Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов или их солей

(1% (111 А У 5 И,С 07 В 498/04,К 31/535 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ПАТЕНТУ или ОСН 1 н,м ЯНе ару Нагата Не 1 имею.где СОВ значения подверга кислотой д (Япония) указанныеарилмалонов а ФРГ опублик. ацилированиющей формулы АгСН- СООН где Аг ичения,или ееанные .знаИ 2-ти Н -о л где и СОВ - н2 га, ная е - 1-м ена; ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(56) 1.Выложенная заявР 2219601, кл. 12 р, 4/О1972. ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАДЕТИАЦЕОРИНОВ .ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.пособ получения 1-оксадетиаце оринов общей ФормулыОСНАг СНСОМНСОВ у - МСН 28 НеФ енил, З-тиенил, Фен ксифенил, и -С-С ноилоКсифенил или Л галоидацетоксифенил зависимо друг от др свободная или защищ карбоксильная групп тилтетразол-ил,солей, о т л и ч а ю щ и йем, что соединение общей форму реакционноспособным производ ным, в присутствии конденсирующего агента и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в виде свободной кислоты, или в присутствии кислотного рецептора и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в риде ее реакционноспособного производного и, если необходимо, когда СОВ 1 и/или СОВ 2 являются защищенными карбоксигруппами, снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.П р и м е р 30. (Аг - л-алканоилоксифенил ),1. К раствору дифенилметиловогосложного эфира 7 -(К -П -пропионилоксифенил-Ф -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7 к -метокси-(1-метилтет 5разол 5-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты (600 мг)в дихлорметане (8 мл) добавляютанизол (1,2 мл) и трифторуксуснуюкислоту (1,2 мл) в атмосфере азота 10с перемешиваниемпри 0 С и смесьперемешивают при этой температурееще в течение 50 мин. Эту реакционную смесь выпаривают при пониженномдавлении, Полученный осадок истирают вместе со смесью диэтиловогои петролейного эфира, в результатечего осаждается порошкообразнь 1 йпродукт, который извлекают путемфильтрации и промывают тем же растворителем, получая при этом 7( -(М -- П -пропионилоксифенил-К -карбоксиацетамидо)-7 Ж -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-,(353 мг равно выходу 92,6) в видебесцветного порошкообразного продукта. Т, пл, 111-117 ОС,2. К раствору дифенилметиловогосложного эфира 7( -(с(. - П -ацетоксифенил-с(,-фенацилоксикарбонилацетами- ЗОдо)-74, -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты (888 мг) вдихлорметане (5 мл) добавляют анизол (1 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) при перемешивании в течение 20 мин при охлаждении льдоми затем выпаривают, Полученный осадок истирают, смешивая его с диэтиловым эфиром. В результате получают 4 О7 - (, Ф - П -ацетоксифенил-Ж-фенацилоксикарбонилацетамйдо)-7 -метокси.получают соединения приведенные втабл, 7 и 8. П р и м.е р 31. (Аг - . П -алканоил.50оксифенил),но -онсонноСОВ , СН атеМО 55СООСН(Сфь)НОСНСОЯНСООИФ ХО СНоЯТЕГ 60 СООНТег - 1-метилтетразол-ил.1 К раствору хлорида алюминия (727 мг) в аннзоле (7 мл) добавляют сложный дифенилметиловый эфир 65 7( -(- Ф - и -гидроксифенил-( -дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7 сС -меток си-(-1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты (931 мг) и смесь перемешивают при -15 С в течение одного чаОса в атмосфере азота. Эту реакционную смесь разбавляют метилэтилкетоном, вводят в охлажденную льдом воду и подкисляют б н, соляной кислотой до величины рН 1,5, После насыщения хлоридом натрия отделенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и экстрагируют водным 5-ным раствором бикарбоната натрия. Экстрагированный раствор обрабатывают активным углем (30 мг), фильтруют с целью удаления твердого вещества, разделяют на слои этилацетатом, подкисляют б н, соляной кислотой до величины рН 1 2, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор промывают насыщенным солевым.раствором, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получается 7( -(а. - П "оксифенил- Ю -карбоксиацетамидо)-7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа- -3-цефем-карбоновая кислота в виде. бесцветного пенообразного продукта (400 мг). Выход 70,5.2. Аналогичным образом, осуществляя обработку дифенилметилового сложного эфира 7( -(К - о -оксифенил - Х - П -метоксибензилоксикарбонилацетамидо ) -7 к -меток си- (1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа- -3-цефем-карбоновой кислоты (640 мг) хлористым алюминием (504 мг) в анизоле (5 мл) в течение одного часа при -20 С,получают такой же продукт, что указано (1) в виде бесцветной пены (345 мг) Выход 87,5.П р и м е р 32, В раствор 7 -с 6- -(3-тиенил)- с-карбоксиацетамидо - -70 с -метокси-(1-метилтетразол- -ил)-тиометил-оксадетиа-цефем- -4-карбоновой кислоты (2,04 г) в метаноле (20 мл) добавляют раствор 2-этилгексаноата натрия в метаноле (2 моль/л; 10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), перемешивают в течение 5 мин и фильтруют с тем, чтобы собрать твердый остаток, который затем промываютэтилацетатом и сушат. В результате получают динатрий 7(3 -М -(3-тиенил) -( -карбоксиацетамидо -7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил)тиометил-оксадетиа-цЕфем-карбоновойкислоты (1,90 г), Выход 86,7. Бесцветный порошок с т, пл. (с разложением не менее 150 фС.