Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей

ОПИСАНЕ- ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(51)М. Кл.а С 07 О 471/041А 61 К 31/55 Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОБЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу 1 получения новых пиридобензодиазепинонов общей ФормулыЯ 6ИВ )4Нб н3 К "Пфг где й - водород,неразветвленный или разветвленный С -С алкил; й - неразветвленный или раэ ветвленный С -СЬ - алкил; й 1 и В 2 вместе с атомом азота - пирролидиновая, пиперидиновая, гексаметилениминовая,морфолиновая или метилпиперазиновая группы; й -й - одинаковые или различные, водород или метил; й - С; -С - алкилЬ з Ч й - неразветвленный или разветвленный С -С -алкиг 4лен,или и, солей, заключающемуся в том,что свежеприготовленную соль щелочного металла пиридобенэодиазепинонаобщей Формулы5ОВ -)( 34.в(п 10 д)( ЫЯзМгде В, - РЬ имеют укаэанные значенияи15 М - атом щелочного металла,подвергают взаимодействию с аминомобщей формулыХ - А - Х" Яг, (ш)где значения й 4,й 2 и А приведены выие,Х - галоген или и-СН-С Н 4-50,в присутствии инертного органического растворителя и целевой продукт вы деляют в свободном виде или в видесоли.В качестве инертного органического растворителя используют ксилол,толуол, диоксан, диметипформамид, 30 ацетон.Р еакцию проводят при 20-250 С.Соль щелочного металла общей Фор мулы Р)получают предпочтительно незадолго до реакции в реакционной смеси, например, путем воздействия гидроокиси натрия, гидроокиси калия, гидроокиси лития, гидрида натрия, гидрида калия, гидрида лития, амида натрия на пиридобензодиазепинон общей Формулы (11), где М заменен атомом водорода.Соединения общей Формулы (1) переводят н их Физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот пригодны соляная, бромистоводородная, серная, Фосфорная, малеиновая, Фу маровая, лимонная, винная,яблочная кислоты.Исходные пиридобензодиазепиноны общей формулы ( 11 ), где М означает атом водорода, получают путем взаи модейстни.т 2-галогенникотиновой кислоты общей ФормулыН 3(,МНН,1 Ъна25 где Й 3 имеет нышеуказанное значение и На 1 - атом галогена, с о-фенилендиамином общей формулы4 30и х 35 1 У/где В и В имеют указанные значения, при температурах свыше 150 С и в случае необходимости н присутствии инертного нысококипящего растворителя, такого как тетрагидронафталин, дихлор- или трихлорбензол или гликоль, бутилгликоль или сульфолан, и инертного газа, при этом получают сначала 6,11-дигидроН-пиридо 12,3- ф в 6,51 бензодиазепин-он общей фор- мулы цкоторый затем с помощью алкилйодида в этаноле в присутствии раствора едкого натра или алкилйодида в диметилфорламиде и гидрида натрия в минеральном масле путем нагревания до кипения превращают н соответствующий пиридобензодиаэепинон общей Формулы ( н ), где М означает атомводорода.Исходные соединения общей Формулы ( Й ) получают путем омыления 2-галоген-цианопиридинов с помо- ЮО щью концентрированных. минеральных кислот, таких как серная и азотная.ИсходнЫе соединения общей формулы (И 1) могут быть получены известными способами. 65 Пиридобензодиазепиноны общей формулы () имеют ценные Фармакологические свойства, н очень небольшихдозах имеют бронхосекретолитическоедействие. Кроме того, эти соединения имеют полезные терапевтическиепротивоастматические свойства на основании хорошего бронхоспазмолитического действия. Были исследованысоединения;А - гидрохлорид 11-(3-диэтиламинопропил)-6,11-дигидро,6-диметилН-пиридо 12,3-Ь 1,5 бензодиазепин-она,Б - монофумарат 11- (3-диэтиламинопропил)-6,11-дигидро,6,9,9-тетраметилН-пиридо 12,3-6 1.1,5(бензодиазепин-она на их секретолитическое действие и внутривенную оструютоксичность,М - гидрохлорид 11-(3-дизтиламинопропил)-6,11-дигидро-б-метилН-пиридо 2, 3- 63 11, 5 бензодиазепин-она,У - гидрохлорид 11- 3-(М-этил-Н-изопропиламино)-пропил 1-6,11-дигидро- б-метилН-пиридо(2,3-Ц 1,53 -бензодиазепин-она и 7 -гидрохлорид6,11-дигидро-(З-диизопропиламинопропил)-б-метилН-пиридо 2,3-61(1,51 бензодиазепин-она.