Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик978727(31) 54-106776 (33) Япония СССР оо делан мэобретенмй и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(бб 1 способ ПОЛХНбинл првиоввдиыХ Хинвпннииибвнвввй КИСЛОТЫООН 1Рх определе с пиперазино где ны выше м общей формуль или метил,кого раствоыделением цном виде ил водоро ор ганич ячении, с а в своб рителя, елевого и в вид зона 1. 1-Этилтрифторхино та.-дигиднимер со,7,8 вая кисл аИзобретение относится к способу получения новых производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы где Р- атил;Й - фтор;Р " пиперазинил, 4-метил"пиперазинил;1 т " фтор, хлор или й и й , ко"торые могут вместе замыкатьшестичленное кольцо,или к их солям, обладающим энтибактериальным действием,Известно взаимодействие пиперазис галогенсодержащими соединениями Г 1Цель изобретения " синтез новыхсоединений, обладающих ценными фармкологическими свойствами. 2Поставленная цель достигается тем, что согласно способу полученИя соеди" нений указанной формулы проводят реакцию соединения общей Формулы где Й в среде при кип продукт соли.Пр ро"4-ок карбоно978723Смесь 3-этоксикарбонил-окси- -6,7,8-трифторхинолина ( 3,0 г ), безводного карбоната калия ( 7,6 г ), иодистого этила ( 8,8 мл ) и й,м-диметилформамида ( ДМд) ) (100 мл ) нагрева-з ют,перемешивая при 90"100 С а течение 10 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, добавляют воду, собирают полученный остаток, промывают водой и сушат. Остаток растворяют в дихлор О метане, Фильтруют и выпаривают. К остатку добавляют 184-ную соляную кислоту ( 50 мл ) и этанол ( 25 мл ). Смесь кипятят в течение 2,5 ч. После охлан- дения остаток филв 1 руют, промывают э водой и сушат. Остаток перекристалли зовыоают из смеси ДМФ и этанола и получают 21 г 1-этил-дигидро- "4-окси"67,8-трийторхинолин-карбоновой кислоты в виде бесцветных игольно чатых кристаллов, т.пл. 259-261 С.Найдено, 3: С 53,30; Н 2,88;И 5,24.Вычислено, 3; С 53,15 " 2978 5,16.Исходное соединение - 3-этоксикарбонил"4-окси-б,7,8-трифторхинолин " по" лучают следующим способом.Смесь 2,3,4-трифторанилина (4,9 г)30и сложного диэтилового эфира этокси"метиленмалоновой кислоты (7,2 1 г) на"гревают при 120- 140 С в течение 1 ч.После охлаждения к смеси добавляютпростой дифениловый эфир (50 мл)и кипятят в течение 30 мин. Послеохлаждения к смеси добавляют бензол,осадок Фильтруют, промывают бензолом,сушат и перекристаглизовывают из ДМФ,в результате чего получают 5,7 г3-этоксикарбонил-окси,7,8-трифторхинолина в виде бесцветного по"рошка, т.пл,280-283 С (разложение).Найдено, 3: С 52,83; Н 2,84;й 5,10,Вычислено 4: С 53,15; Н 2,97; фМ 5,16.П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-этил.,"(1"пиперазинил)хинолин"карбоновойкислоты. 0Смесь 1 "этил,4-дигидро"оксо,7,8-трифторхинолин-карбоновойкислоты (1,35 г), пиперазина (2,2 г)и пиридина (10 мл) кипятят в течение6 ч. Реакционную смесь выпаривают до- Исуха, К остатку добавляют разбавленную соляную кислоту и доводят рН среды до величины ниже 1, выпавший оса 7 4док Фильтруют. Остаток перекристаллиэовывают из воды и получают 1,45 ггидрохлорида 1-атил,8-дифтор,4 дигидро-оксо(1-пипераэинил)хинолин-карбоновой кислоты а виде бесцветных кристаллов, т,пл.ф 300 С,Найдено, ; С 5107; Н 4,79;й 11,18.