Способ получения гидрохлорида метилового эфира, l аспартил-l-фенилаланина и способ получения n-формил аспарагинового агидрида

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИ9)РЕСПУБЛИК 1 1/236 я)5 С 07 К 5/06; ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) 3 Й,"ОЮЗА,ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ПАТЕНТУ ообу полфира а,обу поло ангиднайтиности,ие проукте совыхода зобретениегидрохлор ртил-:фениК-формил - соединен нение в пищ ль изобрет увеличение ния а -изо относится к спосида метилового элаланина и спос-аспарагиновогий, которые могутевой промышлеения - упрощев целевом продмера, повышени учения-аспа учения рида примеЦе цесса держа проду тся описываемым спосодрохлорида метилового артил-Е-фенилаланина,Цель достига м получения ира а, 1-а(71) Дзе Натрасвит Компани (03)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА МЕТИЛОВОГО ЭФИРА а, 1:АСПАРТИЛФЕНИЛАЛАНИНА И СПОСОБПОЛУЧЕНИЯ )ч-ФОРМИЛ АСПАРАГИНОВОГО АНГИДРИДА(57) Использование: в пищевой промышленности и для синтеза подслащивающихсредств. Сущность изобретения: способполучения гидрохлорида метилового эфираа, :аспартил- -фенилалалина и способ получения Й-формил-:аспарагинового ангидрида, Реагент 1: Й-формил-) -аспарагиновыйангидрид, полученный взаимодействием 1:аспарагиновой и муравьиной кислот, взятыхв количестве от 1,33 до 1,33 молярных эквивалентов, с уксусным ангидридом, взятым вколичестве, по крайней мере 2 молярных эквивалента в пересчете на -аспарагиновую кислоту. Реагент 2: 1-фенилалалин (метиловый эфир), Процесс ведут при температуре от 0 до 60 С при непрерывном перемешивании в присутствии 6,0 - 16,9 молярных эквивалентов уксусной кислоты и по крайней мере 1,2 мольных эквивалентов в пересчете на реагент 2 алкилового сложного эфира или спирта с пониженной реакционной способностью или смеси с последующим деформилированием образовавшихся изомеров а,3-й-формил- -аспарагин- фенилаланина обработк )й хлористоводородной кислотой и метанолом с удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот на реакционной смеси и этерификацией деформилированных изомеров путем добавления к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси от 1 до 10 мас.оь хлористоводородной кислоты до общего содержания Н С) от 9 до 18 мас.; воды в количестве от 32 до 50 мас, / Выход 60;ь. Содержание а -изомера до 81 , 2 с, и 12 з.п,ф-лы, 1 табл,включающим взаимодеиствие-аспарагиновой, муравьиновой кислот, уксусного ангидрида в присутствии катализатора при нагревании, конденсацию (ч-формиласпарагинового ангидрида с-фенилаламином при необходимости при перемешивании, деформировании, и этерификацию с использованием водного раствора НО в метанола, заключающимся в том, что 1-аспарагиновую кислоу вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,39 до 1,35 молярннх эквивалентов, уксусным ангидридом. гзяте;м е ко 1838324личестве по крайней мере 2 молярных.эквивалента в пересчете на 1:аспарагиновую кислоту, выделяют при этом полученный Й- формил:аспарагиновый ангидрид, который затем вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством 1:фенилаланина при эффективной температуре от 0 до 60 С, процесс ведут при непрерывном веремешивании в присутствии 6,0 - 16,9 молярных эквивалентов уксусной кислоты и по крайней мере 1,2 молярных эквивалентов в пересчете на 1-фенилаланин алкилового сложного эфира или спирта с пониженной реакционной способностью, или смеси с последующим деформилированием образовавшихся изомеров а,Р-Й-формил- аспарагин- -фенилаланина, обработкой хлористоводородной кислотой и метанолом с удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификацией деформированных изомеров добавлением к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси от 1 до 10 мас., хлористоводородной кислоты до общегосодержания НСот 9 до 18 мас., воды в количестве от 32 до 50 мас.с получением в осадке целевого продукта.Предпочтительными условиями осуществления способа являются использование на стадии конденсации Й-формил:аспарагинового ангидрида с-фенилаламином сложного алкилового эфира или спирта с пониженной реакционной способностью в количестве 1,2-4,7 частей, проведение после конденсации вакуумной отгонки уксусной кислоты, спирта с пониженной реакционной способностью или сложных эфиров, осуществление конденсации при температуре от 6 до 40 С, в случае использования метилацетата или метилформиата их отгонки при атмосферном или пониженном давлении, использование уксусной кислоты в 11-кратном избытке (в молях) в отношении-фенилаланина, использование в качестве алкиловых эфиров метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, бутилацетата, изопропилформиата, а в качестве спирта с пониженной реакционной способностью - изопропилового, вторичного или третичного бутилового спирта, проведение конденсации при перемешивании механической мешалкой в условиях перемешивания достаточных для получения способной к перемешиванию реакционной смеси.