Способ получения 7 (d)-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3 (z)-1-пропен-1-ил -3-цефем-4-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1: 1, 5)

, 14 СПУБЛ 4 С 07 Э 501 22 ИСА АТЕНТ дн ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТИРЫТИЙ-1-ПРОПЕН-ИЛ-Ъ-ЦЕФЮ-КАРБОНОВОЙКИСЛОТЫ В ФОРМЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОЛЬВАТА ДИИЕТИЛФОРИАМИДА (1 15)(57) Изобретение относится к,способуполучения 7- (Р) -2-амияо-(4-оксифенип)ацетамидо 1-3- (Е)-1-пропен- -ил 3-3-цефем-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата метилформамнда (1: 1,5), характериз щемуся определенными данными исследования дифракции рентгеновских лучей на порошке, который устойчив при хранении в течение длительного времени и может быть использован при производстве лекарственных препаратов, Получение целевого продукта ведут из раствора свежеприготовленной 7-(О)-2-амико-(4-оксифеннл) ацетамидо- (Е-пропев-ил 1-3- -цефем-карбоновой кислоты, диметилформамида и изопропанола при объемном соотношении 1:2: 1, доводя рН до 4,5. 1 ил., 3 табл.141431 СООДФ ОДФМ м. = 524,6 7588 Изобретение относится к химии антибиотиков, в частности к способу получения 7- (Р)-2-амино-(4-оксифенил) ацетамидо- (Е)- 1-пропен 15который устойчив при хранении в тече,ние длительного времени и может бытьиспользован при производстве лекарственных препаратов,Целью изобретения является создание новой устойчивой кристаллическойформы 7- 1(Р)-2-амино-(4-оксифенил)ацетамидо -3- (Е)-1-пропен-ил 1-3-цефем-карбоновой кислоты,7- 1(Р)-2-Амино-(4-оксифенил)-25-ацетамидо 1-3-1(Е)" 1-пропен-ищ-цефем-карбоновая кислота являПеремешиваемый раствор 18 л СС 1,1,8 л метанола и 12 г и-бензоилбензойной кислоты охлаждают до 8 С,при этом добавляют 970 мл ацетальдегида. Температуру полученного растовора повышают до 14 С. По истечении5 мин добавляют 588 г (0,7749 моль)дифенилметил-Фенилаце тамидо(трифенилфосфоранилиденметил)-3-це,фем-карбоксилата. Охлаждающую банюубирают и смесь тщательно перемешивают в течение 4 ч при 35 С, закрывая от воздействия света, под атмосФерой азота до тех пор, пока не происходит полное растворение Фосфорана.Полученный раствор концентрируют под вакуумом и остаток растворяют50 В.2 л этанола, после чего раствор . концентрируют под вакуумом до получения полукристаллического остатка, который суспенэируют 3 л этанола.ГСмесь перемешивают в течение 2 ч при 5 С и оставляют до утра, затем Высушивают под вакуумом чри комнатной температуре. Т.пл.: единения-1-ил 1-3-цефем"4-карбоновой кислотыв форме кристаллического сольвата диметилформамида (1:1,5) формулы ется эффективным антибиотиком, однако она представляет собой жидкое вещество, которое не подлежит долгому хранению, особенно в процессе ее накопления при производстве лекарсз венных препаратов.На чертеже приведены данные ИК- . ,спектрометрьщ. П р и и е р 1. Дифенилметил-фенилацетамидо- 1(Е)-пропен-ил --З-цефем-карбоксилат,124-128 С, оно содержит 7,5 Е трансизомера, определенного методом лпщкостной хроматографии под высоким давлением на колонке ЬхспозогЬ Я.60 5 мкм Иегс 1 с, элюируют 857 толуола и 153 этилацетата).П р и м е р 2. Гидрохлорид ди фен илметил-амина- (Е) -пр опен- ил 1-3-цефем-карбоксилата.К перемешанному раствору 159,9 г (0,76 моль) РС 1 в 2,8 л СНС 1 до" бавляют 56,7 мл (0,700 моль) йири-дина в 280 мл СН С 1 в течение 20 мик, В атмосфере азота суспензию охлаждают до 2 С, при этом добавляют 256 г ( 0,488 моль) продукта, полученного по примеру 1, Смесь перемешивают в течение 40 мин. Полученную суспензию быстро выливают в тщательно перемешиваемый раствор 1,4 л СН С 1 и 209 мл (2,33 моль)3-бутендиола при -20 С так, чтобы УЮ температура не повышалась выше -5 С. Затем удаляют охлаждающую башо, по истечении 45 мин температуру повь.