ИК: г е;1768, 1680, 1612 смуф. сзо 271 нм (Е = 9420).ФаП р и м е р 33. (СОВ - фталидилоксикарбонил).К раствору 7(1 в ( К - П -оксифенил - М -карбоксиацетамидо)-7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновойкислоты (1,0 г) в Б,Б-диметилфор:мамиде (б мл) добавляют бромистыйфталидил (832 мг) с перемешиваниемпри охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температурев течение 1 ч. Эту реакционную смесьвводят в смесь этилацетата с воднымраствором бикарбоната натрия и органический слой отделяют. Этот органический слой промывают водой исолевым раствором, высушивают надсульфатом магния и,выпаривают. Полученный осадок (1,39 г) подвергают хроматографическому разделению,пропуская его через колонку, наполненную силикагелем (42 г), содержащим 10 воды, используя в качестве элюирующего растворителя смесьбензола с этилацетатом в соотношении 1:1, в результате чего получаютпорошкообразный продукт (1,06 г),Этот продукт включает изомер А(282 мг менее полярная Фракция) иизомер В (164 мг более полярная Фрак.ция) у боковой цепи. Эти изомерымогут быть выделены посредствомпрепаративной тонкослойной хромато.графии с использованием силикагелевого адсорбента, осуществляя элюирование этилацетатом.Изомер А,Спектр ЯМР:8 (3,20 с + 3,23 сЗН, 3,37 с ЗН, 4,40 ус 2 Н, 4,63 ус2 Н, 5,05 тс 2 Н, 68-8,0 м.ИК:",к 1790, 1750 плечо,1700 смИзомер В.ЯМР эзсв 3,17 ус ЗН, 4,00 с ЗН,4,20-4,65 м 4 Н, 5,03 ус 1 Н, 6,7-8,4 мИК: 10 к 1790, 1750 плечо1700 см.П р и м е р 34, (СОВ - ацетоксиметоксикарбонил).1. К раствору 7 -(с - П -оксифенил-сс -карбоксиацетамидо)-7 Ж -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты (550 мг) в ПБ-диметилформамиде (3 мл) добавляют ацетоксиметилбромид (0,2 мл) с перемешиванием приохлаждении льдом и смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение30 мин. Эту смесь разбавляют этилацетатом, промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевымраствором в указанном последовательном порядке, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при понижен. ном давлении. Полученный осадок подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через колонку,наполненную силикагелем (25 г), со-.держащим 10 воды, используя в качестве элюирующего растворителя смесьбензола с этилацетатом в соотношении 1 г 1, в результате чего получается ацетоксиметиловый эфир 7/3 -;1690 см .2. После щелочной промывки получается небольшое количество моноацетоксиметилового сложного эфирау боковой цепи, который подверга 2 ется обработке дифенилдиазометаном,в результате чего получается дифенилметиловый сложный эфир 7 -(ив- П -оксифенил- К -ацетоксиметоксикарбонилацетамидо)-71 -метокси-(130 -метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновойкислоты,ЯМР: 2,00 с ЗН, 3,47,с ЗН, (3,73 с + 3,77 с)З 5 ЗН, 4;17 с 2 Н, 4,47 ус 2 Н, 4,53 ус1 Н, 5,00 с 1 Н, 5,73 с 2 Н, 6,5-7,0 м.ИК:с"1790, 1730, 1705 плечо см,шП р и м е р 35,40 ОСН,м.СНзСОО СНСОЯН , О-9 ОРП ХСН яТект 2 О СООН45Соль натрияК раствору 7 Р - (Ж - П - г 1 -валерилоксифенил-Ф -Феноксикарбонилацетамидо)-71 -метокси-(1-метилтетраэол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты (2,3 г)в этилацетате (5 мл) добавляют2,0 М раствор ц(. -этилгексаноатанатрия в изопропаноле (3,28 мл)при 0 С смесь перемешивают прио55 0 С в течение 10 мин и разбавляютдиэтиловым эфиром. Выпавший осадокизвлекают путем Фильтрации и промы,вают диэтиловым эфиром, в результа.те чего получается натриевая соль 60 73 -( к - п - н -валерилоксифенил-ю. -,Принятые обозначения, РЬ фенил,. ТеСг - 1-метилтетразол-ил, ТНР тетрагидрофуран, ЕЕЩ - 1-этоксикарбонил-Е-этокси,2-дигидрохинолин, Ру - пиридин, ЕС - этил, Ап - ацетон, Вц - бутил, РМБ - П - 1 О -метоксибензил, РВУ - 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундецен, БаЕНА 2-этилгексаноат натрия, АС - ацетил, РМГ - диметилформамид, РБВ - паранитробензил. 15П р и м е р 36. В раствор дифенилметил 7 -к -( и -оксифенил)- Ж - -,дифенилметоксикарбонилацетамидо- -3-(1-метилтетразол-ил)-тиометил- -1-оксадетиа-цефем-карбоксилата 20 (137 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляют анизол (0,3 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) при ОС в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С смесь коноцентрируют при пониженном давлении, растирают в порошок в простом эфире, промывают простым эфиром. В результате получают 7 р -К -(и -оксифенил)- - М -карбоксиацетамидо-(1-метилтет 30 разол-ил)-тиометил-оксадетиа- -цефем-карбоновую кислоту в виде бесцветного порошка (81 мг), разлагающегося при (130-142 ОС).ИК:4 пах 3400, 1787, 1720 смУФ:ъоф" 273 нм (Е = 7850).оахП р и м е р 37. К раствору трихлорацетилхлорида (536 мкл). в дихлорметане (5 мл) добавляют раствор к -( п -оксифенил)-ьс -дифенилметокси карбонилуксусной кислоты (869 мг),пиридина (256 мкл) и триэтиламина(221 мкл) в дихлорметане (10 мл),и смесь перемешивают при -50 С втечение 15 мин. К этому раствору добавляют по каплям раствор дифенилметилового .