Острая токсичность исследоваласьна мышах обоего пола весом 20 г после внутривенной аппликации. В качестве индифферентной основы использовались 0,1 мл 0,9 В-ного раствораповаренной соли на 10 г животного.По числу погибших в течение четырнадцати дней после аппликации различных доз животных определяют дозуЛД 0 методом Лихтфильда и Вилкоксона.Отхаркивающее действие исследовалось по методу Перри и Бойд, которыйбыл модифицирован Энгельхорном иПюшманном; на самцах морских свиноквесом 450-550 г, которые наркотизированы внутрибрюшинной аппликацией25-ного уретанового раствора(1,0 г/кг). Исследуемые соединенияв 2 мл дистиллированной воды вводили в укаэанных дозах через рот посредством желудочного зонда. Проводилось5 опытов с каждой дозой, Повышениесекреции определялось по выделенному в течение 2 ч количеству последачи соединений по сравнению с выделяемым в течение 2 ч количествомбез аппликации исследуемых соединений. Полученные при этом результатыприведены н таблице. В этой таблицекроме данных острой токсичности приведены данные, зависящие от дозыпроцентных изменений кОличества секрета у морской свинки. Следующие примеры описывают получение исходных продуктов.П р и м е р 1. 6,11-Дигидро- -2,б-диметилН-пиридо(2,3-(з 1(,1,51 - бензоди.зепин-он.11,3 г (0,05 моля) 6,11-дигидро-метилН-пиридо (,2, 3- ЬЗ(1, 51 бензодиаэепин-она, 150 мл диметилформамида и 2,8 г 50-ного гидрида натрия н минеральном масле размешивают н атмосфере азота в течение 1 чпри 30 С.Затем, размешивая, по каплям добавляют раствор 10,7 г (0,075 моля)йодистого метила в 30 мл диметилформамида, Нагревают н течение 3размешивая, н нагретой до 100 С масляной бане, упаринают в вакууме и костатку прибавляют раствор карбоката натрия. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают иэ ксилола, т.пл.192194 С. Выход 80 теории,Вычислено,Ъ: С 70,28; Н 5,47;М 17,56,С Н М. О (239,3),Найдено, Ъ : С 70,10; Н 5,50;М 17,62,П р и м е р 2, 6,11-Дигидро - 2,6,8,9-тетраметилН - пиридо(2,3-Ь) (1,5) бенэолиазепин-он.38 г (0,15 моля), 6,11-дигидро,8,9-триметилН-пиридо (2,3-Ь(1,5) бенэодиазепин-она, 300 мл диметилформамила и 8,4 г (0,18 моля)50-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в атмосфереазота 30 мин при комнатной температуре. Затем каплями добанляют раствор 31,4 г (0,22 моля) метилйодидав 50 мл диметилформамида и, размешивая, нагренакт 2 ч в нагретой до100 С масляной бане, Реакционнуюмассу упаривают н вакууме, добавляют лед и размешивают до кристаллизации маслянистого остатка, отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают из н-пропанола, т,пл. 217-219 С,овыход 65 Ъ теории.Вычислено,Ъ, С 71 89 Н б 41;М 15,72.С. НР ОНайдено, Ъ : С 72,05; Н 6,57;й 15,94,П р и м е р 3, 2-Хлор,б-диметилникотиновая кислота.15 г 2-хлор-циано,б-диметилпиридина н 40 мл концентрированнойсерной кислоты и 13 мл дымящей азотной кислоты, размешивая, нагревают,При95 С начинается экзотермическая реакция. Путем охлаждения реакционной массы ледяной водой температурувыдерживают 95-100 С. После ослабления экзотермической реакции массуразмешивают еще 30 мин при 100 С,после охлаждения выливают на лед иаммиаком устанавливают значение РН3-4. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают нодой и путем кипячения в толуоле обеэвоживают. Вещество плавится после перекристаллизации иэ толуола при 159-160 С. Выход 80 теории.Вычислено,: С 51,77; Н 4,34;С 1 19,10; й 7,55;С Н С 3 Ю (185, 6 ),Найдено,: С 51 85; Н 4,36;5 С) 19,25; й 7,56.