Способ получения 2-ациламинометил-1н-2, 3-дигидро-1, 4 бензодиазепинов или их солей присоединения кислот

253430 23 5 1. ХН Н 179-181 основание 4 Снз СН СН СН 3 3-СР 4-СР 2-СН 8-ОСН, 8-оСн, 8-ОСН 31 32 Н Н 211-214 Н 33 2,4-ди-С 13,4,5-три-ОСНз 229-233 218-221 Н Н 8-ОСН 7-Р8-ОСН, 8-Оси, 8-ОСНЦ Н 230-233 Н Н Н 214-223 Н 231-233 8-Сн8-осн 2,б-ди-Р 8-Иоз8 ОСН Н СН СНз СН 8-изо-Ос О3 49 Н 109-213 216-219 7,8-0 СН ОС ОСНз 7-Р,8-0 СНзН Н Н 67 8-.0 СН СНС Н з СН Снз СН СН СН СНз СНзз СНз Снз СНз СН СБ СН СН,5-СН 2-СН 5-СН 2-СН 5 СН Н 24Продолжение табл. 4 231-132 0,7 Н О Масло; основание Масло; основание199-204183-186 Масло; основание 188-192 х 0,7 ацетонМасло; основание 238-240 0,66 ацетон 191-193 0,66 ацетон 234-243 Н Масло; основание 246-247 0,15 Нзо228-2311253430 27 28Продолжение табл. 6 Никотиноил 211-2140,13 Н 0 выход 443 е 1 б 4-1750,4 Н 0,0,83 ацетона 8 ОСНз 245-248 выход 4 о 7 Х 7-Вг 7-Вг 2-С 1 235-2380,25 Н 20 выход 55,53231-233 2-С 1 Изоникотиноил 231-234 0,4 Н,ОВ 243-244 выход 45,6 Х 8-ОСН 7-Вг 2-С 1 Т я б л и ц а 7 Болеутоляющее действие Соединение формулы 1 ест на мьппах с ожоом в результате облучения, Нкг 8 с 1 МЕРПЕПо Соединение Заместитель вкольце 3 2 Н НТест на крысах с болйии в результате артрита, р.о ЕЮ, м./кг1253430 30Продолжение табл. 7Ла Соединение формулы 1 Болеутоляющее действие Замест тель в кольцеВ Тест на мышах с ожогом в результате облучения, мг/кг Я с 1 ИЕЬПЕР Заместитель в .кольце 5-Метокси-тиф 8 ОСНфО е 13 И-Метил2-пирролил3-Ти 7,8мет 2 Н 3-Фурил 3 Метил Н 2-Фурил34 зопро" 32 и 5 35 6, 8-Диме Соединение Тест на крысах с болями в результате артрита, р.о. Щ, мг/кг31 Соединение формулы Е Болеутоляющее действие Замести Н Ктель в СоеЗаместитель в дивение кольце А(10 и 18 Н З-Тиенил. Н-"- 0,5 си 45 7-Фтор 3,4,5 Тримет- окси 32 и 56 Н 2-Тиенил 46 8-Меток-Меток- Н 3-Фурил 10 си си 47е3,4-Ди- -"- метокси Н 2-Фурил 32 10 2-Метил -"Н 2-фурил Составитель Г. КонноваТехред В.Кадар Коррекчор М.Макснмишинец Редактор Н. Егорова Тираж 379 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 4635/60 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие, г. ужгород, ул, Проектная, 4 3"Трифторметил,4-хлор 2-Хлор Метил б-ФторЭ-Три- д фторметил3-Меток- -и Тест на мышах с ожогом в результате облучения, мг/кг 8 с 1 ИЕППЕП Тест на крысах с болями в результате артрита, р.о. Е 050, мг/кг=Б где К,атом водорода или низшийалкилрадикал;атом водорода, низший алкил 15или низший алкенилрадикал",группа Формулы где К - атом водорода или С -С-алК - атом водорода, галанд, предпочтительно хлор или бром,низший алкил, низший алкоксиили нитрорадикал;К - С -С -алкил54 Укольцо А не замещено или замещено1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей низшии алкил, низшийалкокси,низший алкилтио,галанд,35нитрорадикал,или два соседних С-.атома Фенильного кольца связань 1 междусобой через метилендиоксигруппу;кольца В не замещено или 1-3 кратно замещено заместителями, выбраннымииз группы, включающей низший алкил,низший алкокси, галанд или трифторметилрадикал,или их солей присоединения кислот,обладающих анальгетической актив 45ностьюЦель изобретения - получение новыхпроизводных бензодиазепина, обладающих иным спектром биологическихсвойств, чем известные структурныеаналоги, - достигается свойствамиописываемых 2-ациламинометил,2,3 дигидро,4-бензодиазепинов.Структуры новых соединений подтверждались с помощью спектроскопических исследований, в особенности, спомощью точного анализа ЯМР-спектра,В таблицах, если не имеется других12534Изобретение относится к способамполучения новых 2-ациламинометил"1,41 Н,3-дигидробензодиазепинов общей 30 3данных, приводятся точки плавления моногцдрохлоридов, В случае необходи.