т.пл, = 165-167 С.ао = 71,2(С " 0,11, СНС 1 з)4-метил-оксоН-бензопиран-ил 2,3,4-три-О-ацетил-тио-В -Д-ксилопиранозид (пример ба).Т.пл. =167 С.аод = -81 С (СО 0,15, СНСз)4-метил-оксоН-бензопиран-ил 2,3,4-три-О-ацетил-тио-р-Д-ксилопиранозид (пример 16 а).Т.пл. 193 С.ао = -72 С (С = 0,5, СНСз)3-хлор-метил-оксоН-бенэоп иранао - -62(С = 0,51, СНС 1 з)3-бром-метил-оксоН-бензопиран-ил,3,4-три-О-ацетил-тио- /3-Д-ксилопиранозид (пример 28 а),Т,пл. = 192 - 194 С, 5ао .=-54 С(С = 0,54, СНСз)Приготовление 11.Получение 4-метил-оксоН-бензопиран-ил,3,4-три-О-ацетил,5-дитиоР-Д-ксилопиранозида (пример 7 а). 10Суспензию 420 мг(2,2 10 моль) 5-меркапто-метилН-бензопиран-она, 970мг(2,7 10 моль) бромида 2,3,4-три-О-ацетил 5-тио-Д-ксилопиранозила, 550 мг (2,2 10моль) цианида ртути и молекулярного. сита 150,4 нм в 50 мл нитрометанэ и 50 мл бензолавыдерживают, при перемешивании, при 45в инертной атмосфере в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют на целите В вэтилацетате, фильтрат промывают посредством раствора хлористоводородной кислоты 1 Н., раствора едкого натра 1 Н., затемнасыщенным раствором хлорида натрия,высушивают на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле свымыванием посредством смеси этилацетат/толуол 1/5 (объем) с последующимосаждением в эфире получают 250 мг (выход: 25) заданного продукта. 30Т.пл, = 187 С.ао = -84,5 (С = 0,11, СНОз),Действуя аналогичным способом, получают следующие продукты:4-метил-оксоН-бензопиран-ил2,3,4-три-О-ацетил,5-дитио- ф -Д-ксилопиранозид (пример 9 а).Т.пл. =205 С,ао =+86,25 (С = 0,3, СНС 1 з)4-метил-оксоН-бенэопи ран-ил2,3,4-три-О-ацетил,5-дитио- ф -Д-ксилопиранозид (и ример 10 а).Т.пл, = 139 - 140 С.ао = 66,13(С = 0,3, СНОз)7,8,9,10-тетра гидро-б-оксо-Н-дибен. 45зо-(Ь,б)пиран-З-Ил3,4-три-О-ацетил,5 дитио-Д-ксилопиранозид (пример 15 а).Т.пл. = 191 С,ао =+14,5 (С = 0,3, СНС 1 з)2-метил-оксоН-бензопиран-ил 2,3,4-три-О-ацетил,5-дитио- Р-Д-ксилопиранозид (пример 23 а),Т,пл. 171 С.ао =+54,3 (С =0,14, СНС 1 з)2,3-диметил-оксоН-бензопиран-ил,3,4-0-ацетил,5-дитио- Р-Д-ксилопиранозид (пример 26 а),Т,пл. = 169 - 173 С.ао -+55,5 (С = 0,38, СНСз) 2-этил-оксоН-бензопиран-ил 2,3,4-три-О-эцетил,5-дитио- /3-Д-ксил оп иранозид (пример 27 а),Т.пл. = 85 - 90 С,ао =+58(С = 0,5, СНС 1 з).Приготовление 111,Получение 4-метил-оксоН-бензои и ра н-ил,3,4-три-О-а цетил,5-дитио Д-ксилопи ран озида (п имер 8 а),Смесь 8 г (41,6 10 моль) 7-меркаптометилН-бензопиран-она, 17,7 (50 10моль) бромида 2,3,4-три-О-ацетил-тиос-Д-ксилопиранозила и 3,4 г (42 10 моль)оксида цинка в 180 мл толуола и 150 млацетонитрила нагревают в течение 12 часовпри 45 С, После фильтрования на цеолите ипромывки полученного осадка посредствомэтилацетата, органическую фазу промывают раствором хлористоводородной кислоты1 Н., затем раствором едкого натра 1 Н, и,наконец, насыщенным раствором хлориданатрия. Полученную органическую фазу высушивают на сульфате магния и выпариваютпри пониженном давлении. После осаждения путем добавления этилового эфира,получают 14,2 г (выход; 73) желтого порошка.Т,пл, =168 С.ао = 46,4 (С = 0,7, СН Оз)Действуя аналогичн: м образом, получают сведующие продукты:4-трифторметил-оксоН-бензопиран-ил,3,4-три-О-ацетил,5-дитио-В- Дксилопиранозид (пример 11 а).Т.пл, = 184 С.ао =+80,25 (С= 0,5, СНСз)3-хлор-метил-оксоН-бензопиран-ил,3,4-три-О-ацетил,5-дитио- ф-Дксилопиранозид (пример 12 а).