Вычислено, Ф: С 51,41; Н 4,85;й 11,24.П р и м е р 31-Этил,8-дифтор"1,4-дигидро-оксо-(4-метил-пиперазинил)хинолин-карбоноваякислота,Смесь гидрохлорида 1-этил,8-дифтор,4-дигидро-оксо"(1-пиперазинил)хинолин-карбоновой кислоты ю(4 мл) кипятят в тецение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают. К остаткудобавляют воду (10 мл), рН растворадоводят до 7 с помощью 1 ОФ-ного раствора гидроксида натрия и экстрагируютдихлорметаном, Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают иэ смеси ДМФ иэтанола, в результате цего получают0,45 г 1-этил,8-дифтор,4-дигидро"оксо-( 4-метил"1-пипераэинил)хинолин-карбоновой кислоты в видебесцветных кристаллов, т.пл. 245-246 С.Найдено, Ф: С 57,97; Н 5,48;М 12,02.Вычислено, : С 58,11; Н 545;М 11,96П р и м е р 4 8,9-Дифтор,7-дигидро-метил-оксоН 5 Н-бенэо .1 )хинолизин-карбоновая кислота.,Смесь 5,6"дифтор-метил,2,3,4-тетрагидрохинолина (5,0 г) и сложного диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты (5,9 г) нагреваютпри 120-130 С в течение 5 ч. Послеохлаждения к смеси добавляют полифос"Форную кислоту 40 г и нагревают приперемешивании до 120-130"С а течение 20 мин. После охлаждения к смеси добавляют воду (80 мл), концентрированную соляную кислоту (30 мл) и кипятят в течение 3 ч. Реакционную смесь ох" лаждают и разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола,9787 м 10,17. 5в результате чего получают 4,5 г8,9-дифтор,7-дигидро-метил-оксо"1 Н,5 Н-бензо(1,3 хинолизин-г-кар"боновой кислоты в аиде бесцветныхкристаллов, т.пл, 287-288 С. 5Найдено, : С 60,38, Н 3,84;И 4,94,Вычислено, : С 60,22; Н 3,973М 5,02.Исходное соединение - 5,6-дифтор ф2-метил,2,3,4-тетрагидрохинолин "получают следующим образом.К смеси 1-бром,4-дифторбензола(27 г) и концентрированной сернойкислоты (30 мл) при перемешиваниипо каплям добавляют 903-ную азотнуюкислоту (11,2 г) при 20-30 С и перемешивают затем в течение 2 ч при50-60 ОС. Смесь помещают на лед, экстрагируют бензолом, проиывают водой, 20сушат безводным сульфатом натрия ивыпаривают, в результате чего получают 32,7 г 2-бром,5-дифтор-нитробензола в виде желтого маслянистого вещества. 252-Бром,5-дифтор-нитробензол(327 г) при перемешиваниидобавляютк смеси порошкового железа (69 г),концентрированной соляной кислоты(6,8 мл) и воды (500 мл) при 80-90 ОС, зОзатеи перемешивают в течение 2 ч при85-90 С. После охлаждения смесь подщелачивают карбонатом калия, экстрагируют бензолом, промывают водой, сушатбезводным сульфатом натрия и выпари- З 5вают.Оставшийся маслянистый остаток перегоняют, в результате чего получают19,5 г 2"бром,5"дифторанилина в виде маслянистого вещества, т.кип. 120- 4 о125 С (27 мм рт.ст.).При перемешивании к смеси 2-бром,5"дифторанилина (195 г) и полиФосфорной кислоты (100 г) добавляютсложный этиловый эфир ацетоуксусной 45кислоты (13 г) и перемешивают при140 С в течение 2 ч. Смесь охлаждаюти нейтрализуют 107.-ным раствором гидроксида натрия. Выпавший осадок Фильтруют, промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовывают из ДМФ иполучают 11,3 г 8-бром,6-дифтор-,4-окси-метилхинолина в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл.278-279 С,55Смесь 8-бром,6-дифтор-окси-метилхинолина (11,3 г) и оксихло"рида, Фосфора (100 мл) кипятят в тече 27 6 ние 5 ч, Избыток окгихлорида Фосфора выпаривают и остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия в условиях охлаждения льдом. Осадок экстрагируют дихлорметаном., промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 9,3 г 8-бром-хлор,6-дифтор -2-метилхинолина в виде бесцветных игольчатых, кристаллов, т.