сложного. эфира 7/3 -амино-метокси-(1-метилтетразол-ил)(176 мкл) в дихлорметане (30 мл) исмесь перемешивают в течение 45 минпри -15 С, в результате чего полуочают дифенилметиловый сложный эфир7 -о(,-(п -трихлорацетоксифенил) - м --тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты. Тонкослойная хроматография: В = 0,59; смесь бензол -этилацетат в соотношении 2:1, силикагелевый адсорбент распределяемый согласно МегсК А.С, (60-Р 254),Эту реакционную смесь разбавляют метанолом (20 мл) и промывают насыщенным,раствором бикарбоната натрия (40 мл)в течение одного часа при комнатнойтемпературе и подвергают обработкес получением дифенилметилового сложного эфира 7 -К-(П -оксифенил) - К --7 сс -меток си- (1-метилтетразол-ил )-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты (2,57 г). Выход 93.Этот продукт идентичен соединению,полученному способом согласно описанному в примере 36. Тонкослойная хроматография: В= 0,30; элюирукщаясмесь бензол в .этилацетат в соотношении 2;1. Силикагелевый адсорбент сраспределением согласно МегсЕ А.О.о сч ос ф 1 ф м1 с 3 О О Счс с В О с 3хс о х :1 м ссч х хоо о 3 щ СЧ Сс сч о счс с с С 3 ОЪ СЧ ххо счФоОЪ СЪс с 33 сОЪСЧа а а (ч Ь У Р 3 Юасм оЮ ОЪс сао а о счЧ,с;33 Ъ ссъ сч СЧ 3 х сч о охф счмом с ф Х. с 0 Ч со,с х Гс, М с с 3. Я с Х,со сч ":.В Т. пл.С Ацил нм 16 Ацетил 1786,1730274 9500 17 Пропионил 275 9500 18 Н-Бутнрил 274 9900 274 8900 Изобутирнл 274 9150 20 Н-Валерил Таблицаз Выход Соеди нение 111 Мг В Времямин снс РОС "3и к 85 2 х 1 1 й Фталидил45 14окан2 Н Фейацил 20 1окси 63 90 2 х 4 х 2000 ь277 8 101 3 34 Этилацетат И Феннл 15 окси х 1 нданил . 8окси ОН Порошкообразное)120-125 ОН . Порошкообразное,111-117 ОН Порошкообразное,1041787,1758,17271788,1753,17351788,1755,17301785,17531725 Растворитель хромато графир вання (Св Нв-Е ОАс)ф 344 13,3 1500 67,4 5430%.1 о оо сч сРСО г 1 ОЪ м с с 11-Ооо сЪ Ю Ю 1 СЪ сЧ Юс М 1 Л СЪх %мхоосчомфсфсчххм сч ооССЪфЯ сс с 1мсхх счмоОХ+Мм осу мос сх а с с хх м ахх М г 4х о ом оом мфсч 31 СЧМ г 4сом сО ОЪ с сХ М сЭ М й+оооОЪ ОсОм сс 3сх+ оФсм ол л ф а сЧ м ъу ас сс ХххМ Ч 34лЪ,о оЛо СЛО Юс саМ 3 ффЛс сх х.+М СЧЦо о%-4афмл 3 СЧ сс саМ Фф с с схххМ СЧ -3о о о ххх О СЧ СЧ ооо Мс-СЧ со СЧ .4 м 3 ф а оосОлльчРм хс сххахМ сЧОо оло3 ООс-ооо ооо сЪЮСЧ Г" Ф сч ь с с м м а оа амм 4 Р с с сто а сЪ СО ОЪ т 4 СЧ О с с с М ЗаХ с с ххх Е М М;4 ооо л афл 1 л 3 СОЛ 3 с м м ч чэс с с ххх м сч сч ооо с; с О сЧ О ОЪ г 4ечт"4 1 1 11 1 1 1 1 1 о с ооОЪ Юс"4 оо ОЪ О л л г 4% с. оф о сч сФ л М 4-4О 4-4 О Ю Л 3", % 4 Т ю а О;4 мм аОд иб о х с с с оо ю м Ф "с с сххх 1 ОЪ МСЧ 1056903 ххх ххх МСЧММЧл 3 ф Юо оф хссЧ Могс ссй ам хМ" сСО -Хс 43 Вомх фсЛСР сЯ туса Х ссм Хг 4 СЧот 4 Осмт 4 ОЪ асас.х ФфХ сх3 м хм4 Чф о 3с Ооси ф1 сОсОм л (ч лс с сЮ М л 3 ф111111111111111Цхо1РИ.о11111,17ф1136 1056903 35 Табл ица бМ -Фцил -О /Сжащ,СООСНСф) СН Выход Соеди нение СИ С 121 йни- СГ СООН Вр,Э зол, мп , мя мл ми мг йцил авша ЮВа мг Ъ 1 20 113 74 Фталидиокси 3 2 йце3 Н,0 1,0, 0 0 337 90,3 578 6 18 Н-Валери О 140 Фенацил окси Валерил -"- . 326 51,.галоидацетоксифенил;СОВ и СОВ-независимо друг от друга, свободная или защищенная карбоксильнаягруппа,"Не 1 - 1-метилтетразол-ил,или их солей, обладающих Физиологически активными свойствами.Известен способ получения цефа"лоспоринов, имеющих в ядре кислород-алкоксикарбонил,3-оксазина с образованием эфира 7-галоид-оксаде . ЗОтиа-цефем"карбоновой кислотыи, в случае необходимости, с последующим переводом 7-галойд- в 7-азидо- или 7-амино-производноеили эфира в свободную кислоту 11 . 35Эти соединения обладают физио логически активными свойствами.Целью изобретения является синтез новых производных 1-оксадетиацеФалоспоринов, расширяющих арсенал 4 Осредств воздействия на живой организм.Эта цель достигается способом,заключающимся в том, что соединение общей ФормулыОСПЗ1 НгН соУ е 1 им1ют указанные ию арилмалоно- рмулы где СОВ "и Н значения,подвергают ацилиров вой кислотой общей . При необходимости упомянутые аци"лирующие реагенты можно использовать в .присутствии связывалаего агента, например неорганического основания, как гидрат окиси, карбонат или бикарбонат щелочных или О щелочно-земельных металлов. органического основания, напримеР тре" тичного амина, ароматического оснст.-.вания, окиси алкилена, например оки си этилена, окиси пропилена, амида, 5 1 например Н,Б-диметилформамида, гекСОо ые значе 6произнсирую"раствокислоно кисС 081 имеют указанн обным конд еског онову свобо Изобретение относится к способам ,получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей ФормулыОСН, йгснсовнООБо где Аг иния, иди ее реакционноспо водным, в присутстви щего агента.и органи рителя, когда арилмал ту используют в виде лоты, или в присутствии кислотного рецептора и/или молекулярного сита и органического растворителя, когда арилмалоновую кислоту используют в виде ее реакциониоспособного производного, и, если необходимо, когда СОВ 1 и/или СОВ являются защищенными карбоксигруппами, снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.Когда арилмалоновую кислоту (11) используют в виде свободной кислоты, ацилирование проводят в таком растворителе, как нитрил, простой эфир, амид или галоидированный углеводород или их смеси, в присутствии такого конденсирующего агента какР Н,Б -диалкилкарбодиимид, например И,Б -дициклогексилкарбодиимид карбонильное соединение, например карбонилдиимидазол, ациламин, например 2-этокси-этоксикарбонил,2-дигидрохинолин, соль изоксазолина, например Б-этил-Фенилизоксазолин-сульфонат, И-трет-бутил-метилизоксазолин перхлорат, и др. при температуре примерно от -10 до 70 оС.