Способ получения 5-метил-3-мета -( -диалкилакрилоиламино) фенил-4-изоксазолилпенициллинов

Союз Советских Социалистических республикОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(51 присоединением заяв Гасударстаенный комитеСовета Министров СССРао делам иэооретенийи открытий54 ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТИЛ-МЕТА-( с(., ) -ДИАЛКИЛКРИЛОИЛАМИНО) фЕНИЛ-ИЗОКСАЗОЛИЛПЕНИЦИЛЛИНОВ ение,относится к области полузводных пенициллинов, которые и применение в медицине.н способ получения 6-ацилпениключающийся в ацилировании ициллаковой кислоты соответ роизводным карбоновой кислоты. ается основанный на известной особ получения соединений об- ы зоб илирующего агента общейгают действформулы)СнВ=СВ 2 чения прои могут найт Известе цнллинов за 6-аминопен ствующим п Предлаг реакции сп щей формулСнсооме ф ц Г а ато де В - водород, алкил, содержащийтома углерода,к - водород, алкил, содержащийгма углерода,Ме- ион калия, натрия.Способ заклт.чается и том что 6пенициллановую кислоту (6-АПК) по Нзгде 31,гимеют указанные значения,Х=-ОСОС Н, С 3, Ве.Для получения указанных пенициллиновпри ацилировании 6-АПК можно использовать смешанный ангидрид етоксимуравьиной кислоты и одной из кислот, выбраннойиз группы 5-метил-мета-(А, 1 о-диалк лакрилоиламино)-фенилизоксазол-карбоновых кислот,1-А 6-АПК применяют в виде соли с трнэтиламином, реакцию проводят, в среде1-4 растворителя, смешивающегося с водой, например дйоксана, предпочтительно при 1015 С Целевой продукт выделяют в видеоЗаказ 2188/224 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 П р и м е р 1, Натриевая соль 5-метип-мета-(акрилоиламино)-фенил-изоксазопиппенициллина.К 1,36 г (0,005 моль) 5-.метил-З-мета-(акрипоипамино)-4 жнилизоксазол-карроновой кислоты в 25 мл диоксанаприбавляют 0,7 мп (0,005 моль) триэтипамина и перемешивают при охпажденииодо 0-5 С в течение 30 мин, Затем добаляют 0,4 мл (0,005 моль) хлорангидридаэтоксимуравьиной кислоты в й млпредваритепьно охлажденного до б С диоксана.Реакционную массу перемешиваютв течение 40 мин и разбавляют ранее приготовленным раствором 1,2 г 6-АПК, 10 мпдиметипформамида.и 2 мп воды, к которому дабавпен 1 мп триэтиламина. Перемеошивание продолжают 2 час при 0-5 С и30 мин при комнатной температуре, затемреакционную массу разбавляют 50 мл воды и экстрагируют дважды эфиром (поЩмл), Водный слой отделяют и при подкиспении 1 н. НС 8 до рН 2-2,2 экстрати.руют 50 мп хлороформа. Хпороформныйэкстракт отделяют, промывают водой, сушатнвд сульфатом натрия и упариваютдо 1/3первоначального объема. Остаток растворяют в 20 мл ацетона. В полученныйраствор при энергичном перемешиванииВносят 0,41 г мелкорастертого безводного ацетата натрия. Смесь перемешиварпри комнатнойтемпературе в течениео30 мин, выдерживают 6 час при 5 С н фильтруют. К фипьтрату добавляют 300 мп эфира. Выделившийся осадок отдещот, промывают эфиром и сушат при 60 С и 1 давпении5 мм рт.ст, Получают 0,8 г (33% от теории)указанного в названии примера соединенияс т.пл. 257-258 "С, активность 960 мкгlмт.Здесь и дапее активность определена йодометрическим методом.П р и м е р 2 . Нвтриевая соль 5-метил 3-мета-( А -метилакрилоиламино)-фенил-изоксазолилпенициллина,По методике, описанной в примере 1,из 1,43 г 5-метил-мета-( .(,-метилакрипоипамино)-фенилизоксазол-карбоновой кислоты получают 1,66 г (67% от,теории) указанного соединения с т,пл.222 о.224 С (разлагается), активность 985 мкг/мг,П р и м е р 3. Натриевая соль 5-метил-мета-( 3 -метилвкрипоиламино) фенил-изоксазолилпенициллина,По методике описанной в примере 1,из 1,43 г 5-метил-мета-( (3-метилакрилоиламино)-фенип-изоксазолиппенициплина попучают 0,32 г (25% от теории),указанного соединения с т.пл. 197-199 С(разлагается), активность 980 мкг/мг,ИК-спектры всех полученных пеницип 4ликов показали интенсивную полосу поглоФщения в области 1770 см, характернуюдля карбонипа - лактамного копьца антибиотика. формула изобретения1. Способ попучения 5 метилмета-( р(,-диалкипакрипоипамино).фенип- ч 20 -изоксазопиппенициппинов общей формулы 1Снв,г еа,Сенс-С-сэйшн ф дМ1-М-С 00 ме0250 СНгде к 1 - водород, алкип, содержащий 1-4атома углерода,Я - водород, алкил, содержащий 1-4атома углерода,З 0 М 6 - ион калия, натрия,о т и и ч а ю щ и й с я тем, что 6-аминопеницилпановую", кислоту обрабатываютаципирующим агентом - реакцнонноспособнымпроизводным 5-метилЗ-мета-( а,-диЗ 5 алкилакрилоипамино) -4 енилизоксазол-карбоновой кислоты рбщей формулы ФСЯВ =СЕ СОюн2С-С- СОх40Ф ьОгде Я к имеют указанные значения,Х -ОСОСН, СВ, В)ф45в среде органического растворителя споследующим выдепением целевых продуктов известными способами.2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю 50щ и й с я тем, что реакцию проводят всреде диоксвна,