Способ получения 2-гуанидинилиденовых производных 3 метилтиазолидина в виде их аддитивных солей с кислотами

(5) М. Ке. С 07 О 277/18 ОА 61 К 31/42 Гаеудвретеееьа кемитет СССР вв делам веебретеккй и етерытий(53) УДК 547 789. , 1.07(088.8) Дата опубликования описания 30. 11. 82 ИностранецКрис Ройс Расмуссен(США)(72) Автор изобретения иная Фирмайлэб, Инк"СВА) Ино 1 М 1) Заяви(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГУКНИДИНИЛИДЕНОВНХ ПРОИЗЗОДНЫХ 3-МЕТИЛТНАЗОЛИДИНА 8 .ВИДЕ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ ых 3-метилтиазоли,иденовых проидина формулы Яно- или свободны щенный солеи сФ- пирролидино орфолинорадикал; й или окси- или мефенил, в виде их адкислотами соединени о где груп пиперидитоксизамдитивныхформулы Цельых соееществами.Постчто по Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно 2-гуанидинилиденовых производных 3- -метилтиазопидина а виде их аддитивных солей с кислотами, которые обладают фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.Известен способ получения 2-гуанидинилиденовых производных имидазолиди нов или гексагидропиримидинов, или их кислотно-аддитивных солей, обладащих фармакологическими свойствами, взаимодействием И-замещенной соответствующим. гетероциклическим остатком 5-алкилтиомочевины в виде аддитивной соли с кислотой с вторичным амином 0 изобретения - получение ноинений, расаиряющих арсеналс фармакологическими -свойствленная цель достигается те пособу получен"В 2-гуанидини где йь, - свободный ипи метоксиэамещеный Фенил,Э 97872д яцде .аддитивной соли с кислотой,подвергают взаимодействию с соединением ФормулыЙ 1НИВ 5где группа - М имеет указанныеазначения,Япри кипячении в среде низшего спирта та 7кого как трет-бутанол, и в случае необходимости получаемый целевой продукт,гдеВ - метоксифенил, переводят в целевой продукт, где В- оксифенил, кислотным гидролизом и/или целевой про 15дукт в виде одной кислотно-аддитивной соли переводят в другую кислотноаддитивную соль.При проведении реакции соединенияФормулыс амином формулы НМВВгопредпочтительно использовать некоторый избыток (по сравнению со стехиометрическим количеством) соответствующего амина, например проводить реакцию при мольных соотношениях соединений формули.от 1: 1,05до 1:2,0 соответственно, Если использовать лишь незначительный избытокамина НМЙ.Й 2, то для повышения скорости реакции благоприятный эффектзюможет дать прибавление к реакционнойсмеси стехиометрического эквивалентатретичного алкиламина, такого кактриэтиламин,Соединения формулыв виде ихсолей с кислотами обладают ценными3Фармакологическими свойствами, вчастности могут быть использованы вкачестве гипогликемических агентов,т. е. агентов, способных понижатьаюсодержание сахара в крови.Помимо гипогликемической активности некоторые соединения обладаютантисекреторной активностью и/илисердечно-сосудистой активностью.Соединения Формулы , взятыев виде свободного основания или всолевой Форме, могут быть оформленыв обычные и твердые Фармацевтическиедозировочнье формы и препараты, пред-назначенные для перорального илипарентерального введения.П р и м е,р 1, Получение М-(3-ме.тил-тиазолидинилиден)-М-Фенилтиомочевины (промежуточный продукт).Раствор 5,9 г (0,043 моль) 2-ами- ффно-метилтиазолидина в 70 мл сухогобензола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 42,5 ч. Н охлажденной реакционнойсмеси прибавляют некоторое количестводиэтилового эфира и образовавшийсятвердый осадок отфильтровывают, получая при этом 9,8 г (903) целевогопродукта. Перекристаллизация этогопродукта из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир (1: 1) поиводит к получению8,0 г (753 от теории) чистой М-(3-ме-тил-тиазолидинилиден)-М-Фенилтиомочевины, имеющий т. пл. 168,5-170,5 С,П р и м е р 2, Получение гидройодида метил И-(3-метил-тиазолидинилиден) Фенилкарбамидотиоата(0,078 моль) йодметана в 350 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор оставляют для охлаждения прикомнатной температуре на ночь (примерно 16 ч), после чего выпавшийтвердый осадок отфильтровывают иполучают 25,1.