Когда арилмалоновую кислоту (111)-: используют в форме реакционноспособного производного с целью ацилирования, этим производным может быть ангидрид, например ангидрид смешанный с алкилкарбоновой, аралкилкарбоновыми галоидоводородными, галоидангидридами, азидом, Фосфорной, фосфористой, серной, синильной кислотами, симметричный межмолекулярный ангидрид, смешанный ангидрид с алифатическими или ароматическими моносульфо- или карбоновыми кислотами, специфический межмолекулярный ангидрид, такой как кетон, изоцианат и подобные реакционноспособные ангидриды реакционно- способный сложный эфир, например сложный эноловый эфир, ариловый эфирг например пентахлорфениловый, П -ни- трофениловьФ, 2,4-динитрофениловый, бензотриазоловый сложный эфир, диацилиминоэфир, реакционноспособный амид, например амид с имидазолом или тиазолом, реакционноспособный амид, например 2-этокси,2-дигидрохинолин-амид, и формиьинопроизводное, например Б,М-диалкилиминомети-. ловый сложный эфир. Б,Б-диациланилин,в х о э ох Д 30Х-о Х=/ А И О 6- о Е нх1 бицох6 х1 б Хх н1 б Ох ФЯ бомя 3хх.1 б1 б О)х ххххЦф илх Е х д о Оз фы со ,Йе СС Р с сФсХ сРЪХ 3СЧ о ю+МИОосчсМ Р 1 ффФ Ос сЮМ ФгссХ сХ 1 ч Хм чоо ц 1 ЮСЧ Ю ОЪс с; о вс- ю мМс" й сйсч ДЮЖ Х мгв М сч 1 Ф б о Ц сб йЕФ О ОХ сч Х Ц Щсб Е ае о х счОХ о1 ф111: "1 б Ю аи аи а Ф о Е о ОХ ОХ сах сХ в ЦххХ О 1 ч Хд. Е х х Х О ХО Еы ех ао ео во Д 111 О х д 1; ОЬе х ха 1 о х С о;1 1 Хсб 1х ес х ь о е О х г.11 ц 11"й хЦ ОХ Ое хео 1056903 й 0 Ю в о в1 сЧ,-1 с-. с а с 1,ООО Д (ч 0 м б м 1+.юМ с.1 с-Сс" ОО сь ч л м ДМ 1 щ сО Х М сс ОЧ 1, сч сл м дмГ юМ с- с-с 1- а Х М сбф э Оо ь ф Ж сЖ цм с 0 сЪс г мО Я с ,яД ММ -1 Ь О с 4+в й 1 щ м Ос 3 с МО бб ОХч мД О О о чм о со о сД с с ч мэ й42 1056903 аблица 8 Соедине- ние Т. пл. С Вф Ацил 14 ОН Ацетил Порошкообразования 120-125 15 Пропионил ОН Порошкообразования 111-117 Порошкообразования 104 16 н -Бутирил ОН 17 Изобутирил ОН Порошкообразования 104-112 ОН 18 Н -Валерил Порошкообразования 99-108 Продолжение табл. 8 Соеди- нение см 1786, 17 274 5 5 787, 1758, 1727 275 950 9 1788, 1753, 1735 274 890 88, 1755, 17 74 9150 1785, 1753, 1725 74 Составитель 3, Латыповаедактор Н. Рогулич ТехредИ.Гергель Корректор А. Зимоко каз 9365/59 . Тираж 418 ВНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб.(0,0256 мл), После перемешиванияв течение 15 мин при 0 С смесьперемешивают постепенно с раствором дифенилметил 7-аминоЖ -метокси-1-метилтетразол-ил 1 -тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,024 мл)в хлориде метилена (4 мп) при 0 С,смесь перемешивают в течение 15 мин.разбавляют этил ацетатом, промываютводным раствором бикарбоната натрия,водой, разбавленной соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют припониженном давлении. Полученный остаток очищается при помощи хромато-25графии на силикагеле (20 г), содержащем 10 воды с тем чтобы прлучитьдифенилметил 7в (ц. -дифенилметоксикарбонил- К -П-ацетоксифенилацетамидо)-7 К -метокси-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилат (133,4 мг) в виде бесцветной пены из фракций, элюируемыхсмесью бензола иэтилацетата (2:1).Выход 74 .35. ИК.Сс 3325, 1792, 17301700 плечо см ".ЯЙР:32,40 с (синглет) ЗН,3,40 с ЗН, 3,67 с ЗН, 4,17 с 2 Н4,42 с 2 Н, 4,73 с 1 Н, 4,98 с 1 Н. 40П р и м е р 2. При условиях реакции аналогичных примеру 1 получаютсоединения, имеюшие состав и Физические константы, указанные в.табл. 1 и 2. Эти продукты являютсясильно действующими антнбактериальными средствами и они в такой же степени эффективны, как и соответствующее неацилированное Фенольное сое;,динение.50Соедин ения с з ашищен ными к арбо ксигруппами ОСН1 М - КЮН -ОСНСОНН11. н5 Соэ 1, ъ СИОО СООЕ СН ОСН,60 После снятия эашитных групп у зазашишенных карбоксильных групп,приготовленных,как указано выше, продуктов получаются соелинения, имевшие Форму-. 65 1Х - Кд. ОСН- СОЗН-1- 1, КСООСН(СВН 5) СН представлены в табл. 1. лы и физические константы, прйведенййе в табл2,П р и м е р 3. К раствору К -дифенилметоксикарбонил- Ф - П -оксифенил. уксусной кислоты (254 мг) в хлориде метилена (3 мл) добавляют триэтиламин (0,083 мл) и хпорид оксалила (0,051 мл) при ОфС. После перемешивания в течение 15 мин. смесь добавляют в раствор дифенилметил 7-амино- -7-К -метокси-(1-метилтетразол"5- -ил)-тиометил-оксадетиа-цефем- -4-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,048 мл) в хлориде метилена (4 мл) при 0 С. После перемешивания в течение 30 мин при 00 С смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищу".т при помощи хроматографии на силикагеле (20 г), содержащем 10 воды, и элюируют смесью рензола и этилацетата (2:1). В результате получают дифенилметил 7в (Фдйфенилметоксикарбонил - Ф -Ц-оксифенилацетамидо.)-7-Ж -метокси-З-(1-метилтетразол-.ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилат (86.,4 мг) в виде бесцветной пены. Выход 49,6.ИК:1 вак 3585 3315 1790 ф 1722 ф 1700 плечевой сдвиг см 1.Яир:УвЖ (3,45 с + 3,48 с) ЗН, (3,72 с + 3,75 с) ЗН, 4,18 с 2 Н, 4,45 с 2 Н, (4,67 с + 4,70 с) 1 Н, 5,02 с 1 Н.П р н м е р 4. Смесь М в (индан.