мости приводятся указания на наличие включенных количеств воды, ацетона, этанола и т.н,. Если не указана соль, для масляных оснований в ИК-спектре определялись амид-С=О-полосы в области 1630-1650 см(прибор Регк 1 п-ЕМег" ИК-спектрофотометр 157 ).П р и м е р 1. 1-Метил- (тиофен-карбонил)-аминометил-фенил Н,3-дигидро,4-бензодиаэепин,13,4 г 1-метил-аминометил-фенилИ,3-дигидро,4-бензодиазенина и 7,65 мл триэтиламина растворяют в 320 мл метиленхлорида и при перемешивании и охлаждения льдом смешивают с раствором 8,12 г хлорида тиофен-кар" боновой кислоты в 20 мл метиленхлорида, Затем реакционный раствор оставляют стоять на ночь при комнатной температуре, После этого промывают водой, раствором карбоната натрия (107-ным) и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают 21 г вещества, которое последовательно хроматографи- руют с циклогексаном, толуолом, мети- ленхлоридом и этанолом на 300 г алюминийоксида 1. Толуольиый и метиленхлоридный элюаты (19,4 г) объединяют, растворяют в эфире и смешивают с раствором 7,8 г рацемической винной кислоты в этаноле, Путем добавления эфира высаживают соль и после фильтрации перекристаллизовывают из этанола при температурах от -70 до -60 С,Получают 10 г 1-метил- (тиофен-карбонил)-аминометил-фенилН,3-дигидро,4-бензодиацепинтартрата х 0,4 моль этанола с т,пл, 110- 125 С (с разл.). Выход 36,47. в пересчете на исходный продукт 11, Основание имеет т.пл, 112-115 С.П р и м е р 2, 1-Метил" (тиофен-карбонил)-аминометил.1-5-фенил Н,3-дигидро,4-бензодиазепин.13,5 г тиофен-карбоновой кислоты (Формула 111, К = Д У=ОН) растворяют в 300 мл метиленхлорида и охлаждают до 0-5 С, Затем добавляют 14,5 мл триэтиламина и после этого 5-10 мин прикапывают 11,2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, Реакционный раствор перемешивают еще 30 мин при 0-5 С и затем при указанной температуре прикапывают к раствору 279 г 1-метил-аминометил-фе3 1253нилН,3-дигидра,4-бензоциазепи на в 200 мл метиленхларида так, чтобы температура оставалась между 0 и5 С. После этого реакционный растворперемешивают еще 4 ч при комнатной5температуре, промывают водой, разбавленным 10%-ным растворам аммиака ираствором поваренной соли, сушат надсульфатом натрия и фильтруют, Затеиотгоняют растворитель. ПолучаютЮ37,8 г сырого продукта.Сырое основание растворяют в эфире и смешивают с насыщенным раствором хлористого водорода в эфире.Высадившиеся кристаллы отфильтровывают и кипятят со смесью ацетон/этилацетат. Получают 2 1,9 г гидрохлорида1-метил-(тиафен-карбанил)-аминометил-фенилН,3-дигидра,4 бензодиазепина с т.пл, 234-237,5 фС.Выход 50,4% в пересчете на исходныйпродукт 11.П р и м е р 3. 7-Нитра-метил 2- (тиафен-карбонил)-аминометил"15-фенилН3-дигидро4-бензо 9 У 25диазепин,2,5 г 1-метил- 1(тиафен-карбонил)-аминаметил-фенилН,3-дигидро,4-бензадиазепина растворяютв 9 мл ацетангидрида и при 30-35 Спорционно смешивают с 1,58 г медь30(11) - нитрата 3 Н О. По окончаниидобавления медной соли реакционнуюсмесь подают в насыщенный растворбикарбоната натрия и лед. Целочныйраствор экстрагируют метиленхлоридом 35(50 мл) и перерабатывают как в примере 1,После перевода в гидрохлорид получают 0,7 г гидрахларида 7-нитраметил-(тиофен-карбанил)-аминоме Отил-фенилН,3-дигидра-бензодиазепина с. т.пл, 254-256 С. Выход23% в пересчете на исходный продукт 1.П р и м е р 4. 7-Иитра-метил(тиафен-карбанил)-аминометил-фенилН,3-дигидра,4-.