(0,225 моль) продукта, полученного по примеру 3, в 1,2 л СН С 1 добавляют 59,9 мл (0,472 мот) триметилхлорсилана, 289 мл (0,229 моль) диметиланилина и 62,64 мл (0,432 моль) триэтиламина, поддерживая температуру суспензии на уровне 20 С. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при 20 С, а затем охлаждают до -10 С. Добавляют гидрохлорид диметиланилина в количестве 27,4 мл (337), а затем в течение 45 мин четырьмя порциями добавляют 64,3 г (0,229 моль) гидрохлорида и-оксифенилглицинхлорида, имеющего чистоту 807. Суспензию перемешивают в течение 2 ч при - 10 С, добавляют 23 мл метанола и перемешивают полученную смесь в течение 10 мин. Одновременно прибавляют по каплям 350 мл воды при тщательном перемешивании для того, чтобы избежать образования смолы, Смесь охлаждают до+ 50 С и доводят рН до 2,2 с помощью трйэтиламина. 1414 шают до 10 С и выдерживают при этомзначении в течение 35 мин. Добавляют воду (1,0 л) и продолжают перемешивание в течение 5 мин после95чего обеспечивают условия для разделения слоев. Органический слойпромывают 600 мл 2 н, соляной кислоты и затем 400 мл насьпценного соляного раствора. Объедщенные водные экстракты подвергают обратной промывке 2 х 600 мл СН С 1 и объединяют с первоначальным экстрактом СН С 1Экстракт СН С 1 высушивают нац безводным МдБО 4. Суспензию МЯО отфильтровывают и Мф 04 промывают 2 х х 500 мл СН С 1 , Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме во вращающемся испарительном устройстве 20 до 2,4 л и разбавляют 2,5 л этилацетата. Раствор вновь концентрируют до объема приблизительно 1,3 л. Полученный в результате кристалл в суспензии отфильтровываютпромывают Зх 300 мл этилацетата. После высушивания на воздухе и в вакууме над Р 0 получают 149,8 г целевого соединения в виде кристаллов бежевого цвета.Выход 69,37.П р и м е р 3, 7-Амино- (Е)-1 - пропен-ил 1-3-цефем-карбоновая кислота.К перемешанному раствору 260 мл анизола и 1,38 л трифторуксуснойокислоты, охлажденной до 0 С, добавляют 149,7 г (0,338 моль) гидрохлорида дифенйлметил-амино- (Е)-1- пропен-ил-З-цефем-,карбоновой кислоты (0,338 моль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Больную часть избытка трифторуксусной кислоты отгоняют в вакууме на вращающейся испарительной установке. Оставшийся всплывающий раствор декантируют и оставшуюся суспензию растирают с 1,5 л сухого эфира в течение 1 ч. Кристаллический продукт отфильтровывают и высушива 1 от над Р О до получения 87,24 г трифторацетата целевого соединения, которые суспендируют и перемешивают в 900 мл воды (рН приблизительно 2,5), Смесь охлаждают до 5 С и затем доводят рН до 0,6 с поомощью 12 н,соляной кислоты. Раствор желтого цвета обрабатывают на древесном угле и суспензию отфильтровывают на Фильтре на основе диатомовой 3174земли Полученный раствор охлаждаютодо 5 С, после чего рН доводят до 2,0 с помощью 207.-ного раствора гидрата окиси натрия. Суспензию вьдерпдщают в течение 1 ч в холодильнике для того, чтобы способствовать процессу кристаллизации. Кристаллы собирают, промывают 800 мл. воды, 800 мл ацетона и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Выход 69,4 г (85,57). Соединениесодержит 9,77. транс-изомера, определенного методом жидкостной хроматографии при высоком давлении с применением колонки КР 18 МЕНИСК Н (НН )РОв й4.0,1 моль, 95 мл + СН СМ 5 мл (обнаружен на длине волны 290 нм).П р и и е р 4, 1,5-Диметилформамид сольват 7- (0)-2-амино-(4-оксиФенил)-ацетамидо 1-3" 1.(Е)-пропен-ил -3-цефем-карбоновой кислоты. 0 , +НОСН-С-СХ - -ин, ис,ьнсМсн )11О ующими данйымй рентгеноВсхих 4,10 7,4 10 4,10:,29 9 50 5 14143Водную фазу (650 мл) промывают трираза 150 мл СН С 1 . Нерастворимыйматериал отфильтровывают и рН воднойфазы доводят до 4,5 с помощью добавления триэтиламина, диметилформамида (1,3 л) и изопропанола.(0,65 л).Смесь перемешивают в течение 2 ч и .