-5- -ил)-оксикарбонил- К -фенилуксусной кислоты (148 мг) и хлорида тионнла (0,25 мл) нагревают до 70 С и эту температуру поддерживают в течение 1 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле (2.мл), а затем снова выпаривают досуха. Остаток растворяют в хлориде метилена (2 мл) и. сливают в раствор дифенилметил 7 - -аминоА -метокси-(1-метилтетразол- -5-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем- -4-карбоксилата (101,7 мг) и пири- дина (0,016 мл) в хлориде метилена (4 мл) при 00 С. После перемешивання в течение 30 мин при 0 С смесьо разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, разбавленной соляной кислотой и снова водой, сушат надсульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помоши хроматографии на силика 10569031 О геле (20 г), содержащем 10 воды,и элюируют смесью бензола и этилаце-,тата (4:1) с тем, чтобы получитьдифенилметил 7 -к-(индан-ил)- -оксикарбонил- К -фенилацетамидо -(0,026 мл) при 0 С в атмосфере азота. После перемешивания в течение30 мин.при ОС смесь сливают в раствор дифенилметил 7 Р -аминоК -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилата (101 мг) и пиридина (0,024 мл) 25в хлориде метилена (3 мл) при ООСв атмосфере азота. После перемешивания при 0 С в течение 90 минсмесь разбавляют хлоридом метилена,промывают 5-ным водным растворомбикарбоната натрия, водой, 2 н. соляной кислотой и снова водой, сушатнад сульфатом натрия, концентрируютпри пониженном давлении, производятхроматографию на силикагеле (5 г), 35содержащем 10 воды, смесь элюируютсмесью бензола и этилацетата (2:1),В результате получают дифенилметил7- Ю -трет-бутоксикарбонил-Ж -(3-тиенил)"ацетамидо(-7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил(144 мг) в виде бесцветной пены.Выход количественный,ИК:41795, 1720, приблизительно 1700 см 1.ЯМР:ЬвсЕЗ 6,96 с 1 Н, (5,07 с +5,05 с) 1 Н, 4,60 ус ЗН, 4,30 ус 2 Н,3,83 с ЗН (3,53 с + 3,50 .с) ЗН,1,41 с 9 Н.П р и м е р б. В раствар К -диФенилметоксикарбонил-о/ в (2-тиенил)-уксусной кислоты (176 мг) в хлориде метилена (1 мл) добавляют триэтиламин (0,055 мл) и хлорид оксалила (0,034 мл) при 0 С в атмосфере 55азота. После перемешивания в течение 15 мин при 0 С смесь добавляютв раствор дифенилметил 7 -амино(, -метокси-(1-метилтетразол-ил) - тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилата (101 мг) и пиридина(24 мкл) в хлориде метилена (3 мл)при Оо С. Смесь перемешивают в течение 30 минразбавляют этилацетатом,промывают 5-ньч водным растворомводородного карбоната натрия,водой, 65 2 н, соляной кислотой и снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (,10 г/ содержащем 10 воды, и элюируют/ смесью бензола и этилацетата (4;1). В результате получают дифенилметил 7 - К 2-дифенилметоксикарбонил-с/, - -(2-тиенил)-ацетамидо) -7 к -метокси- -3-(1"метилтетразол-ил)-тиометил- -1-оксадетиа-цефем-карбоксилат (140 мг) в виде бесцветной пены, Выход 85.ИК:,тщ 1785, 1720, приблизиснсЕтельно 1700 см ф.ЯМР:ЬвЕЪ 6,93 с 2 Н, 5,00 2 Н, 4,50 ус 2 Н, 4 15 ус 2 Н, 3,80 с ЗН, 3,40 ус ЗН.П р и м е р 7. В раствор с( -дифенилметоксикарбонил- П в (Г/-метокси. бензил)-оксифенилуксусной кислоты (193 мг) в хлориде метилена (2 мл) добавляют триэтиламин (0,0416 мл) и хлорид оксалила (0,0256 мл) при 0 С и смесь перемешивают в течениео30 мин. Полученный в результате раствор добавляется в раствор дифенилметил 7-аминоЖ -метокси-(1- -метилтетразол-ил) - тиометил- -оксадетиа-цефем-карбоксилата (101,7 мг) и пиридина (0,024 мл) в хлориде метилена (4 мл) приО0 С. После перемешивания в течение 30 мин при 0 С смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над,сульфатом натрия и концентрируют. Производят хроматографию остатка на силикагеле (20 г), содержащем 10 воды, остаток элюируют смесью бенэола и этилацетата (4;1). В результате получают дифенилметил 7 -К -и -(П -метоксибензил)-оксифенил-дифенилметоксикарбонилацетамидос 6 -метокси- -(1-метилтетразол-ил)-тиометил- -1-оксадетиа-цефем-карбоксилат (199,7 мг) в виде бесцветной пены. Выход 98ИК: хз 3420/ 3325, 1792, 1730, 1700 плечевой сдвиг см .ямр:Вэе (3,38 с + 3,40 с) ЗН, 3,70 с ЗН, 3,77 ЗН, 4,20 с 2 Н, 4/ 47 с 2 Н, 4,68 с 1 Н, 4,95 с 2 Н 5 00 с 1 Н. И р и м е р 8. В раствор 3-тиенилмалоновой кислоты моноинданилового эфира (120 мг) в хлориде метилена (1, 5 мл ) добавляют триэтиламин (42 мл) и хлорид оксалила (26 мл), при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7-амино-А -метокси- -3-(1-метилтетразол-ил)-тиомети 4-. -1-оксадетиа-цефем-карбоксилата (116 мг) в хлориде метилена (3 мл) и пиридина (24 мкл)/ смесь перемешивают в течение 1 ч при ОфС. Реакционную смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н. соляной кислотой, водой,5-ным водным раствором бикарбонатанатрия и снова водой, сушат надсульфатом магния и концентрируют. 