П р и м е р 4. 6 11-Лигидро-,4-диметилН-пиридо(,2,3- Ь 3 ).1,5,) бензодиаэепин-он.9,3 г 2-хлор,б-диметилникотиноной кислоты и 5,41 г о-фенилендиамина в 25 мл бутилгликоля, размешивая, в течение 90 мин нагреваютдо 170 ОС, затем охлаждают до 60 Си выливают на лед. Аммиаком устанав 15ливают значение рН 8, выпавшие кристаллы промывают водой. После перекристаллизации иэ 70-ной волнойуксусной кислоты получают вышеуказанное соединение с т,пл.297-299 С.Выход 53 теории.20 Вычислено,Ъ: С 70,28; Н 5,47;й 17,56С 4 Нйэ О (2 39, 3 ).Найдено,: С 70,50; Н 5,55;М 17,75,25П р и м е р 5, 6,11-Дигилро,4,6-триметилН-пиридо ),2,3-Ь 3(,1,5)бенэодиазепин-он,24 г 6,11-дигидро,4-диметилН-пиридо 2, 3-Ь 1 Ь,51 бензодиазепин-она, 300 мл диметилформамидаи 5,7 г 50-ного гидрида натрия нминеральном масле размешивают 1 чпод азотом. Затем по каплям добавляют раствор 21,3 г метилйолида в50 мл диметилформамида. Реакционную массу раэмешинают 3 ч и нагретой до 100 С масляной ванне, упаривают в вакууме и остаток перемешивают с водой. Выпавшие кристаллы4 О отсасывают и очищают на колонке ссиликагелем от образовавшегося2,4,6,11-тетраметилового производного и перекристаллиэовынают изксилола, т,пл.272-273 С, выход 3645 РВычислено,%: С 71,13; Н 5,91;М 16, 59.СН, М О (253,3),Найдено,: С 71,40; Н 6,06;М 16,73.П р и м е р б, 6,11-Дигидро,4,8(или 9)-триметилН-пиридо(.2,3-Ь 1,51 бензодиаэепин-он.93 г 2-хлор,б-диметилникотино-.вой кислоты и 61 г 3,4-диаминотолу 55 ола в 60 мл сульфолана, размешивая,нагревают в масляной ванне в течение 20 мин при 200-210 С, охлаждают до 100 ОС и содержимое колбы, размешивая, выливают на лед. Сырой прощ дукт перемешивают с 500 мл 20-нойуксусной кислоты, нерастворимые частицы отсасывают и, применяя актинированный уголь, перекристаллизовывают из 90-ной уксусной кислоты.После повторной перекристаллизации-триметилЙ-пиридо 2, 3-Ь (1,5 бензодиазепин-она, 130 мл диметилформамида Й 2,4 г 50-ного гидриданатрия в минеральном масле в течение 30 мин под азотом размешивают внагретой до 60 С масляной ванне. Заотем добвляют раствор 8,5 г метилйодида в 30 мл диметилформамида.Размешивают в нагретой до 120 оС масляной ванне и упаривают в вакууме,Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлор+формом. Соединенные хлороформныеэкстракты сушат сульфатом натрия.После отгонки хлороформа остаток перекристаллизовывают из смеси бензина(т,кип.100-140 оС) и ксилола (1:1),т.пл,200-204 оС, выход 65 теории.Вычислено,%: С 71,89; Н 6,41;й 15,72С. Н.йО (267,3).Найдено,: С 71,90; Н 6,42;й 15,85.П р и м е р 8. 6,11-Дигидро,4,8,9-тетраметилН-пиридо(2,3 - Ь 1,53 бензодиазепин-он.52 г 2-хлор,б-диметилникотиновойкислоты и 38 г 4,5-диметило-фенилендиамина в 150 мл сульфолана нагревают в горячей масляной бане (220 С)По истечении 45 мин реакционную массу охлаждают до 100 С и выливаютна лед, нейтрализуют аммиаком и черезнесколько часов осадок отсасывают.Затем осадок перемешивают с разбавленной уксусной кислотой, после одночасового размешивания отсасываюти перекристаллиэовывают из 80-нойуксусной кислоты, т.пл.264-268 С,выход 34 теории.Вычислено,: С 71,89; Н 6,41;й 15,72,С Н й О (267,3)Найдено,: С 2,00; Н 6,52;й 15,80.П р и м е р 9. 6,11-Дигидро 2, 4, б, 8 9-пентаметилН-пиридо 2, 3 - Ь 1, 53 бензодиаэепин-он,6,7 г 6,11-ригидро,4,8,9 тетраметнл-.5 Н-пиридо 2,3-ЬЬ,5 бензодиаэепин-она, 150 мл диметилформамида и 1,4 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле 30 мин перемешивают при 50 фС в атмосфере азота,прИ комнатной температуре добавляют.по каплям раствор 7,1 г метилйодидав 30 мл диметилформамида. После нагревания реакционной массы 1 ч в нагретой до 120 фС масляной бане ееупаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиакоми экстрагируют хлороформом путемвстряхивания. После отделения одновременно полученного 2,4,6,6,9,11-гексаметилового.