оставляют на ночь при 5 С. Кристаллы собирают, промывают минимальным коли чеством диметилформамида и затем три раза 200 мл ацетона и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Выход 74,4 г (64%) в виде сольвата диметилформамида, при эгом состав соединения соответствует 1,5 моль : диметилформамида (ДМФ) на 1 моль 7- (Р)-2-амино-(4 оксифенил)ацетами: до- (Е)-1-пропен-ил 1-3-цефем-карбоновой кислоты.20Спектральные характеристики этого сольвата представлены в табл. 1-3,Скорость сканирования 2 в минуту в диапазоне углов от 5 до 40, при этом диаграмма данных регистрируется 25 с помощью механического устройства для того, чтобы отметить углы максимальной дифракции. Иэ этих данных определяют расстояния И) и относи;тельные интенсивности (1/1 р).ЗОП р и м е р 5. 7- 1(Р)-2"Амино2-(4-оксифенил) ацетамидо 1 -3" (Е)-1-пропен-ил-цефем-карбоновая кислота.Диметилформамид сольват (25 г), полученный по примеру 4, растворяют в 400 мл воды. После отфильтровывания нерастворимого материала раствор втрыскивают в колонку диаметром 80 мм (устройство ЮРШ.РКЕР, ЛОВ 1 Н 40 37 ОН), наполненную составом 1 хсЬ- горгер, и хроматографируют с использованием системы растворителей вода: ,"ацетонитрил (92:8), Наличие продукарактеризующийся сл сследования дифракциилучей на порошке; 17 6та обнаруживают при длине волны 325 нм и контролируют с помощью метода жидкостной хроматографии при высоком давлении. Собирают соответствующие Фракции (10-20), причем каждая фракция имеет объем приблизительно 250 мл, и концентрируют до 1,5 л (для того чтобы исключить наличие ацетонитрила). Полученный раствор замораживают и лиофилизуют. Лиофилизованную пробу (14,2 г) выливают в 140 мл воды и перемешивают 10 мин в ледяной бане, Полученный кристаллический продукт собирают и высушивают под вакуумом (без РО ) в течение ночи. Получают при этом 13,34 г целевого продукта, выход после очистки 65%.Таким образом, полученная предлагаемым способом 7- (Р)-2-амино- (4-оксифенил)ацетамидо -3- (Е)-1- пропен-ил-цефем-карбоновая кислота в форме кристаллического соль- вата диметилформамида (1:1,5) легко собирается путем Фильтрации и может быть промыта на фильтре веществами, не являющимися ее растворителями, такими, например, как диметилформамид, ацетон или хлористый метилен и является устойчивой при хранении в обычных контейнерах в течение длительного периода, даже при воздействии на нее предельных значений температуры или влажности. формула и з обретения Способ получения 7- (Р)"2-амино-(4-оксифенил)ацетамидо- (Е)-1--пропен-ил 1-3-цефем-карбоновойкислоты в форме кристаллическогосольвата днметилформамида (1:1 у 5)формулы14143178отличающийся тем, чтоводный раствор свежеприготовленной7- (0)-2-амино- 4-оксифеннл)ацета 5мидо 1 -3- (2) - 1-про пен-ил 1 -3-цефем-карбоновой кислоты обрабатываютдиметилформамндом, доводя рН реакционной смеси до 4,5 путем добавле- .ния в указанный водный раствор ди 1 О метилформамида и изопропанола приобъемном соотношении водная фаза:диметилформамид: изопропанол 1:2:1.10 3,56 8 5,28 3,48 4 3,29 10 5,06 4,82 3 10"2 1О М Н Н 360 МГц ЯМР (в растворе Э О/0 С 1) Описани личество Идентифотонов ф ч.на Я - Н (ДМФАНС 7,927,4 Сии гле Н Н, СН,86 1,60 е. В качестве пропансуль алона использована триметилсилнлислота. Прим еч1414317 Таблица ИК-спектр Дгранулы КВг)т Волновое число, см Функциональная группа т ащ Мае гОН, ЯН, ЯН 2600-3250 1780 3 -Лактам С=О 1700 Амид С ОАмид СО (ДИФА) 1665 1570 ллТаблица 3 Дифракция рентгеновских лучей на порошке.йД 1/1 с 1,А 1/1 100 33 13 10 15 10 2,71 И в и м е ч а и и е. Определения проводят на порошко"вом дифрактометре фирмы Ругаки сиспо,пьзованием рентгеновскойтрубки с медной мишенью, никелевого фильтра и пробы, находящейсяна стеклянном блюдце. 4,64 4,53 4,47 4,39 4,29 4,10редактор Л,Веселовская Тираж 370 Государственного комитет елам изобретений и открыт сква, Ж, Раушская наб