5Проводятхроматографию остатка насиликагеле (3 г), содержащем 10воды, элюируют смесью бензола и этилацетата. В результате получают дифенилметил 7 р - в (3-тиенил)-Ж в (индан(с = 1,023, СНС 1)П р и м е р 9. В суспензию а, -5-инданил ) -о к си кар бонил- сС -Н-ок си Фенилуксусной кислоты (370 мг) в хлориде метилена (4 мл) добавляют триэтиламин (139 мкл) и хлорид оксалила (85 мкл) при ООС в атмосфере азота, в результате получают прозрачныйраствор. После перемешивания в течение 20 мин при температуре 0 С смесьодобавляют в раствор дифенилметил 7(3- 30(80 мкл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесьпромывают 2 н, соляной кислотой, водой, 5-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушатнад сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, в ре"зультате получается бледно-желтаяпена, которую подвергают хроматографии на силикагеле (50 г), содержащем 10 воды, и элюируют смесьюбензола и уксусной кислоты (1:1), В 45результате получают дифенилметил7- М -П -оксифенил- Ж в (5-инданил)-оксикарбонилацетамидо(-7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилат 50в виде кристаллического остатка(7 Н 2) 4 Н, 3,43 с ЗН, 3,91 с ЗН,4,31 с 2 Н, 4,65 с 2 Н, 5,07 с 1 Н,5,13 с 1 Н6,92 ус ЗН.ИК.)СНса3590 ф 3335 ф 1789 ф 1736 ф1722, 1700, 1601 см 1. П р и м е р 10. В суспензию 3-тиенилмалоновой кислоты монофенилового эфира 105 мг) в хлориде метилена добавляют триэтиламин (42 мкл) 65 хлорид оксалила (26 мкл), при этомосуществляют охлаждение льдом.После перемешивания в течение15 мин смесь добавляют в раствордифенилметил 7( -аминоФ. -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксклата(116 мг) в хлориде метилена (3 мл)и пиридине (24 мкл) при 0 С и смесь;перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сливают вэтилацетат,промывают 2 н.соляной кислотой,водой, 5-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой,сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируютна силикагеле (3 г), содержащем 10воды, и элюируют смесью бензола иэтилацетата (8:1). В результате получают дифенилметил 7( - Ф в (3-тиенил) - К -феноксикарбонилацетамидо 1 -7 К --метокси-(1-метилтетразол-ил).-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилат в виде бесцветной пены+1,1 (с = 1,005, СНС 1 ),П р и м е р 11. В раствор 3-тие,илмалоновой кислоты моно,4-диметилфенилового эфира (120 мг) в хлориде метилена (1,5 мл) добавляюттриэтиламин (42 мкл) и хлорид оксалила (26 мкл), при этом осуществляется охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин смесь добавляют в раствор дифенилметил 7 Д -(24 мкл) и смесь перемешивают при0 С в течение 1 ч. Реакционную смесьсливают в этилацетат, промывают 2 н.соляной кислотой, водой, 5-ным,водным раствором бикарбоната натрияи водой, сушат над сульфатом магнияи концентрируют. Проводят хроматографию остатка на силикагеле (3 г),содержащем 10, воды, а затем остаток элюируют при помощи смеси бензола и этнлацетата, в результатеполучают дифенилметил 73 -К в (3-тиенил)-К в (3,4-диметилфенил)-оксикарбонилацетамидо 1 -7 К -метокси-З.-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилат (128 мг),Выход 72.ИК:сНс з 3405 3340 1790, 17371712 см-.М .Сосб 2 22 6 Н, 3,50 ЗН,3,76 с ЗН, 4,24 с 2 Н, 4,56 с 2 Н,4,95 с 1 Н, 5,03 д (1 5 НЕ) 1 Н, 6,86с 2 Н, 6,90 с 1 Н, ( Ф )в - 68,1 +П р и м е р 12. В раствор 3-тиенилмалоновой кислоты монобензгидрилового эфира (710 мг) в хлориде метилена (5 мл) добавляют триэтиламин (210 мкл) и хлорид оксалила (130 мкл 1 при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре смесь доч бавляют в раствор дифенилметил 7 Р . - -аминоК -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа- -цефем-карбоксилата (510 мг) в хлориде метилена (15 мл) и пиридине ,(120 мкл), при этом осуществляют охлаждение льдом. После перемешивания в течение 30 мин смесь сливают в этилацетат, промывают 2 н, соляной кислотой, водой,5-ным водньм раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют, Проводят хроматографию остат- :ка на силикагеле содержащем 10 воды,остаток элюируют смесью бензола и этилацетата (в пропорциях от 10:1 до 4:1). В результате получают дифенилметил 7(3 -к -(3-тиенил)-К -ди фенилметоксикарбонилацетамидо) -7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил)- -тиометил-оксадетиа-цефем- -карбоксилат в виде бесцветной пены (834 мг).ИКФ 1790, 1728, 1710 плечевой сдвйг смЯМР: Ьпсз 3, 30 с .ЗН, 3, 60 с ЗН, 4,09 с 2 Н, 4,37 с 2 Н, 4,79 с ,1 Н, 4,90 с 1 Н, 6,87 с 2 Н. 55 П р и м е р 13. К перемешанной,суспеизии П -( П -метоксибензилокси)- -фенилмалоновой кислоты (125 мг) в хлористом метилене (3 мл) добавляют триэтиламин (55 мкл 1 и хлористый ок салил (26 мкл) при -15.С и эту суспензию перемешивают в течение 40 мин при ОС,Смесь добавляют к раствору дифенилметил 7-амино- -К -метокси-(1-метилтетразол- -ил)-тиометил-оксадетиа-цефем- -4-карбоксилата (100 мг) в хлористом метилене (3 мл) и пиридине (63 мкл) и эту смесь перемешивают в течение 30 мин при ООС, Эту реакционную смесь разбавляют этилацета-. том, промывают водным 2 н, раствором соляной кислоты и водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая сырой продукт (212 мг), подвергаемый хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (20 г) осуществляя элюирование смесью этилацетата с уксусной кислотой (в соотношении 99".1), В результате получают, 7- Ь - 11 - (П -метоксибензилок си )- -фенил-К -карбоксиацетамидо -7 К- -метокси 3-(1-метилтетразол-ил)- -тиометил"1 оксадетиа-цефем-карбоксилат в виде пенообраэного продук та (71 мг). Выход 45.ИК 3, ах 3385, 3300-2400, 1790, 1762, 1714, 1612 смЯМР:ЬПъ 3,43 с ЗН, 2 3,46 с ЗН, 2, 3,74 с ЗН, 378 с 6 Н, 422 ус 2 Н, 4,56 ус ЗН, 4,96 с 2 Н, 5,05 с 1 Н.