Кроме того, цель достигается способом получения Й-формил-:аспарагинового ангидрида, включающего взаимодействие - аспарагиновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусного ангидрида в присутствии магниевого катализатора при нагрева 5 10 15 20 30 35 40 50 нии, заключающийся в том, что :аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,33 до 1,35 малярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве, по крайней мере 2 молярных эквивалента в пересчете на Е-аспарагиновую кислоту в отсутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта, Предпочтительными условиями осуществления этого способа являются использование в качестве катализатора окиси магния, проведение процесса при температуре до 52 С в течение 2,5-6 ч.П р и ме р 1. Окись магния(0,121 г, 0,003 моля) растворяют в 19,3 г (0,4 моля) 95 -ной муравьиной кислоты в атмосфере азота, затем к раствору добавляют уксусный ангидрид (69,3 г, 0,655 моля) и перемешивают 10-15 мин. Температуру смеси повышают до 40 С, К смеси добавляют :аспарагиновую кислоту (39,93 г, 0,30 моля) и полученную суспензию перемешивают при 50 С около 6 ч. К этому времени, как показывает анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографии, образуется ангидрид Й-формил:аспарагиновой кислоты. Затем смесь фильтруют и промывают 30 г уксусной кислоты для выделения ангидрида Й-формил-.-аспарагиновой кислоты. Выход ангидрида Й-формил-:аспарагиновой кислоты из 1:аспарагиновой кислоты составлял 80 ф , Й- формил-:аспарагиновый ангидрид содержит некоторое количество уксусной кислоты, которая остается для использования в качестве растворителя на операции сопряжения.К ангидриду Й-формил-аспарагиновой кислоты (41,1 г, включая 4,36 г уксусной кислоты) добавляют метилацетат (46,35 г, 49,8 мл) и уксусную кислоту (159,8 г, 152,1 мл), К полученной смеси добавляют :фенилаланин (39,65 г, 0,24 моля) и перемешивают при 25 С около 5 ч. Анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографией показал образование Й-формил- -аспартил- Ь-фенилаланина, содержащего 78; а -изомера и около 22 Р -изомера. Смесь отгоняют в вакууме при 508 мм рт,ст, при температуре 60 - 73 С, чтобы удалить 120 мл растворителя. К Й-формил- -аспартил- -фенилаланину добавляют метанол (58,5 мл) и 35 НС (26,7 мл), смесь нагревают до 60 С и перемешивают в течение 30 мин. Смесь дистиллируют при атмосферном давлении в интервале температур 70 - 75 С для удаления метилформиата и метилацетата, Достилляцию продолжают, добавляя дополниительные 108 мл метанола. Дистилляциюпродолжают при атмосферном давлении до тех пор, пока температура не достигнет 85 С, и затем прикладывают вакуум до тех пор, пока температура не понизится до 30 С. Добавляют хлористоводородную кислоту (32,4 мл), воду (21,7 мл) и метанол (9 мл) и смесь перемешивают 6 дн при комнатной температуры (22 - 27 С), в течение этого времени образуется и выпадает в осадок гидрохлорид метилового эфира аЯ:аспартил- -фенилаланина, Для отмывания продукта используют насыщенный рассол ДО мл). Получают белый кристаллический продукт - дигидрат хлористоводородной соли метилового эфира :аспартил:фенилаланина, весящий 58,8 г и содержащий 72 вес.% аА-аспартил- -фенилаланина, с 60-ным выходом в расчете на исходное количество :фенилаланина.П р и м е р 2. Ангидрид Н-формил-аспарагиновой кислоты выделяют фильтрацией и промывают уксусной кислотой. Используют различные сложные эфиры алкила и спирты с пониженной реакционной способностью в качестве растворителей в различных количествах, чтобы определить влияние сложных эфиров и спиртов. отличных от метилацетата, на отношение а-изомера к ф -изомеру, Различные сложные эфиры и алкоголи перечислены в таблице в использованных количествах, там же приведены полученные отношения аи физомеров при использовании каждого растворителя.Ангидрид й-формил- -аспарагиновой кислоты (28,6 г, 0,20 моля) суспендируют в 100 мл уксусной кислоты и 0,90 моля конкретного сорастворителя в атмосфере азота. В каждую соответствующую реакционную смесь добавляют :фенилаланин (33,04 г, 0,20 моля) и орошают дополнительно 20 мл уксусной кислоты. Каждую смесь перемешивают при комнатной температуре (22 - 27 С) примерно 5 ч, Когда реакция сопряжения близится к завершению, суспензия уплотняется и увеличивается в объеме. Каждую суспензию нагревают затем до 50 С в течение 1 ч и добавляют смесь метанол - вода в соотношении 10:1 до полного растворения всех твердых веществ. Каждую смесь взвешивают и отбирают эликвотные пробы в 1 г для анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полученные отношения изомеров при использовании каждого растворителя представлены в таблице,П р и м е р 3. Ангидрид й-формил:аспарагиновой кислоты получают способом; изложенным в примере 1, выделяют их ис 10 30 50 вивалентов уксусной кислоты и по крайней мере 1,2 молярных эквивалентов в пересчете на :фенилаланин, алкилового сложного эфира или спирта с пониженной реакцион ной способностью или смеси с последующим деформированием образовавшихся изомеров а, ф-й-формил-:аспарагинфенилаланина обработкой хлористоводородной кислотой и метанолом с удалением 15 20 ходной реакционной смеси фильтрованием и промывают уксусной кислотой. 