бензадиазенин,2 г 7-нитро-метил-аминаметил 5-фенилН,3-дигидро,4-бензодиазепина растворяют в 100 мл метиленхлорида. После добавления 0,65 г три"5 Оэтиламина при охлаждении льдом смешивают с растворам 0,93 г хларида тиофен-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида. После обработки как впримере 1 получают 1,8 г гидрохлорида 557-нитро-метил-(тиафен-карбонил)аминометилН,3-дигидра,4-бензодиазепина с тпл, 254-256 С. Выход 430 461,2% в пересчете на исходное соединение П,П р и м е р 5. 7-Хпор-метил(фуран-карбонил)-аминометил 1-5-фенилН,3-дигидро,4-бензодиазепин..3 1 г 7-хлар-метил-аминоиетил-феничН-,-дигидро,4-бензодиазепина растворяют в 30 мл метиленхлорида и смешивают с 1,05 триэтиламина. Затеи при охлаждении льдом,при исключении влажности нрикапываютраствор 1,36 хлорида фуран-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида.После этого реакционный раствор перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре и перерабатывают как в примереПосле перевода в гидрахларпд получают 2,67 г гидрахларида 7-клар-метил-,1(фуран-карбонил)-амннаметилД 5-фенилН,3-дигидра,4-банзадчазепина с т,пл. 235-236,5"С. Выход60,2% в пересчете на исходное соединение 11.П р и м е р 6, 1-Метил- Кфуран 3-карбанил)-аминаметил-(2-фторфенил)-1 Н,3-дигидра,4-бевзадиазе-пин.1,5 г дигидрахларида 1-метиламинаметил-(2 -фтарфенпл)-1 Н,3 дигидро,4- бензодиазепина растворяютв 160 мл метиленхларида при добавлении 15,9 мл триэтиламина. Затем приохлаждении льдом прикапывают раствор5,0 г хлорида фуран-карбанавай кислоты в 50 мл метпленхлорида, Послеэтого реакционный раствор перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре и обрабатывают как в примере 1,Получают 9,0 г гидрахларпда.с т.пл,227-228 С. Выход 62,1% в пересчетена исходный продукт.П р и м е р 7. 8-Иетакси-метил 2- К 1-метилпиррол-карбаннл)-амино 1метился-(2 -хлорфенил)-1 Н,3-дигидро,4-бензодиазенин,9,2 г 8-метокси-метил-аминометил-(2-хлорфенил)-1 Н,3-днидро 1,4-бензодиазепина растворяют в 230 млметиленхлорида и смешивают с 4,0 млтриэтиламина. Затем при охлаждениильдом прикапывают раствор 4,0 г хлорида 1-метилпиррол-карбанавайкислоты в 25 мл метиленхларпда Поокончании добавления сразу же пере"рабатывают способам, описанным в примере 1, Получают 2,4 г гидрахчарида,который содержит 0,66 моль Н, О, ст,пл. 178-225 С (с разл,). Бьаад 7,7%5 125П р и и е р 8. 2-Тиофен-карбонил)-аминометил 5-фенилН,3- дигидро,3-бензодиазепин.9 г 2-аминометил-фенилН,3- -дигидро"1,4-бензодиазепина (формула 11) растворяют в 250 мл метиленхлорида прн добавлении 3,6 г триэтилами" на и при перемешивании и охлаждении капельным образом смешивают с раствором 5,2.г хлорида тиофен"2-карбоновой кислоты в 25 мл метиленхлорида. Реакционный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и перерабатывают как в примере 1. Получают 20 г масляного остатка, который хроматографируют толуолом на 200 г алюминийоксида 1. Во фракциях 10-24 получают требуемый целевой продукт и после упаривания толуола поглощают в 200 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный:раствор перемешивают с 50 г глинозема, фильтруют и фильтрат упаривают. В качестве остатка получают 14,2 г сырого продукта, который пе,рекристаллизовывают из толуола. По" лучают 6,7 г основания с т.пл. 172- 174 С. Выход 49,37.