Из продукта (40 мг) получают 7 -(Ю - П -оксифенил--карбоксиацетамидо)-7 М -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа- -цефем-карбоновую кислоту путем химического взаимодействия этого 5 ФО продукта с трифторуксусной кислотой (0,2 мл) и анизолом (0,4 мл при 0 С в течение 20 мин.П р и м е р 14. (Различные СОВ ) К перемешанной и охлажденной ль 4 омсуспензии дифенилметилового сложного эфира 7 -амино-с метокси-(1- -метилтетразол-ил) - тиометил- -оксадетиа-цефем-карбоновой кислоты (1,5 г) и Ж - П -оксифенил- К - 20 -фталидилоксикарбонилуксусной кислоты (1,4 г) в дихлорметане (45 мл) добавляют пиридин (635 мкл) и хлор- окись фосфора (390 мкл) и перемешивание продолжают еще в течение 25 85 мин. Дихлорметановый слой промывают в посИедовательном порядке разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, высуши вают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, Полученный осадок растворяют в этилацетате. Фильтруют с целью удаления нерастворимого. вещества и выпаривают.Образуемый осадок (400 мг) подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (12 г), содержащим 10 воды, с осуществлением элюирования смесью бензола с этилацетатом (2:1). В результате получают дифенилметиловый сложный эфир 7 р - К - и -оксифенил- -6 -фталидилоксикарбонилацетамидо 1- -7-Ж-метокси-(1-метилтетразол- -ил)-тиометил-оксадетиа-цефем- -4-карбоновой кислоты (344 мг) в виде аморфного продукта.Осуществляя аналогичным образом 40 45,реакции согласно данным, указанным в табл. З получают соединения, пред 50 ставленйые в табл. 4, Соединения, представленные в табл. 4 могут быть получены аналогичным образом с использованием в указанным реакциях ацилоксифенилмалоната вместо фенилмалоната.осн,дцнл - О фСНСООН-СОВскП р и м е р 15. (Различные СОВ1и СОВ) .аСН,Е 3 сн,а-14О 2СОВОСЫ5М - МсовУсН 23 УСОВ СН,10 15 1. (Ьг - П -метоксибензилоксифенил,СОВ - П -метоксибензилоксикарбонил иСОВ -трет- бутил ),ЯК аствору 2- ( 4- и -метоксибензилокраствсифенил) -2- и -метоксибензилоксикарбонилуксусной кислоты (1,722 г) вдихлорметане (10,38 мл) добавляюттриэтиламин (0,413 мл) и хлористыйоксалил (0,252 мл) и смесь перемешивают при 0 - ЗОС в течение 2 ч, в результате чего получается растворсоответствующего хлорангидрида.К раствору трет-бутил-аминоК -(239 мкл), добавляют раствор хлорангидрида, приготовленный как указано выше, при 3-7 С и смесь перемешивают при ЗОС в течение 30 мин, Этуреакционную смесь выпаривают в вакууме. Осадок растворяют в этилацегате (150 мл), взбалтывают и органический слой отделяют. Этот слой 40промывают охлажденной льдом водой,. водным раствором бикарбоната натрияи водой, высушивают и выпаривают,в результате чего, получают осадок(2,16 г). Очистка этого продукта 45посредством хроматографического разделения приводит к получению сложного третичного бутилового эфира7( -(2-(4- П -метоксибензилоксифенил).-2- П -метоксибензилоксикарбонилацетамидо -7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил )-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновой кислогы (1,61 г).Выход 100. Физические константыэтого продукта приведены в табл. 5,соединение 1,2, (Различные аналоги),Таким же способом получают шестьсоединений указанной формулы (1),Физические константы этих соединений даются в табл. 5, соединения 2-7.П р и м е р 16. В раствор дифенилметил 7 Р в (к -дифенилметоксикарбонил-Ы. -Фенилацетамидо)-7 сб -метокси"3-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-1-оксадетиа-цефем-карбоксилата (121,2 мг) в хлориде метилена (2 мл), добавляют анизол (0,2 мл) и три 4 торуксусную кислоту (0,4 мл) при 0 С, После перемешивания при ООС в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и растиракт в порошок в простом эфире. В результате получают 7-(о - карбокси-Ж -фенилацетамидо)-7 А -ме токси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-.1-оксадетиа-З-цефем-карбоновую,кислоту (46.,5 мг) в виде бесцветного порошка. Выход 59,8, т.пл.110-116 С.уф:3 275,5 нм (С= 9400), (о ) -19,4+2,8 о (с = 0,211 СН,ОН).ИК:ак 1780, 1717, 1631 см ,ЯГР:ВвФфффн%(3,46 с + 3,53 с). ЗН,,3,99 с + 4,02 с) ЗН, 4,0-4,2 м 2 Н, ;48 с 2 Н, 4,53 р 1 П. 5.13 с 1 П 7,38 с 5 Н.П р и м е р 17 В раствор дифенилметил 7 в (М -дифенилметоксикарбонил-(, - П -ацетоксифенилацетамидо)-7 Ж - -метокси-(1-метилтетразол-ил)- -тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилата (138,4 мг) в хлориде мети- лена (2 мл) добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при ООС. Смесь перемешивают в течение 45 мин, выпаривают и растирают в порошок в смеси простого эфира и пентана и в простом эфире, В результате получают 7-( -карбокси-К -П - -ацетоксифенилацетамидо)-7. -метокси- -3-(1.-метилтетразол-ил)-тиометил- -1-оксадетиа-цефем-карбоновую кислоту (77 мг) в виде бесцветной пены с т. Пл, 110-115 С. Выход 91,9,УФ:Ъ 275 нм %= 9300), (с. ф -27 е 5+2,6 О (с = 0,258, СНОН),ИК:" ",1782, 1728, 1635 см .ЯМР; ЪФнонсоз 2, 33 с ЗН, ( 3,47 с + +3,53 с) ЗН, ( 3,99 с + 4,02 с) .3 Н " около 4,13 ус 2 Н, 4,46 ус 2 Н, 5,13 с 1 Н, 7,12 + 7.,47 АВК (8 НЕ) ЗН.