соединения на колонке. с силикагелем названное соединение перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 С), т.пл.225-227 С,выход 63 теории.Вычислено,: С 72,57; Н 6,81;й 14,93.СНй, О (281,4),Найдено,: С 72,50; Н 6,80;15 й 15,40,Следующие примеры описывают получение целевых продуктов, которые очищают на колонке заполненной силикагелем, в качестве элюэнта служит смесьЩ хлороформа, метанола, циклогексанаи концентрированного аммиака в соотношении 68:15;15:2 об.ч,П р и м е р 10, 11-(2-Диэтилами- ноэтил)-6,11-дигидро,6-диметилН-пиридо 12,3-Ь.) (.1,5 бензодиазепин-он.7,2 г 6,11-дигидро,6-диметилН-пиридо 2,3-Ь (1,5 бензодиазепин-она смешивают с 70 мл диметилформамида и 1,9 г 50-ного гидрида натрияв минеральном масле и 30 мин в атмосфере азота при 30-50 С размешивают.оК этому раствору по каплям добавляютраствор 6,8 г 2-диэтиламинеэтилхлорида в 30 мл диметилформамида, ПослеМ размешивания в течение 2 ч при 100 Среакционную массу упаривают в вакууме. Остаток смешивают с растворомкарбоната калия и экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Сое 40 диненные экстракты высушивают сульфатом натрия и очищают на колонке ссиликагелем и перекристаллизовываютиз бензина (т.кип.100-,140 С), т.пл.91-93 С, выход 62 Ъ теории.45 Вычислено,%: С 70,98; Н 7,74;й 16,55,С 2 о Н 2 й, О (338, 5)Найдено,: С 71,05; Н 7,73;й 16,30,П р и м е р 11, 6,11-Дигидро,6-диметил-(3-диметиламинопропил) в ,-5 Н-пиридо ).2,3-Ь)1,5) бензодиазепин-он7,2 г 6,11-дигидро,6-диметил 5 Н-пиридо (2,3-Ь( 11,5( бензодиазепин- -5-она смешивают с 70 мл диметилформамида и 1,9 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле и в атмосфере азота реакционную массу перемешивают 30 мин при 30-50 С. Заф 0 тем добавляют по каплям раствор6,1 г 3 -диметиламинопропилхлорида в 30 мл диметилформамида, После на,гревания в течение 3 ч в нагретой до 120 С масляной бане смесь упари вают в вакууме, добавляют раствор7,2 г 6,11-дигидро,б-диметил" -5 Н-пиридо Ь,З-Ь 3 ).1,5)бензодиазепин- -5-она и 1,9 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 100 мл диметилформамида 45 мин при ,60-70 С. карбоната калия и экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Эфирную фазу сушат сульфатом натрия иупаривают. Остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 дС)оФт.пл. 130-131 С, выход 76 теории.Вычислено,%: С 70,34; Н 7,46,5М 17 27.С Н,Л 4 О (3 24, 4 )Найдено,; С 70,35; Н 7,45М 17,34,П р и м е р 12. 11-(3-днэтиламинопропил)-6,11-дигидро,6 -диметилН-пиридо 12, 3-Ь 1 1, 5 бензодиазепин-он.6,8 г 6,11-дигидро,6-днметнлН-пиридо 2,3-Ь) 1,5)бензодиазепин,-5-она смешивают с 100 мл диметнлформамида и 1,9 г 50-ного гидриданатрия в минеральном масле, в атмосфере азота, размешивают в течение45 мин при 30-50 ОС. К этому раствору щопри 25 ОС добавляют по каплям раствор7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в35 мл диметилформамида и размешивают2 ч и нагретой до 120 ОС масляной бане.После упаривания в вакууме остатоксмешивают с разбавленным аммиаком иэкстрагируют простым эфиром путемвстряхивания. Органическую Фазу сушат супьфатом натрия, упаривают иостаток перекристаллизовынают из бензина (т,кип.100-140 С), т.пл,76-78 С, овыход 81 теории.Вычислено,Ъ: С 71,56; Н 8,01;М 15,89.СН 27 М 40 (352,5) .Найдено, Ъ : С 71,40; Н 8,10; 35М 15,97,Из основания соляной кислотой вацетонитриле получают гидрохлорид,который после перекристаллизации изэтанола плавится при 274-275 фС с раз Оложением.Вычислено,: С 64,85; Н 7,51,М 14,40; С) 9,11.Гидрохлорид: С 21 Я 9 С 6 М 40 (388, 9) .Найдено, Ъ : С 64,60; Н 7,77;14,18; С 1 9,12.