Т,пл, =160-162 С,ао =+70,2 (С = 0,5. СНСз)4-этил-оксоН-бензопи ран-ил,3,4-три-О-ацетил,5-дитио- /3-Д-ксилопирэнозид (п ример 13 а).Т,пл, =153 С.ао =+28,11(С = 0,5, СНС 1 з)2-оксо-пропилН-бензопиран-ил(8 Ма/вес) объема в метаноле, По истечении 24 часов, при перемешивании при температуре окружающей среды реакционнуюсмесь нейтрализуют путем добавления смолы Амберлит Р 120 Н+, растворяют с тетрагидрофураном, фильтруют, обрабатываютживотным углем. Растворители выпариваютпри пониженном давлении, затем, после лиофилизации, получают 0,285 г (выход: 87)заданного продукта.Т.пл."192 С,ао = -69 (С - 0,21, диметилсульфоксид),Действуя аналогичным. образом, получают следующие продукты;4-метил-оксоН 1-бензопиран-ил 5-тио- ф -Д-ксилопираноэид (пример 2),Т.пл. = 109 - 113 С.ао - -63,3(С = 0,24, диметилсульфоксид)4-трифторметил-оксоН-бензопиран-ил-тио- Р. -Д-ксилопиранозид (пример 3).Т.пл, = 210 - 213 С.ао =+34,1 (С - 0,5, СНзОН)4-метил-оксоН-бензоп иран-ил 5-тио- р-Д-ксилопираносид (пример 4).Т.пл. = 120 - 125 С.ао - -16 (С = 0,12 диметилсульфоксид)2-оксо-пропилН-бензопиран-ил-7-ил-тио -Д-ксилопиранозид (пример 28). Т,пл. = 135 - 138 С. О = -43 (С = 0,5, диметилсульфоксид) Приготовление Ч. Получение диметилтиокарбамат 0-(4 метил-оксоН-Бензопизоан-ила), В суспенэию 1 г(5,7 10 моль) 5-оксиметилН-бензопиран-она в 10 мл водыи 10 мл ацетона добавляют, в инертной атмосфере, 410 мг (7,3 10 моль) гидроокисикалия, По истечении 10 минут при температуре окружающей среды, добавляют, при0 С, 770 мг 6,2 10 моль хлорида диметилтиокарбамоила в 10 мл ацетона, Выдерживают при перемешивании в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем, после выпаривания ацетона, осаждаютпроизводное в воде, Получают 1,35 г(выход;90) заданного продукта. Т,пл, = 166-168 С, Действуя аналогичным образом, получают продукты, указанные в нижеприведенных табл. и 1 Ч. Приготовление Ч 1, Получение диметилтиокарбамата 3-(4. метил-оксоН-бензопиран-ила). Раствор 3,7 г (14 10 моль) диметилтиокарбамата 0-(4-метил-оксоН-бензопиран-ила) в 50 мл 1.2,3,4-тетрагидронафталина выдерживают при 220 С в течение 14 часов. После охлаждения, заданный продукт осаждают эфиром. Полученные кристаллы промывают циклогексаном и5 10 15 20 25 304045 50 получают 2,95 г (выход: 80 О) заданного продукта,Т,пл. = 129 С.Действуя аналогичным образом, получают продукты, указанные в нижеприведенных таблицах Ч и Ч 1,Приготовление Ч 11.Получение сложного метилового эфира 3-(2-окси-диметила минокарбонилтио(фенил)-2-бутеновой кислоты,В раствор 2 г (7,6 10 з моль) диметилтиокарбамата Я-(4-метил-оксоН-бензопиран-ила) в 10 мл метанола добавляют в инертной атмосфере 4,4 мл метилата натрия (8 О йа/вес/объем) в метаноле. После 4 часов выдерживания при температуре окружающей среды, реакционную смесь гидролизуют на смеси лед/хлористоводородная кислота и фильтруют образовавшийся осадок. Получают 1,7 г (выход, 76) заданного продукта,Т,пл, 152 С.Приготовление Ч 11,Получение 7-меркапто-метил-2 Н- бен зоп и ран-она.В раствор 1 г(3,4 10 моль) метилового эфира 3-(2-окси-б-)диметиламинокарбонилтио(фенил)-2-бутеновой кислоты в 10 мл безводного димегилформамида добавляют, при 60 ОС 4 мл метилата натрия (8 О/(вес/объем/ вметаноле), После б часов при 60 С, реакционную среду гидролизуют на смеси хлористоводородная кислота/лед, Получают0,550 г (выход: 85) заданного продукта.