пл. 140- 142 С.Смесь З-бром-хлор,6-дифтор- -2-метилхинолина (9,3 г), ацетата натРия (5,2 г), уксусной кислоты (100 мл) и 1003 палладия на активированном угле (3,0 г) подвергают гидрогенизации при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Смесь фильт" руют, упаривают и подщелачивают водным раствором карбоната калия. Затем ее экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 5,3 г 5;б-дифтор" -2-метилхинолина.Смесь 5,6-дифтор-метилхинолина (5,3 г), двуокиси платины (0,3 г) и метанола (150 мл) гчдрогенизируют при комнатной температуре при давлении 40 атм до полного прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют и вы" паривают, в результате чего получают 5,0 г 5,6-дифтор,2,3,4-тетрагидро" -2-метилхинолина.П р и м е р 5. Гидрохлорид 9-фтор- -6,7-дигидро-метил-оксо(1-пиперазинил )-1 Н,5 Н-бензо 1,11 хинолизин- -2-карбоновой кислоты.Сиесь 8,9-дифтор,7-дигидро-метил-оксо НН-бензоВ,)хинолизин- -2-карбоновой кислоты (1,4 г), пиперазин (2,2 г) и Н "пиколина (5 мл) кипятят в течение 7,5 ч. Смесь выпаривают досуха и подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок Фильтруют и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола,в результате чего получают 1,0 г гидрохлорида 9-фтор,7-дигидро-метил-оксо-пиперазинил )-1 Н,5 Н-бензо 1,1)хинолизин-г-карбоновой кислотыв виде бесцветных кристаллов, т.пл.97877П р и м е р 6. 9-фтор,7-дигид- ро-метил-оксо-(4"метил-пиперазинил )" 1 Н,5 Н-бензо 1 Яхинолизин- -2-карбононая кислота.Смесь гидрохлорида 9-фтор,7-ди гидро-метил-оксо-(1-пиперазинил) "1 Н,5 Н-бензо 1,1 хинолизин-карбоновой кислоты (0,9 г), формиата натрия (0,64 г), 873-ной муравьиной кислоты (5 мл) и 373-ного раствора формальде В гида ( 5 мл ) кипятят в течение 5 ч. Смесь выпаривают досуха и добавляют водный раствор гидроксида натрия, Щелочной раствор нейтрализуют уксусной , кислотой и экстрагируют дихлормета ф ном. Органический слой промывают во" дой, сушат безводным сульфатом нат", рия и выпаривают. Твердый остаток перенристаллизовывает из смеси ДИФ и этанола и.получают 0,70 г 9-фтор -6,7-дигидро-метил-оксо-(4-метил-пиперазинил )-1 Н,5 Н-бензс 1,11 хинолизин"2-карбоновой кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл. 261-263 ОС. 25Найдено, 4: С 63,45; Н 6,20;М 11,65СщНгРз "зВычислено, Ф: С 63,50; Н 6,17; й 11,69.6П р и м е р 7 8-Хлор-этил- -6,7-дифтор,4-дигидро-оксихинолин-кар 8 оновая кислота.Смесь сложного этилового эфира 8-хлор,7-дифтор,4-дигидро"оксохинолин"3"карбоновой кислоты (12,0 г), безводного карбоната калия (29 г), иодистого этила (33,6 мл) и ДИФ (300 мл) перемешивают при 90-100 ОС 4 В в течение 12 ч. К смеси добавляют безводный карбонат калия (14,5 г), йодистый этил (16,8 мл) и нагревают, перемешивая при 90-100 С в течение 9,5 ч. Смесь упаривают досуха, добавляют во 45 ду, экстрагируют дихлорметаном и выпаривают. К остатку добавляют 18"ную соляную кислоту (100 мл ) и кипятятв течение 4 ч. К водному раствору до" 5 авляют воду (200 мл) и экстрагируютЯ ;дихлорметаном. Дихлорметановый слой ;промывают и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанолд, в результате чего получают 5,7 г 8-хлор-этил"6,7-дифтор,4-ди-аЗ гидро" 4-оксохинолин-карбоновой кис" лоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т,пл. 215"217 вС. 27 8Найдено, 3: С 50,40; Н 2,72;.