Такое же соединение получают стем же выходом, если вместо гидриданатрия используют гидрид калия илилития.П р и м е р 13. 11- (3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро,б-диметилН-пиридо 2,3-Ь 1 1,5)бензодиазепин-он,2,39 г 6,11-дигидро,б-диметил- -5 Н-пиридо 2,3-Ь 1(.1,5 бензодиазепин- -5-она, 3,5 г измельченной гидрооки-. си натрия, 25 мл ацетона и б мл 3-диэтиламинопропилхлорида в течение 2,5 ч кипятят с обратным холодильником. Осадок отсасывают в горячем со стоянии, Фильтрат упаривают в вакууме, остаток перерабатывают описанным в примере 12 методом и очищают.Получают 11-(3-диэтиламинопропил 1 - -6,11-дигидро,б-диметилН-пиридо б 5) 2, 3- ЬЗ (1, 53 бензодиаз егцш-онс т.пл,76-79 С, с выходом 56 теории.Вычислено,: С 71,56; Н 8,01;М 15,89.С 4 Ндд М 40 (352,5) .Найдено, Ъ : С 71,36; Н 8,12;М 16,02,П р и м е р 14, 11- 3- (М-Этилизопропиламино)-пропил 1-6,11-дигидро, б-диметилН-пиридо 2, 3- Ь 3 11, 53бензодиазепин-он,4,5 г 6,11-дигидро,б-диметил-ЬНпиридо 2, 3-Ь 153 бензодиазепин-она смешивают с 60 мл диоксана и1,27 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле и в течение 1 ч размешивают при 90 С. К полученному расотвору добавляют по каплям 4,3 г 3 в (М-этилизопропиламино)-пропилхлорида и н течение 17 ч нагревают с обратным холодильником, после упаринания в вакууме остаток очищают на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из петролейного эфира,т.пл.104-105 С, выход 36 теории,Вычислено,: С 72,10; Н 8;25;М 15,29,С Н зо мО (366, 5) .Найдено, Ъ : С 71,80; Н 8,42,М 15,50,П р и м е р 15, 6,11-Дигидро- (3-диизопропиламинопропил)-2,б-диметилН-пиридо 2,3-Ь 1,5) бензоди,азепин-он.4,5 г 6,11-дигидро,б-диметилН-пиридо 2,3-Ь 1 1,5 бензодиазепин-она смешивают с 60 мл диметилформамида и 1,27 г 50-ного гидриданатрия н минеральном масле и размешивают в течение 1 ч при 90 С. Вэтот раствор прикапынают 4,6 г3-диизопропиламинопропилхлорида иразмешивают 2 ч при 120 С, послеупаривания н вакууме остаток растворяют н смеси простого эфира и разбавленного аммиака, Органическуюфазу сушат над сульфатом натрия иупаривают. Маслянистый остаток отгоняют. Полученный продукт с т,кип.(0,13 мм рт.ст,) 189-193 СС перекристаллизовынают из петролейного эфира, плавится при 118-119 С,Выход 31 теории,Вычислено,Ъ: С 72,60; Н 8,48;М 14,72.С 2 З 82 М 40 (380, 5),Найдено, Ъ ; С 72,90; Н 8,51;М 14,80,П р и м е р 16. 6,11-Дигидро,6-диметил- (3-пирролидинопропил) -После охлаждения реакционной масси до комнатной температуры прикапывают 7,4 г З.-пирролидинопропилхлорида и в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Растворительотгоняют в вакууме и остаток двараза перекристаллизовывают из ацетонитрила т.пл.134-1360 С, ныход 46теории.Вычислено,%: С 71,97; Н 7,48;14 15,99, (ОСго Н 2 ьй 40 (350, 5),Найдено,: С 72,00; Н 7,54;й 15,68.П р и и е р 17. 6,11-Дигидро,б-диметил-(З-пиперидинопропил)-5 Н-пиридо 2,3-Ь 1 1,51 бензодиазепин-он.7,2 г 6,11-дигидро,б-диметилН-пиридо 2,3-Ь 1151 бензодиазепин-она и 1,9 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают Щв 100 мл диметилформамида в течение1 ч при 60-70 С. При комнатной температуре прикапынают 8,1 г 3-пиперидинопропилхлорида и в течение 5 чнагревают с обратным холодильником,После отгонки растворителя в вакуумеостаток перекристаллизовывают изацетонитрила, т.пл, 145-146 С, выход54 теории.Из растворенного в этиловом эфире уксусной кислоты основания, получают гидрохлорид с помошью эфирасоляной кислоты. Гидрохлорид плавится после перекристаллизации из ацетонитрила при 260-261 С с разложением,Гидрохлорид С 22 1129 С 184 О (400,96).Вычислено,: С 65,90; Н 7,29;14 13(97, С 1 8,84;Найдено,: С 65,70; Н 7,25,14 13,95; С 1 8,84.