П р и м е р 9, 1-Метил- атно" фен-карбонил)-М-метиламинометил 1- 5-фенилН,3-дигидро,4-бензодиазепин,7,6 г 1-метил- (тиофен-карбонил)-аминометил 3-5-фенилН,3-дигидро,4-бензодиазепина растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и при перемешивании и при комнатной температуре смешивают с 0,66 г гидрида натрия (807-ного в масле), Затем реакденно смешивают с раствором 1,36 мл40 метилйодида в 10 мл тетрагидрофурана (время прикапывания около 30 мин). После этого реакционный раствор пе. - ремешивают 2 ч при 5-10 С, затем разобавляют с 10 мл ледяной воды и таким45 количеством толуола, чтобы после добавления дальнейшей воды образовались две фазы. Органическую фазу несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. После отгонки растворителя получают 7,5 г сырого продукта.Сырой продукт растворяют в 50 мл осушенного эфира и смешивают с насыщенным раствором 7,8 г 0,Ь-винной кислоты в этаноле, Путем дальнейшего добавления эфира высаживают тертрат, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. 3430 ФПолучают 9 г 1-метил- 1(тиофен 2-карбонил)-М-метиламинометил 35-ФенилН,3-дигидро,4-бензодиазепинтартрата х 0,4 моль этанола ст.пл. 110-125 С, Выход 79,67,5П р и м е р 10. 1-Метил- Итиофен"карбонил)-В-й-пропиламинометил 15-фенилН,3-дигидробензодиазепин.8 г 1-метил-пропиламинометилФенилН,3-дигидро,4-бензодиазепина растворяют в 150 мл метиленхлорида при добавлении 2,6 г триэтиламина и при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с раствором 3,8 г15хлорида тиофен-карбоновой кислотыв 20 мл метиленхлорида. Реакционныйраствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего промывают водой, 10%-ным раствором карбоната натрия и насьнценным растворомнатрийхлорида. После сушки над сульФатом натрия и фильтрации отгоняютрастворитель. Остаток (9 г) смешивают в этаноле с 2 моль рацемическойвинной кислоты и кристаллизуют изсмеси этанол/эфир.Получают 7 г основания, котороевыкристаллизовано с 1,6 моль виннойкислоты и 0,5 моль Н 20. Т.пл. 108118 С (с разл,). Выход 64,87.Согласно способу, описанному впримерах 1-10, путем взаимодействиясоответственно замещенных 1-алкиламинометил-фенилН,3-дигидро 1,4-бензодиазепинов формулы 11 с хло 35ридом тиофен-карболовой кислотыполучают производные 1-алкил- (тиофен-карбонил)-аминометил 1-5-фенилционную смесь охлаждают до 5 С и мед Н,3-дигидро,4-бензодиазепинаобщей Формулы 1, где Е - ,а1 Бзаместители в кольцах А и В, К , КУи К имеют укаэанные в табл. 1 значения.Выход целевых продуктов приведен-.ньг;. в табл, 1, колеблется в пределах40-857 в пересчете на исходный продукт 11.Путем взаимодействия соответственно замещенных 1-алкил-аминометил Фенил"1 Н,3-дигидро,4-бензодиазепинов формулы Т 1 с хлоридами тиофен 3-карбоновой кислоты получают производные 1-алкилЦтиофен"карбонил) -аминометил-фенилН,3-дигидро 1,4-бензодиазепина общей формулы 1;гле, В =1 В,а заместители еБ53430 8 5 1 О 2 О ние 2,5 ч с обратной Флегмой. Затем ривают. Выход конечных продуктов 1, указанных в табл. 4, составляет 40-802 в пересчете на исходные соединения 4 О формулы 11.Путем взаимодействия соответственно эамещенных 7-метил-аминометил-фенилН,3-дигидро,4-бензодиаэепинов формулы 11 с хлоридами пир-. рол-карбоновой кислоты получают производные 1-метил-(К -2-карбо 5нил) -аминометил -5-фенилП, 3-дигидро,4-бензодиазепина общей формулы 1, где К, - метил, К 2 = Н, а 5 О заместители в кольцах А и В и К имеют указанные в табл. 5 значения,Выход конечных продуктов 1, приведенных в табл. 5, составляет 35- .607 в пересчете на исходные соеди нения 11.Путем взаимодействия соответственно замещенных 1-метил-аминометйл" 7 12 кольцах А и В, К 1, К и К имеют указанные в табл. 2 значения. Выход конечных продуктов 1, указанных в табл, 2, составляет 25-857. впересчете на исходное соединение 11.