г (95,2) целевогопродукта, имеющего т. пл, 159,5161,5 ОС. Перекристаллизация этогопродукта из смеси метанола и диэтилового эфира ( 1:1) приводит к получению чистого гидройодида метил М-(3-метил-тиазолидинилиден)"М-фенилкарбамидотиоата с т. пл. 163,565 о СП р и м е р 3. Получение гидройодида М-(3-метил-тиазолидинилиден)-М -фенил-пирролидинкарбокси,мидамида.Смесь 11,9 г (0,030 моль) гидройодида метил М-(3-метил-тиазолидинилиден)-М-фенилкарбамидотиоата и4,4 г (0,064 моль) пирролидина в200 мл трет.бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 24 чв слабом токе азота, Для удаленияметилмеркаптана, образующегося входе реакции, используют ловушку,снаряженную гипохлоритом натрия игидроокисью натрия, Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют к нейдиэтиловый эфир и образовавшийсятвердый осадок отфильтровывают, получая 9,3 г (753) желаемого продукта.Перекристаллизация полученного продукта из смеси ацетон-этилацетат(1:1) дает 7,8 г (62 от теоретически возможного выхода) чистого гидройодиаа Й-(3-метил-тиаэолидинилФормула изобретения 1%Способ получения 2-гуанидинилиденовых производных 3-метилтиазолидинаобщей формулы23где группа -М - пирролидино-,йдпиперидино- или морфолинорадикал;К - свободный или окси- или метЭе оксизамещенный фенил, в виде их аддитивных солей с кислотами, о т л ич а ю щ и й с я тем что соединение общей Формулы-Щ 0 с мВ з 3ЕБ3 5. 9787 иден)-М -фенил"пирролидинкарбоксимида, имеющего т. пл. 157,5- 160 ОСП р и м е р 4. Получение гидройодида й-(3-метил-тиазолидинилиден)- й -й-фенил-морфолинкарбоксимидамида,Используют методику примера 3, но вместо пирролидина берут эквивалентное количество морфолина, и в итоге получают целевой продукт - гидройодид М-(3-метил-тиазолидинилиден)-М- -фенил-морфолинкарбоксимидамида, имеющих т. пл, 190-191,5 ОС с т.пл. сырого продукта 188 С).П р и м е р 5. Получение фумарата й-(4-метоксифенил) -й-(3-метил- -2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимидамида.Методику примера 3 повторяют с тем отличием, что вместо пирролиди на используют эквивалентное количество пиперидина, и в качестве реагента используют эквивалентное количество соответствующей псевдотиуроние: ,вой соли. Подщелачивание образующейся йодистоводородной соли .водным раствором гидроокиси натрия с последующей обработкой полученного основания эквивалентным количеством Фумаровой кислоты приводит к получению целевого продукта - фумарата М-(4- -метоксифенил)-М-(3-метил-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимид,амида, имеющего т. пл. 159,5- 160 фС.ИП р и м е р 6. Получение гидройодида М-(4-оксифенил) -М-(3-метил- -2-тиазолидинилиден)-1-пиперидинкарбоксимидамида.К 2 56 г (7,7 ммоль) К -метоксифенильного производного из примера 5 (в виде свободного основания) прибавляют 4,92 г (19,2 ммоль) 50-ной йодистоводородной кислоты и 4,0 г аедяной уксусной кислоты. Полученную смесь нагревают до кипения (на масляной бане) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После этого избыток йодистоводородной кислоты и уксусной кислоты удаляют в вакууме и остаток промывают несколькими порциями диэтилового эфира. Дальнейшее затирание остатка под слоем эфира (поцарапывание стеклянной палочкой о стенки сосуда) приводит к образованию кристаллов, кото" рые суспендируют в трет.бутаноле, затем отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая на фильт 28 6ре сырой продукт с т. пл. 174"176 фС.Перекристаллизация этого продуктаиз трет.бутанола, содержащего небольшое количество метанола (для облегчения растворения кристаллов), которомузатем дают выкипеть, приводит к по"лучению чистого гидройодида М-(4-оксифенил)-й-(3-метил-тиазолидинилиден -1-пиперидинкарбоксимидамида,который, будучи высушен в вакууме,показывает т. пл, 175-177 С. где ЙЭ - свободный или метоксизамещенный фенил,в виде аддитивной соли с кислотойподвергают взаимодействию с соединением Формулы 111 г 11где группа - М имеет указанныеазначения, . "2при кипячении в среде низшего спирта,такого как трет-бутанол, и в случаенеобходимости получаемый целевойпродукт,где й - метоксифенил, переводят вЭцелевой продукт,. Составитель 3. ЛвтыповаРедактор А, Власенко Техред Е,Харитончик Корректор Н, ЮароаиЗаказ 9254/78 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, И, Раушская наб., д. М 5ей еазаФилиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,