П р и м е р 18, 6,11-Дигидро,б-диметил- (3-гексаметилениминопропил)-5 Н-пиридо 2,3-Ь 1 11,51 бензодиаэепин-он.7,2 г 6,11-дигидро,6-диметилН-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-она и 1,9 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в течение 1 ч и 100 мл диметилФормамида при 60-70 С. При комнатнойтемпературе прикапывают 8,7 г 3-гексаметиленИминопропилхлорида и н течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворителя в вакууме остаток три раза перекристаллиэовывают из циклогексана,т.пл.114-1150 С, выход 48 теории,55Вычислено,: С 72,98; Н 7,99;й 14,80.С 2 Ъ НЪой 40 (387,5),Найдено,: С 73,30; Н 7,88;14 14,90П р и м е р 19. 11-(3-Диэтил. аминопропил)-6,11-дигидро,6,8,9-тетраметилН-пиридо 2,3-Ь 1 1,51 бенэодиазепин-он.8,0 г 6,11-дигидро,6,8,9-тетраметилН-пиридо 2,3-Ь 11,5) бензодиазепин-она смешивают с 100 млдиметилформамида и 1,9 г 50-ногогидрида натрия н минеральном масле,н атмосфере азота размешивают нтечение 30 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляютраствор 7,5 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформаиида и затем в течениеч размешивают внагретой до 1209 С масляной бане.После упаривания н вакууме остатокрастворяют в разбавленной солянойкислоте, кипятят с активированнымуглем и фильтруют. Фильтрат подщелачивают карбонатом калия и извлекаютэфиром. Остаток эфирных экстрактоврастворяют в изопропаноле и до получения слабокислой реакции добавляютфумаровую кислоту. Осажденный моноФумарат перекристаллизонывают из изопропанола,Вычислено,: С 65 30 Н 7 31;14 11,28;11 онофумаратС 2.1 НЬ 14,40 (496,6).Найдено,; С 65,20; Н 7,26;11,45,П р и м е р 20, 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро,4,6-триметилН-пиридо 2,3-Ь 4 1,51 бензодиазепин-он.9,9 г.б,11-дигидро,4,6-тримети- 5 Н-пиридо 1,2,3 - Ь 1 1,53 бензодиазепин-она, 100 мл диметилформамида и2,4 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле в атмосфере азота втечение 1 ч размешивают при 50-60 С.После охлаждения реакционной массыдо комнатной температуры добавляютпо каплям раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида н 35 мл диметилформамида. После трехчасового нагреван нагретой до 120 С масляной ваннереакционную массу упаривают в накууме. Остаток смешивают с растворомкарбоната калия и экстрагируют хлороформом путем встряхивания. Послесушки экстрактов сульфатом натрияхлороформ отгоняют, остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила,т.пл.149-151 С, выход 76 теории,Вычислено,: С 72,10; Н 8,25;14 15,29.С 22 Н1440 (366, 5) .Найдено,: С 72,20; Н 8,30,14 15,31.Полученный из вышеуказанного основания действием соляной кислотыв изопропаноле гидрохлорид плавитсяпри 281-283 С с разложением.оВычислено,; С 65,57; Н 7,75;14 13,90; С 1 8,80.Гидрохлорид: С 2 Н 4 С 1 М 40 (403,0) .Найдено,: С 65,30; Н 7,63;14 14,08; С 8 с 82 П р и м е р 21. 11-(3-Этиламинопропил)-6,11-дигидро,4,6-триметилН-пиридо С,2-Ь 31,5;)бензодиазепин-он, 1378690014а) 12,3 г 6,11-дигидро,4,б-триметилН-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиаэепин-она с 120 мл диметилформамида и 3,05 г 50-ного гидриданатрия в минеральном масле втечение 2 ч размешивают при 60 ЬС.К этому, раствору прикапывают 17 г3-(й-этилбензиламино)-пропилхлорида,и размешивают в течение 2 ч при1 О С. После упаривания в вакуумеостаток отгоняют. Получают 11- 3- (М-этилбензиламино)-пропил 3-6,11-дигидро,4,б-триметилН-пиридо 2,3 - Ь 3 1,5 бензодиазепин-она ст.кип. (0,3 мм рт,ст.) 236-238 С,с выходом 68 теории.Вычислено,Ъ: С 75,66; Н 7,52;С 77 Н Э 2 М 4 О (428, 6 ),Найдено, Ъ : С 75,90; Н 7,79.б) 14 г вышеуказанного бензилового соединения в 400 мл метанола гидрируют 5 г 10-ного палладия на угляпри 50 С и 50 атм. После отделениякатализатора реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищаютна колонке с силикагелем.