Путем взаимодействия соответственно замещенных 1-метил-аминометил 5"фенилН.-2,3-дигидро,4-бензодиазепинов формулы 11 с хлоридами фуран 2"карбоновой кислоты получают производные 1-метил-(фуран-карбонил)-аминометил 1-5-фенилН,3-дигидро,4-бензодиазепина общей формулы 1, где К - метил; К - Н;ЕВ,а вамаститали в кольцахОА и В и К имеют значения, приведенных в табл, 3,Выход конечных продуктов Т представленных в табл. 3, составляет 35752 в пересчете на исходное соединение 11,Путем взаимодействия соответствен. но замещенных 1-алкил-амино-метил 5-фенилН,3-дигидро,4-бензодиаэепинов формулы 11 с хлоридами фуран-карбоновой кислоты получаютпроиэводчые 1-метил- (фуран-карбонил)-аминометил 1-5-фенилН,3 дигидро,4-бенэодиазенина общейформулы 1, гда а =Я, а ваОместители в кольцах А и В и К , Ки К имеют приведенные в табл. 4значения. 5-фенилН,3-дигидро,4-бензодиазепинов формулы 11 с соответствующими хлоридами пиридинкарбоновойкислоты получают производные 1-метил 2-(пиридинкарбониламинометил)-5-фенилН,3-дигидро,4-бенэодиазепина общей фор,1;гы 1, где К, - метил;К - Н, а заместители в кольцах А иВ и группа КЗСО имеют значения, представленные в табл, 6. Выход конечных продуктов Т, указанных в табл. 6, составляет 20-603 в пересчете на исходные соединения.Получение исходных продуктов для примера 1202 г И -бенэол-М -метил-К -фенил-гидрокси,3-диаминопропана кипятят в 1000 мл фосфороксидхлор,д.-: в течеотгоняют избыточньп фосфорокспдхлэриди остаток поглощают хлороформом(1000 мл), Хлороформенньп растворперемешивают со 1000 мл смеси лед/вода, органическую фазу отделяют и промывают от 5 до 6 раз водой по 200 мл,Затем органическую фазу встряхиваютв делительной воронке с 1200 мл натриевой щелочи (207) и после этого промы-. вают водой до нейтральности. Затем хлороформную фазу сушат и обесцвечивают путем добавления сульфата натрияи П-глинозема (алюминийоксид "Си 1 хпГ). После фильтрации раствор упа 68,4 г полученной циклиэованной смеси из 1-метил-хлорметил-фенил Н,3-дигидро,4-бензодиаэепина и 1-метил-хлор-б-фенил,2,3,4-тетрагидробензодиаэепина нагревают с 47,2 г азида натрия в 450 мл диметилформамида в течение 4 ч до 100 С. После этого диметилформамид отгоняют в вакууме и остаток распределяют между 300 мл толуола и 200 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают 103-ным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют, Затем отгоняют растворитель (сырой продукт 56,1 г),Остаток растворяют в эфире и смешивают с насыщенным раствором хлористого водорода в эфире. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси аце" тон/изопропанол. Получают 36,7 г гид9 12 рохлорида 1-метил-ацидометил-фенилН,3-дигидро,4-бенэодиаэепина с т.пл. 18-183 фС.21,7 г гидрохлорида 1-метил-азидометил-ФенилН,3-дигидро,4" бензодиазепина растворяют в 325 мл метанола и после добавления 9,5 мл триэтаноламина смешивают с 13,5 мл гидразингидрата, Затем реакционный раствор при комнатной температуре порционно при перемешивании смешивают с 10 г никеля Ренея (добавку никеля Ренея заканчивают через 3 ч). Реакционную смесь перемешивают ещеч, затем отФильтровывают никель Ренея, Фильтрат упаривают в вакууме, поглощают в метиленхлориде и промывают водой и 10 -ным раствором поваренной соли. Затем органическую Фазу сушат над сульФатом натрия, Фильтруют и упаривают. Получают 17,1 г метил-аминометил-ФенилН,3- дигидро,4-бензодиазепина, дигидрохлорид которого имеет т,пл. 209-213 С.Полученные соединения обладают обезвоживающим действием, которое было изучено с применением двух Фармакологически стандартных методов - теста теплового облучения на мьппах и белого теста артрита на крысах,.