Т.пл. = 136 С.Приготовление 1 Х,Получение 7-меркапто-метилНбензопиран-она. В атмосфере азота 26,3 г (0,1 моль) диметилтиокарбамата 5-(4-метил-оксоНбензопиран-ила) переводят в суспензию с300 мл метанола. При температуре окружающей среды, добавляют Т,2 моль метилатанатрия (8;-ный раствора/вес объем/в метаноле - и нагревают при 45 С в течение 4 часов. Контролируют ур, ление исходного продукта по хроматографии на тонком слое, вымывая смесью этилацетат/толуол 1/4/объем/. После охлаждения, реакционную среду гидролизуют на смеси лед/концентрированная хлористоводородная кислота, а, после 30 минут перемешивания, полученный осадок фильтруют, затем промывают водой, После высушивания на Р 205,55 получают 19,2 г (выход 100;ь) заданногопродукта,Т,пл. = 132 С.Действуя аналогичным образом. получают продукты, указанные в нижеприведенных таблицах Ч 1 и Ч1, 1838323 12Приготовление Х.Получени.е 2-этил-(1-оксопропокси)-3- (1-(о)ксо про пил)-4 Н-бензопи ран-она,В течение 20 часов, в инертной атмосфере, при температузое 170 С выдерживают раствор 5 г (32,2 10 моль) 1-(2,4-дигидроксифенил)этанона и 4 г (48,8 10 моль) ацетата натрия в 40 мл ангидрида пропановой кислоты, Реакционную смесь гидролизуют в присутствии бикарбоната натрия и экстрагируют продукт посредством этилацетата, затем промывают водой. Полученную органическую фазу высушивают на сульфате магния, Растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления толуола, оставшиеся растворители снова выпаривают при пониженном давлении. После очистки посредством хроматографии на силикагеле с вымыванием посредством смеси гексан/этилацетат 6/1 (объем), получают 2 г (выход; 20 ф) заданного продукта.Т.пл, =84 С,Приготовление Х.Получение 2-атил-оксиН-бензопиран-она.Втечение 9 часов, притемпературе 150 С выдерживают суспензию 6,5 г (21,5 10 моль) 2-атил-(1-оксопропокси)-3-(1-оксопропил)-4 Н-бензопиран-она и 5 г (47 10моль) карбоната натрия в 65 мл воды. Реакционную смесь гидролизуют посредством раствора хлористоводородной кислоты 1, экстрагируют продукт посредством этилацетата. После очистки путем хроматографии на силикагеле посредством смеси эфир/дихлорметан 1/2 (объем) получают 2,45 г (выход: 61 ф/,) заданного продукта.Т,пл, = 189 С,Пример получения Х.Получение 7-ацетил-бром-метил Н-бензопиран-она.В раствор 8,8 г(5,40 10 моль) 7-ацетил-метилН-бензопирен-она в 80 мл уксусной кислоты добавляют, при 60 С в инертной атмосфере, 77,5 мл 10-ного раствора брома в уксусной кислоте. Реакционную смесь выдерживают 2 часа, при 60 С, затем оставляют на 12 часов. Осадок концентрируют при пониженном давлении, затем нейтрализуют посредством насыщенного раствора бикарбоната натрия. Э кстрагируют посредством этилацетата, Органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, высушивают на сульфате магния и концентрируют досуха. После хроматографии на силикагеле с вымыванием посредством смеси дихлор метан/метанол 12/1 (объем), получают, 2,3 г (выход: 19 фД) заданного продукта.Т.пл. - 124" С.Приготовление Х,Получение 3-бром-окси-метилНбензопиран-она.В суспензию 2,3 г (7,7 10 моль) 7-ацетил-бром-метилН-бензопи ран-она5в 40 мл метанола добавляют 2,2 мл метилатанатрия (8 Ма /вес/объем/ в метаноле / винертной атмосфере. По истечении 30 минут, реакционную смесь гидролизуют ледяным раствором хлористоводородной10 кислоты, Образовавшийся осадок фильтруют, затем промывают до нейтрального рН.