Полученноесоединение перекристаллизовывают избензина (т.кип.100-140 С). Получают11- (З-этиламинопропил)-6,11-дигидро,4,б-триметилН-пиридо 2,3-Ь1,5 бензодиазепин-она с т.пл,101103 С с выходом 42 теории.Вычислено,. С 70,98; Н 7,74;М 16(55,Сгон 26 й 40 (338,5).Найдено,: С 70,60; Н 7,65;М 16,80.Л р и м е р 22. 6,11-Дигидров (2-морфолиноэтил)-2,4,6-триметилН-пиридо 12, 3-Ь 1 1, 5 бензодиаэепин-он.5,06 г 6,11-дигидро,4,б-триметилН-пиридо 2,3-Ь 1,5-бензодиазепин-она и 1,1 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле размешивают в 60 мл диметилформамида втечение 1 ч при 80 С. Затем добавляют 4,5 г 2-морфолиноэтилхлоридаи размешивают реакционную массу ещев течение 3,5 ч при 120 С. Осадокотсасывают, растворитель отгоняют ввакууме, маслянистый остаток очищаютна колонке с силикагелем, затем перекристаллизовывают из бензина(т.кип.100-140 С), т,пл.133-135 С,выход 64 теории.Вычислено,Ъ: С 68,83; Н 7,15;М 15,29.С 2 Н 26 М 40(366, 5)Найдено, Ъ : С 68,80, Н 7,23;М 15,35.П р и м е р 23. 6,11-Дигидро- 3-(4-метил-пиперазинил)-пропил,4,6 -триметилН-пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-он,5,06 г 6,11-дигидро,4,6-триметилН-пиридо 2,3-Ь Г 1,5 бензодиазепин-она и 1,1 г 50-ного гидриданатрия в минеральном масле размешивают в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч при 80 фС. После добавле"ния 5,28 г 3- (4-метил-пиперазинил).пропилхлорида реакционную массу размешивают в течение 1;5 ч при 120 фС,осадок отсасывают и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перемЕшивают с простым эфиром, кристаллы отсасывают и добавляя активный уголь,перекристаллиэовывают из ацетонитри. -ла, т.пл. 157-159 С, выход 62 теории.Вычислено,: С 0,20, Н 7,94;М 17,80.С 2 э Н МО (393, 5),Найдено,: С 70,20; Н 7,84;5 й 18,05.П р и м е р 24 11-(3-Диэтиламинопропил).6,11-дигидро,4,6,8- или9) -тетраметилН-пиридо 2, 3-Ь .1, 53 бензодиазеппн-он,20 7,5 г 6,11-дигидро,4,6,8 (или 9)- -тетраметилН-пиридо 123-Ь 1,5 бензодиазепин-она, 100 мл диметилформамида и 1,44 г 50-ного гидриданатрия в минеральном масле в атмод сфере азота в течение 30 мин размешивают при 40 С. Прикапывают расо, твор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида. Посленагрева реакционной массы в течение1 ч в нагретой до 100 С масляной бане упаривают в вакууме, добавляютраствор карбоната калия и извлекаютэфиром. Эфирную фазу сушат сульфатомнатрия и упаривают. Остаток отгоняют,т.кип.186-190 С (0,1 мм рт.ст.), выход 63 теории,Вычислено,Ъ: С 72,60; Н 8,48;М 14,72,С 2 Э НЭ 2 М 40 (380,5) .Найдено,: С 72,30; Н 8,35;40 М 14, 80.Полученное основание растворяют вацетоне и добавляют раствор хлористого водорода в диоксане, получаютдигидрохлорид, т.пл,222 С (с разложение:,) .Вычислено,Ъ: С 60,92; Н 7,56;М 12,36; С 15,64.Дигидрохлорид: С 2 НЗ 4 С 1 Я) (453, 5),Найдено,: С 61,10; Н 7,55М 12,60; С 15,38.П р и м е р 25. 11- (3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро,4,6,8,9-пентаметилН-пиридо 2,3-Ь, 1,5 -бензодиазепин-он,1,8 г 6,11-дигидро,4,6,8,9-пентаметилН-пиридо 2,3-Ь 3 1,5). бекзодиазепин-она, 30 мл диметилформ-,амида и 0,34 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле в атмосфере азота в течение 30 мин размешивают при 50 С, При комнатной температуре к реакционной массе прикапывают раствор 1,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 15 мл диметилформамида инагревают в течение 2 ч в нагретой65 до 120 С масляной бане, упаривают в,вакууме. Остаток смешивают с разбав 4ленным аммиаком и экстрагируют про;стым эфиром путем встряхивания.