13,3 г (0,1 моля) ангидрида Н-формил-Е-аспарагиновой кислоты смешивают с 34,41 г (0,405 моля) метилацетата с последующим добавлением 14,57 г (0,09 моля) 1:фенилаланина к смеси, После перемешивания примерно в течение 3 ч суспензию оставляют на ночь при комнатной температуре (20-25 С). Полученную смесь растворяют в смеси метанол - вода в соотношении 9,1. Отношение а-изомера к 8-изомеру М-формил:аспартил - :фенилаланина составляет 80:20 по результатам анализа методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии. Осуществление описываемого способа позволяет упростить процесс получения й формил:аспарагиновой кислоты, повысить выход целевого продукта до 60, снизить в нем содержание ф-изомера до 19 - 22,Формула изобретения 1, Способ получения гидрохлорида метилового эфира аА-аспартил-:фенилаланина, включающий взаимодействие 1:аспарагиновой, муравьиной кислот, уксусного ангидрида в присутствии катализатора при нагревании, конденсацию Й-формиласпарагинового ангидрида с 1: фенилаланином, при необходимости, при перемешивании деформилирование и этерификацию с использованием водного раствора НО и метанола, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса повышения выхода целевого продукта и увеличения в нем содержания а-изомера, 1:аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве 1,33 - 1,35 молярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве по крайней мере 2,0 малярных эквивалентов в пересчете на 1:аспарагиновую кислоту, выделяют при этом полученный й-формил:аспарагиновый ангидрид,который затем вводят во взаимодействие с эквивалентным количеством-фенилаланина при эффективной температуре 0-60 С, процесс ведут при непрерывном перемешивании в присутствии 6,0-16,9 молярных эк1838324 Количество мл Раство итель Отношение а 71,5 88,0 79,21 80:20 81:19 81:19 76:24 78;22 77:23 78:22 79:21 76:24 МетилацетатЭтилацетатИзопропилацетатН-бутилацетатМетилформиатИзопропилформиатИзопропиловый спиртВтор-бутиловый спиртУрет-бутиловый спиртОдна уксусная кислота 105,5 118,5 55,5 71,0 69,0 82,0 85,0 51,5 оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификацией деформированных изомеров, добавлением к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси 1-10 мас,хлористоводо родной кислоты до общего содержания НС 0-18 мас.7 ь, воды - в количестве 32 - 50 мас.с получением гидрохлорида метилового эфира 1:аспартил:фенипаланина, который выпадает в осадок, 102. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс конденсации й-формил: аспарагинового ангидрида с .-фенилаланином проводят в присутствии 1,2-4,7 частей сложного алкилового эфира или спирта с 15 пониженной реакционной способностью..3. Способ по пп.1 или 2, о тл и ч а ющ и й с я .тем, что операция конденсации й-формил-:аспарагинового ангидрида с 1: фенилаланином заканчивается вакуумной 20 отгонкой уксусной кислоты, спирта с пониженной реакционной способностью и сложных эфиров, которые были введены в реакционную смесь до проведения реакции деформилирования. . 254. Способ по п.З, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что взаимодействие й-формип:аспарагинового ангидрида с :фенилаланином осуществляют при 6-40 ОС.5. Способ поп 3, отл ич а ю щи й с я 30 тем, что сложным алкиловым эфиром является метилацетат, этилацетат, иэопропилацетат, бутилацетат и изопропилформиат,6, Способ по пп.1-3, о т л. и ч а ю щ и йс я тем, что в случае использования метила цетата и метилформиата их отгоняют при атмосферном давлении.7. Способ по пп.1-3, о т л и ч а ю щ и йс я твм, что в случае использования метилацетата иметилформиата их отгоняют при пониженном давлении.8. Способ попп.1 - 7,отличающийся тем, что общее молярное количество присутствующей в реакционной смеси уксусной кислоты в 11 раз больше :фенилаланина,9. Способ по п.З, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что спиртом с пониженной реакционной способностью является изопропиловый, вторичный бутиловый, третичный бутиловый,10. Способ по пп. 1-9, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что операциющмщенсации проводят в условиях перемешивания, достаточных для получения способной к перемешееению реакционнойй смеси.11. Способ по п.10, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что перемешивание осуществляют механической мешалкой,12, Способ получения М-формил-:аспарагинового ангидрида, включающий взаимодействие :аспарагиновой, муравьиной кислоты, уксусного ангидрида в присутствии магниевого катализатора при нагревании, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 1:аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,33-1,35 молярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве по крайней мере 2,0 молярных эквивалентов в пересчете на :аспарагиновую кислоту с последующим выделением целевого продукта,13. Способпоп 12, отличающийся тем, что катализатором является окись магния.14. Способ по п.13, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс осуществляют при температуре до 52 С в течение 2,5-6 ч.