Таким образом, получают 1,9 г (выход: 96)заданного продукта.Т.пл. = 305 - 310 С (разложение).15 В нижеприведенных таблицахиуказано определенное число соединений, согласно изобретению.Противотромбозная активность продуктов, согласно изобретению, была выявлена20 следующему протоколу тромбоза вены;Выполняют веностаз при гиперкоагуляции по технологии, описанной авторамиЯеззер и др, З,Арреб. РЬузо. 1959,стр.943 - 946, Использованным гиперкоагу 25 лирующим агентом является, как по технологии, описанной авторами НАЧ РМАМ идр, (ТготЬовэ апб Наепоэсаэ 3 43/2/, 1980,стр.118) раствор активированного фактораХ/Ха/, поставляемого фирмой НоваЬог,30 (71 Кпама на 12,5 мл физиологического раствора),Исследование проводились на самцахкрыс весом 250 - 280 граспределенных погруппам по 10 животных в каждой. Тестиру 35 емые продукты вводятся через рот в суспензии в РЕ. 400 Тромбоз наводится через 4часа после этой обработки, а образовавшийся тромбоз отбирается и взвешивается.Результаты, полученные при дозе 340 мг/кг, приводятся в таблицахи .Соединения, полученные согласно изобретению, являются слаботоксичными,Формула изобретения45Способ получения бензопиранон-Дтиоксилоэидов общей формулы0 р50ОУ55 где один из й или К 1 - кислород, соединенный двойной связью с циклическим углеродом, а другой - группа й 1;символ - - двойная связь с группой СО,представленной одним из В или Вр;Х - сера или кислород;1838323 13 НХ Приоритет по признакам:20 22.09.89 при й - атом кислорода,16,03.90 и ри й 1 - атом кислорода.В Т аблицаУОЬ ХОУ гй13 а й 1 и йг одинаковые или разные каждый водород, С 1-С 4-алкил, галоген, трифторметил, фенил, причем вмеСте .взятые й 1 и йг могут образовывать с группой бенэопиранон, с которой они связаны, группу 7,8,9,10- тектрагидродибензо (Ь,д) пиран-б-он.У - водород или алифатический ацил Сг-С 5,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы 110 где Х, й, й 1 и йг имеют укаэанные значения, с галогенидом ацилтиоксилозина общей формулы 111 Ь0 у Гдл,т 0ОУ где Гал - галоген, например хлор или бром;У - алифатическая группа ацила Сг-Св,в инертном растворителе, из расчета 1 моль соединения 11 на 0,6-1,2 моля соединения 5 П 1, в присутствии акцептора кислоты иликислоты Льюиса, и, если необходимо, подвергают полученное таким образом соединение формулы 1, в котором У-алифатическая группа ацил Сг-С 5, реакции дезацилирова ния при температуре от 0 С до температурыкипения с обратным холодильником реакционной среды, в низшем спирте С 1-С 4 (таком как метанол, в присутствии металлического алкоголята, таком как ме тилат магния или метилат натрия), для получения соединения формулы 1, где У - водород.. "И -Н 36 4 (1) ,5 (1 О (2) мер сравнительный пример Примечание. Продукт, тестированный при 12,5 мг/кг рет о Продукт, тестированный при 3 мг/кг рей ов. аблица Е Гф" я ОУ О28А внительный продук 5,5 (1 20(2) Сравнит Сравнит ьныи продук ьный продук ииечание. Продукт, тестированный при 125 мг/кг рет ов. Продукт, тестированный при 3 нг/кг рег ов,О 7 О 7 О 7 О 7 О, 7 О 7 О т Сравнительный пр сравнительный и18 1838323ТаблицаПримечание: (1) диметилтиокарбамид -0-(7,8,9,10-тетрагидро-б-оксоН-дибенэо)в, (пиран-З-ил).Таблица ЪЧ ОО вСзблиц мечание: (1) диметилтиокарбамат.(7,8,9,10-тетрагидро-б-оксоН-дибенэо)в, (пиран-З-ил).