Трем мышам"самцам весом 20-25 г регоз вводят максимальные дозы в 300 мг/кг тестового вещества и в течение 3 ч устанавливают за ними тщательное наблюдение для определения симптомов токсикации. Через 24 .ч после применения регистрируют все симл"= томы и случаи смерти. Наблюдают и регистрируют сопутствующие симптомы, Тестовые вещества, смотря па растворимости в воде, получают либо как водные растворы, либо как суспензии, без применения растворителей, Чтобы тестовое вещество было в виде стабильной суспензии, добавляют каплю Ттеепи механически гомогениэируют смесь, Если наблюдается смертьили токсичный симптом, последующим мьппам вводят уменьшенные дозы, до прекращения появления токсичных сим" птомов. Самые низкие дозы, которые вызывают токсические симптомы, принимаются эа минимальные токсичные дозы,Волевой тест артрита на крысах.Крыс-самцов рода ОРА весом 160180 г анестеэируют 20 мг/кг внутри 53430 1 О брюшинно пентобарбиталитрия и внутрикожно в левую заднюю лапу инъецируют с 0,1 мл суспензия в ИусоЬасСегдцш Бпцртше (81 043) в жидком параФине (0,6 мг ИусоЬасй/0,1 мл масла),Через 14 дней, когда в правой заднейлапе развивается выраженный вторичный артрит, изучают действие тестовых веществ, За 30 мин до применения тестовых веществ проводят контрольное измерение для чего триждысгибают голеностойный сустав правойзадней лапы и считают число издаваемых звуков. Крысы, которые не реагируют, отсортировывают. Через 3 чпосле орального введения тестовыхвеществ процедуру сгибания повторяют.Животные, которые издают звук только однажды или вообще не подают зву 2 б ка,рассматриваются как защищенные против болей. Для определения каждойдозы применяют 9-20 крыс. РД (95 БОдостоверная область), определеннаяпо методу МссМх 1 д и И 1 сахоЬ 25 (1949 г.), обозначается как доза,которая производит защиту у 50 обработанных животных. Тест теплового облучения на мьппах. Эл Применяют кормленных самцов и самок мышей весом 16-25 г. За 30 минперед обработкой тестовым веществомкаждую мышь отдельно сажают в цилиндрический сосуд так, чтобы она немогла поворачиваться и двигаться вперед. Ее хвост извлекают из сосудаи помещают в узкий желоб, Определен.ную точку хвоста каждого животного.(примерно 35 мм удаления от корняхвоста) подвергают тепловому облуче- нию лампы известной силы и температуры, которая находится непосредствен"- но под хвостом, Время в секундах, закоторое мьппь убирает хвост из светового потока, определяют дважды: одинраз за 30 и один раз за 15 мин до подкожного введения тестового вещества(10 мг/кг), Иышей, время реакции,ко-"торых отклоняется более чем на 253 50исключают. Время реакции изменяютвновь через 15 и 30 мин после обра"ботки, и протяженность, времени реакции на более чем 75 . от среднего значения до обработки той же мыши рассматривают как обезболивающий зФФект.55РД (95 достоверная область). каждого тестового вещества оценивают через ЗО мин после введения по ЬхсЬГНй и И 1 сохог.1253430,. 13 232-234 СНз Н Н 246"249 СН СН 221-223) 5 Н 262-264 СН СН СН СН СНз Н 245-246,5 195-197 ацетон 1,4-НС 1 227-230 259-263 265-276 СН 259-265 Н СН Н Н 241-242 Снз Н 20 21 З-ОСН,205-203 СНз 2)5 ди ОСНз 202-205 СН Н Н 218-220 3,4-ди"ОСН, 2-Р 22 СН Снз Н 23 24 238-249 Н выход 71)8 М 236-238 226-229 СН з СН СН20 1253430 19 1 2 Н з Н 8-ся 34 СН, гСН,2-СН,Н Н СН Н МаслоН 2)4-ди-Р 2-Р Сю Н Сз Нз 2-СНН Н С Н С Н Н 8-ОСН, 8-ОСЯ 42 43 Н Н Циклопропил- метил Н СоеВ дине ние Н 7-СН 5 Н Н 6,8-ди-ОСН,7,8-ди-ОСН 7,8-0 снзОН Н 10 Н