П р и м е р 18. В раствор дифенилметил 7( в (К -дифенилметоксикарбонил - И -оксифенилацетамидо)-7 О(, -метокси- -3-(1-метилтетразол-ил)-тиометил- -1-оксадетиа-цефем-карбоксилата (84,6 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют анизол (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,3 мл) при ООС. После перемешивания в течение 45 мин при 0 С смесь выпаривают при пониженном давлении и растирают в порошок в смеси простого эфира и Н -пентана и в простом эфире с получением 7-(Ж -карбокси- Ы - П -оксифенилацетамидо)-7 ( -мйтокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа- -цефем-карбоновой кислоты (46,4 мг) в виде бесцветного порошка. Выход 89,9; т. пл. 117-122 С (с разложением)уфв 7,сНзОН 276 нм ( Е: 10200), ( с, ) -15,3 + 2,6 (с : 0,216,СНОН)(144 мг) в анизоле (0,3 мл) добавля Оют трифторуксусную кислоту (1,7 мл)при О С в азоте. После перемешиванияв течение 3 ч смесь концентрируютдо сухого остатка под низким давлением, растирают с эфиром и промывают этилацетатом и эфиром. В результате получают 7 Д -К -карбокси - Ф в (3-тиенил)-ацетамидо -7 Ж -метокси-(1-метил-тетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновуюкислоту (61 мг) в виде светло-желтого порошка. Выход 61, т.пл. 118125 С (с разложением) из ацетона.-карбоксилата (140 мг) в 2 мл метиленхлорида добавляют анизол (0,2 мл).и трифторуксусную кислоту (0,4 мл)при ОоС в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при 0 СОсмесь выпаривают при пониженном дав;ленииэ растирают в порошок в простомэфире, промывают простым эфиром. Врезультате получают 7 Д -К -карбокси - о( -(2-тиенил)-ацетамидо -7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-метокси-(1-метилтетразол-ил)-тйометил-оксадетиа-цефем-карбоксилата (116,1 мг) в 2 мл метиленхлорида добавляют анизол (0,1 мл)и трифторуксусную кислоту (0,2 мл),1 осле перемешиЬания в течение 30 минри 0 С смесь выпаривают при пони женном давлении, проводят хроматографическую обработку на силикагеле(10 г), содержащем 10 воды, элюируют этилацетатом, содержащим 5уксусной кислоты, .кристаллизуют изсмеси простого эфира и пентана, Врезультате получают 7 - К в (индан-ил)-оксикарбонил К -фенилацетамидо 1 -7 М -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил.-1-оксадетиа-З-цефем-карбоновую кислоту (74,5 мг) в виде бесцветных кристаллов, Выход81,4, т, пл, 123-125 оС (с разложением ).ИК:1 тах 1770, 1702.см , (о )в, -(3,32 с + 3,43 с) ЗН, 3,79 с ЗН,4,25 с 2 Н, 4,50 с 2 Н, 4,69 с 1 Н,4,97 с 1 Н.П р и м е р 22. В раствор дифенилметил 7 Д в (К - П -карбамоилоксифенил-Ж -дифенилметоксикарбонилацетамидо)=7 о -метокси-(1-метилтетразол-ил )-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилата (170,1 мг)в метиленхлориде (2 мл) добавляют,анизол (0,4 мл) и трифторуксуснуюкислоту (0,4 мл) при ОоС, смесь перемешивают в течение 45 мин, выпаривают досуха при пониженном давлении и растирают в порошок в простомэфире. В результате получают 7/) -(98,2 мг) в виде бесцветного порошкас т. пл. 128-132 С, т. пл. другоймассы 154-157 С.ИК: 1 щр"1784, 1724, плечевойсдвиг 1710 см , (к ф 23,1 + 0,7(3,90 с + 3,93 с) ЗН, 4,21 ус 2 Н,4,98 ус 2 Н, 4,85 ус 1 Н, 5,05 с 1 Н,7,20-7,15 м 2 Н, 7,13 д (8 НЕ) 2 Н,7,42 д (8 НЕ) 2 Й, (9,15 ус + 9,27 ус)1 Й, 10,25 ус 1 Н.Уф:.Л" 276 нм (Е = 9105) .П р и м е р 25. В раствор дифенилметил 7 Р - в (З-тиенил)-Ы, - .в (3,4-диметилфенил)-оксикарбонилацетамидо -7 Ы -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоксилата (105 мг) вметиленхлориде (2 мл) добавляют 25анизол (0,2 мл) и трифторуксуснуюкислоту (0,2 мл) с охлаждением льдом.После перемешивания в течение 1 чсмесь концентрируют при пониженномдавлении, растирают в порошок впростом эфире и фильтруют. Твердыйостаток промывают простым эфиром исушат. В результате получают 7(в (ы. в (З-тиенил)-ы, -(3,4-диметилФенил)-оксикарбонилацетамидо 1-7 о - 35(2 мл) с охлаждением льдом. Послеперемешивания в течение 1 ч при тойже температуре смеси концентрируютпри пониженном давлении. Остатокпромывают простым эФиром. В резуль-. 55тате получают 7-(Ы в (3-тиенил) -- 0 -карбоксиацетамидо 1 -7 Ы -:етокси-(1-,етилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновуюкислоту в виде порошка (383 мг) ст п.т 110-114 ос.(100 мг) в метиленхлориде (2 мл)добавляют анизол (0,2 мл) и трифторуксусную кислоту (0,2 мл) с охлажде"нием льдом. После перемешивания втечение 1 ч смесь концентрируют,растирают в порошок в простом эфире. В результате получают (что устанавливают тонкослойной хроматографией) чистый 7 -Ы. в (3-тиенил)-Ж -Феноксикарбонилацетамидо 1 -7 Ы -(0,4 мл) при ОоС в атмосфере азота. При перемешивании в течение20 мин при 0 С реакционную смеськонцентрируют при пониженном давлении, разбавлякт бензилом и вновьконцентрируют, Остаток растираютв порошок в простом эфире и в результате получают 7( -Ы -П -оксифенил- Ы в (5-инданил)-оксикарбонилацетамидо -7 К -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-каФбоновую кислоту в виде порошка (91 мг) ст,пл, 193-196 оС(0,3 мл) с охлаждением льдом. Послеперемешивания в течение 1 ч смеськонцентрируют, остаток растирают впорошок в простом эфире и промываютпростым эфиром. В результате получают 7 - Ы -(3-тиенил)-Ы -(5-инданил)-оксикарбонилацетамидо 1 -7 а -метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-оксадетиа-цефем-карбоновую кислоту в виде порошка (34 мг)с т. пл. 111-113 оС. Выход 45,ИК:3 3406 плечо, 3335, 1789,1744, 1704 см 1 ( 0(.)в -57,5+2,4 о