М 4,93С 1 гН 803 м Гг С,ЕВычислено, 3: С 50,11; Н 2,80;й 4,87.Исходное соединение - сложный этиловый эфир 8-хлор,7-дифтор,4-ди-гидро-оксохинолин-карбоновой кислоты - получают следующим образом.2"Хлор,4-дифторанилин (9,6 г)и сложный диэтиловый эфир этоксиметиленмалоновой кислоты (12,8 г) смешивают и нагревают в течение 2 ч при120-130 С. После охлаждения к смесидобавляют простой дифениловый эфир(100 мл) и кипятят в течение 30 мин.Реакционную смесь охлаждают, промыв 4ют бензолом и сушат. Остаток перекристаллизовывают из ДИФ, в результате чего получают 13,3 г сложного этилового эфира 8-хлор,7-дифтор,4-дигидро"4"оксохинолин-карбоновойкислоты в виде бесцветного порошка,т.пл. 292-293 ОС (разложение).П р и и е р 8. Гидрохлорид 8-хлор-зтил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(1"пиперазинил)хинолин 3-карбоновой кислоты,Смесь 8"хлорэтил,7-дифтор,4-дигидро-оксохинолин-карбоновой кислоты (0,65 г), пиперазина(1,0 г) и пиридина (5 мл) кипятят втечение 30 мин. Реакционную смесьупаривают и подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси воды изтанола, в результате чего получают0,60 г гидрохлорида 8"хлор"1-этил-фтор,4-дигидро-оксо-(1-пиперазинил)-хинолин-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка,т.пл.300 С.Найдено, Ж: С 49,30; Н 4,59;й 10,25.С 16 Н 41 ОМЗГС 1 НС 1 1/4 СН ОНВйчислейо, Жт С 49,33; Н 489;й 10,46,П р и м е р 9. 8-Хлор-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо(1-пиперазинил )хинолин-карбоновой кислоты ( 0,25 г ), формиат натрия ( 0,5 г), 873-ную муравьиную кислоту ( 5 мл ) и 37 ф"ный раствор формальдегида ( 5 мл смешивает и кипятят в течение 6,5 ч, Раствор упаривает и подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, Щейочный раствор нейтрализуют уксусной кислотой, экстрагируют дихлорме-МА РРА2 3 5 6 8 9ееее еЕЕее еее е еееее 9 9787таном и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 0,21 г 8-хлор-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-й-метил-пиперазинил)хинолин-карбоно-ювой кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. 213-216 С.Найдено, Ф: С 54 98; К 5,20;М 11,14,С Н Р М РС 114 НО. 1 оВычислейо, 1: С 54,84;.Н 5,28;М 11,29,П р и м е р 10. 1"Этилеб,8-дифтор"1,4-дигидро-(4-метил"1-пиперазинил )-4-оксохинолин-карбоновая 15кислота.Смесь 1,35 г 1-этил,7,8-трифтор,4-дигидро-оксохинолин-карбоновой кислоты, 2,5 гй -метилпиперазина и 1 О мл пиридина.кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.Смесь выпаривают досуха, нейтрализуютводной уксусной кислотой и экстраги-.руют дихлорметаном. Органическийслой сушат над безводным сульфатом 25натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола, получает 1,5 г(86) 1-этил-б,8-дифтор;4-дигидро-(4-метил-пиперазинил )-4-оксо- ЗОхинолине 3-карбоновой кислоты в видебесцветных кристаллов, т.пл, 242244 О С,Найдено, 4: С 57,94; Н 5491й 11,83. 3С)1 Н 1 "ЗЗВычислено, Ъ: С 58,11; Н 5,45;й 11,96.