Соедрненные эфирные экстракты сушатсульфатом натрия. после отгонки простого эфира остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 фС), 5-5-он, 157,2 г 6,11-дигидро,б-диметилН-пиридо 12.3-ЬЗ Г 1,51 бензодиазепин-она с 1,9 г 50-ного гидрида натрияв минеральном масле в 100 мл абсолютного ксилола в течение 2 ч нагреваютс обратным холодильником, добавляют11,2 г 3-диметиламинопропиловогоэфира п-толуолсульфоновой кислоты ив течение 12 ч нагревают с обратнымхолодильником. После охлаждения реакционной массы выпавший осадок отсасывают и фильтрат экстрагируют разбавленной уксусной кислотой Из кислой Фазы выделяют основание концентрированным аммиаком в виде масла иэкстрагируют простым эФиром. После ЗОотгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из бензина(т.кип.100-140 фС ), т.пл.130-131 С,выход 51 теории,Вычислено,: С 70,34; Н 7,46; 35М 17,27.С 19 Н 24 М 40 (324 4) .Найдено,: С 70,56; Н 7,23;М 17,4,8.П р и м е р 27. 11-(3-Диэтилами Онопропил)-6,11-дигицро,б-диметилН-пиридо 2, 3-Ь 3 (,1, 5 бензодиазепин-он.6,8 г 6,11-дигидро,6-диметилН-пиридо 2, 3-Ь (1,51 бензодиазепин-она растворяют в 100 мл диметилФормамида, в атмосфере азота прибавляют 0,24 г гидрида лития и размешивают в течение 30 мин при 50 ОС. К смеси добавляют по каплям раствор 7,5 г 3-диэтиламинопропилхлорида в 35 мл диметилформамида - нагревают в течение 2 ч до 100 С. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с аммиаком и экстрагируют простым эФиром, затем простой эфир отгоняют и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип.100-140 фС ), т.пл.76- 78 ОС, выход 78 теории.П р и м е р 28. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидро,б-диметил- -5 Н-пиридо 2, 3-Ь 1 (153 бензодиазепин- -5-он.3,4 г 6,11-дигидро,6-диметилН- -пиридо 2,3-Ь 1 1,5) бензодиазепин- -она смешивают с 60 мл диметилформамида и 1 г 50-ного гидрида натрия в минеральном масле и перемешивают в атмосфере азота в течение 45 мин при 30-50 С. В этот раствор прикапывают при 25 ОС раствор 5,3 г З-диэтил. аминопропилбромида в 30 мл диметилформамида и затем перемешивают в течение 2,5 ч в горячем масле при 100 С. После выпаривания в вакууме остаток смешивают с разбавленным аммиаком и подвергают экстракции путем встряхивания, Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и остаток перекристаллизовывают из бензина (т.кип,100-140 С), т.пл. целевого продукта 76-78 ОС Выход 78 теории.Вычислено,%; С 71,56; Н 8,01;М 15,89.С 1 Н 28 М 4 О (352,5)Найдено,; С 71,41; Н 8,06;М 15,99.При аналогично проведенной реакции со свежеприготовленным 3-диэтиламинопропилйодидом получают при температуре масляной ванны 80 С 48 того же продукта.+ 0 0,005 формула изобретения 1, Способ получения пиридобензоиаэепинонов общей формулы ЗО О Яя Вде Р 4 Ри абА ли их соле я тем, ВНИИПИ Заказ 8893/бб Тираж 495 Подписноефилиал ППП Патент, г, Ужгород, ул, Проектная, 4 водород, неразветвленный или разветвленный С-Сб -алкил;нераэветвленный или разветвленный С 4 -Сб-алкил;вместе с атомом азота пирролидиновая, пиперидиновая, гексаметилениминовая, морфолиновая или метилпиперазиновая группы;одинаковые или различные, водород или метил С -С 4-алкилнераэветвленный или разветвленный С -С 4-алкилен,й, отлич ающийчто свежеприготовленную соль щелочного металла пиридобензодиазепинона общей формулы О Ве 1 с - н м,5 Ф 1н,С М 35 где Р - Р 6 имеют укаэанные значенияиМ - атом щелочного металла,подвергают взаимодействию с амином 40 общей формулы , И2где значения РА, Р и А приведены 45 вышеХ - галоген или п-СН-ГЙ -50, - ,ъ в присутствии инертного органического растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в ви де соли.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве инертного растворителя используют ксилол, толуол, диоксан, диметил Формамид, ацетон.Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе1. Патент ФРГ Р 2424811,кл. С 07 0 471/04( опублик.1975.