Эксперимент 1, Антибактериальноедействие соединений, полученных со вгласно данному изобретению, оцениваютс помощью стандартного метода агаро"вого разбавления против грамположи",1 тельных и грамотрицательных бактерий. Полученные результаты в сравнении с данными для известных соедиВас 111 цз вцЬй 111 з РС 1219 0,10 0,20 5 тарЬу 1 ососсцз ацгецз 209 Р 039 Ое 3911 27 10нений представлены в табл. 1. Соединения примеров 2, 3, 5, 6, 8 и 9 более активны, чем налидиксиновая (ММ)и пипемидиновая кислот (РРА) против грамположительных и грамотрицательных бактерий,Эксперимент 2, Антибактериальное действие соединений примеров 2, 3 и 6 определяют методом системных заражений, Результаты испытаний представлены в табл, 2 в сравнении с данными для ИИ, налиди ксиновой ( й А ), пипемидиновой кислот (РРА ) и милоксацина ,(ИХ). Системные заражения проводят на мышиных мужских особях ( весом 20) внутрибрюшинным споообом, с помощью суспензий следующих испытуемых щтаммов в 0,5 мл вытяжки центральной части мозга, содержащей 53 муцина: Рзец" допюпаь аегцо)поза 6 М 111873,3 х х 1 О клеток, 5 еййаС 1 а.нагсезсепз бМ 7577 2,2 х 10 клеток и 5 йарЛу 1 ососсц ацгецз 5 и 1 йЬ 3,0 х 10 клеток. Препараты вводят мышам орально дважды в день: сразу после и через 4 ч после заражения. Терапевтическое действие препаратов оценивают по выживаемости, Сравнение антибактериального действия п ч 1 чо проводят на основе средней эффективной дозы (ЕДО), рассчитанной по данным анализа проб. Антибактериальное действие .1 и чиччо соединений примеров 2, 3 и 6 значительно больше, чем активность соединений АМ, МА, РРА и милоксацина против системных заражений мышей каждым из типов бактерий.В табл. 2 даны сравнительные результаты действия соединений примеров 2, 3 и 6, АИ, И А, РРА и М 2 Х против системных заражений (АМ: 1-этил-б-фтор,4-дигидро-(1-пиперазинил)е -4-оксохйнолин-карбоновая кислота; ИА -.налидиксиновя кислота; РРА - пипемидиновая кислота). 0,10 0,10 0,20 0,20 6,25 6,25 0,78 0,20 0,78 0.,78 100 25978727 12 Продолжение табл, 1 Организм ьСоединение по примеру) 100 )100 СогупеЬасйегце руодепев110548 3,13 6,25 100 Е. со АТСС 10536 Ргосецв чцдагв 3167 Р. чц 1 дагв ХК Оепеп Р. аегцдпова ГО 2689 Р. ае гцдпова 1101210 Р. аегцдпова 1101130 5 Фгерйососсцв руодепев110692.978727 13 14Таблица 2 те и тетеи и е а ит тете ти е еете те ее Соединение ЕЭ,мг/кгР.аегц 01 поза 5. вагсезсепз Я.ацгеоз ЗЫБЬ СМ 11187 Ф 7577 Пример 11,2 175 14,5,Способ получения производныхлинкарбрновой кислоты общеймулы хияофор 30 СООИ тил,1 астворителя, нием целевовиде или в де тилт 1-и отоь и мации,и экспертизеероциклическиИностранная49заиык с льающий сяединения 45 х ч о еи Составитель Г. Жуковина Техреа М,КоштураТираж 445Государственного комитетаделам изобретений и открыти1 осква И"36 Рабская наб,е е аи е 2 т тЪи Ае и ует е е и е ее е е еП "Патент", г. Ужгород, ул. ктор Н. Корольсное орр Ревактоо Т Заказ 1026 опат ПоСР ВНИИПИпоДОЯ В Й Проектнаа а Филиал ПП этил, фтор; пиперазинил, разинил; фтор, хлор рые могут вм шестичленноеолей о т л и проводят реармулы 4 Р где В , йи Й 4 определены выще;Х - фтор; с пиперазином общейформулы где Р, - водоРод или ме в среде органического р при кипячении, с выделе го продукта в свободном виде соли,Источники инйор принятые во внимание пр 1. ЭльдерФилд Р, Гет