Способ получения 2, 4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН ае аГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРпо делАм изОБРетений и ОткРытий ЗОБРЕТЕНИ ПИСА с Н,ПАТЕ где К - -СН -С )К - С -С -алкил или С -С -алкоке1 4 с,Сф алкокси или ди(С, -С -алкил)-амино, которые обладают антибактериальной активностьюи могут быть использованы в медицинеЦель - создание более активных веществ указанного класса. ПолучениеАП ведут из соответствующего галоидили диметиламинозамещенного хинолина и 2,4-диамино-б-метилтиопиримидина при нагревании в атмосфере азотав среде этиленгликоля с последующимгидрогенолизом, Испытания АП показывают, что они малотоксичны и проявляют лучшую антибактериальную активность при более длительном времениполураспада, чем известный триметоприм. 2 табл,юл, Р 22 аундейшн Лимитед юг и Пол Марсель 88,8(56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эк римента в органической химии, М,: Химия, 1968, с. 754. спе(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИА 1 Я(57) Изобретение касается проиазотогетерополициклических сисв частности 2,4-диамино-пиринов (АП) общей формулы НОводныхем,и(72) Сюзан Мэри ЛСконези (НБ)Изобретение относится к способуполучения 2,4-диамино-(замещенкых)пиримидинов - новых биологически ак -тинных соединений, кс)торые могут найти применение н меди;ине,ЕЕль изобретения - получение новых производных 2,4-диамицо-г:ириидинов, обладаюцих высокой антибакте -риальной активностью, низкой токскч -ностью и более продотжительцьзм временем полураспада н жизом организме.Сгособ Осущестнляк)т следую 11 им об -разом,П р и м е р 1, А. 2, 4-Диямино- (8 окси-пропил-хинолилметип) -6-м етилтиопиримидиы.К холодному раствору Я-Отссипропилхицолкна (5,7 г, 30.,4 ммоль)и 267-ного водного дметилмина (5 г,83 ммоль) н 30 мл этанола добявля)отПО КаПЛяМ 377 г НЫ 1 ВОдНЫй формяЛЬдгид (4,5 г, 55,4 ммопь). Пэсле пеэе"мешинания при комнатной температурев течение 1 ч полученную смесь кипятят с обратным холодильцикэм н тсчение 2 ч, охлаждают и упариняют до у ха. Полученный остаток разбавляютводой, дважды экстрагцруют эфиром иполученные экстракты объединяют ивысушивают цад сульфатом чя)сия, "Есвле выпаривания получают 5-;ткмсти. -аМИНОМтИЛ-ОКС и - 7-СтрсПИЛХИИСП 11в випе сиропа (7,00 г, 947)с с:труктуру которого ЛОГтверждают по пязымЯМР, Часть этого сиропа ,244 г,10 ммоль) ссгрсвяют в атмосфере яэо"та с 2, 4-диямицо-мттл г 1 эпи 1) 1 мзг 1 ном (1,56 Г, 10 ммоль) в .згих)сзцгликоле (20 мл) цри 120-160"С з течение1 ч, а зятем охлаждают, Твердь:й осадок выделяют и собирают, эятм промывают эфиром и 1 ексаном Ло цслучцззя2, 4-днамисо- ( Я-ск с и-и р оп 111-5-хинолилметил) -6 -метитст соссирми,сцзя(3,20 г, 907,), Ля:1 и; ицес хий образ 1),получают пересг)1 тпзсптзсззтией и.з 95 У -ного этяцола. Тцл, 204-2 С 6 с С (с р зложением).Рассчитано, .,; С 60,82; Н 5,.9.;.,;,Б 19,70; Я 9,02С Н,Е 1,60Найдено, 7,: С 60,8)1; , 598,;Ес 1 19,67; Б 9,02В. 2,4-Дия 11 тцо- с, Я - мстохсипропил - 5-хицолслметип) -6-мети;)тиопи -римидин.Продукт примера 1 А (2,70 г.7,6 ммоль), тэтбутпят 1 ятпия иметилиодид н)смсз гилсульфокси;се,25 мл) пере;чешивяют н течеци 0,5 ч,зятем разбавляю" водой (100 мл),;Елтовато-ксзриччетзьл. остаток хромягографкруют на силикагеле. После злюирования :месью 10-15 Е метанолметиленхлорц пол чают целевое соединение н виде белого твердого вецестна (216 г, 777.,), Т, пл, 216-218 С- ч 1 з с)2. Р с, с(фкльтро:зяцием черс з ттелит., затем промь 1 няют гозря:1 тм 2 - метоксиэтанолом, сэлтрат кромынки концентрируют до зс.лучегпзя 2, ,стиясино-(8-метокси,- пропил-ххнолилметкл)пиримкдина. с 7 чо 73 виде бс)того пот)ол 1 кя (О э 6 г . 7 эь),пл. 224-,28 С )с: ряэ: ожецкем пос зс цк)ис г:".ц:изпик из 957 - )ого20 35 40 45 50 П р и м е р 3. А. 2,4-Диамино- (7,8-диметокси-хинолилметил)-б-метилтиопиримидин.В холодный раствор (ООС) 0,92 г (5,25 ммоль) 8-окси-метоксихинолина и 3,0 г (17 ммоль) 267.-ного водного раствора диметиламина по каплям добавляют 0,77 г (9,5 ммоль) 37 Е- ного водного раствора формгльдегида,. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают и упаривают досуха, Остаток разбавляют водой, экстрагируют диэтиловым эАироя и сушат над сульАатом магния, В результате выпаривания в виде маслоподобного продукта получают 0,85 г (697,) 5-диметиламинометил-окси-метоксихинолина, структуру которого подтверждают данные ЯМР-спектрального анализа. 0,85 г (3,6 ммоль) этого масло- подобного продукта выдерживают в токе азота совместно с 0,57 г (3,6 ммоль) 2,4-диамино-б-метилтиопиримидина в 5 мл этиленгликоля при 140 в 1 С в течение 45 мин, после чего охлаждают. Отделившееся твердое вещество собирают, промывают этанолом и диэтиловым эфиром с получением в виде твердого рыжевато-коричневого продукта 0,47 г (37%-ный выход) 2,4-диамино-(8-окси-метокси-хинолилметил)-б-метилтиопиримидина, структура которого была подтверждена ЯМР-спектральным и масс-спектральным анализами., Часть этого твердого продукта (0,38 г, 1, 1 ммоль) используют аналогично описанному в процедуре примера 1 В, в результате чего получают 2,4-диамино-(7,8-диметокси-хинолилметил)пиримидин с т, пл. 245-250 С (с разложением).Вычислено, 7.: С 55,72; Н 5,50;И 19,11; Б 8,75.Найдено, %: С 55,71; Н 5,51;И 19,11; Б 8,74.В. 2,4-Диамино-(7,8-диметокси-хинолилметил)-пиримидиндигидрохлорид. Продукт примера 3 А используют при осуществлении процедуры примера 1 С с получением после перекристаллизации из этанола и концентрированной соляной кислоты в виде желтого твердого продукта указанного соединения. Т. пл. 201-206 (с гспениванием). 5 10 15 25 30 Вычислено, Е: С 45,72; Н 5,52;И 16,66; С 1 16,87.СыН 17 НО 2 НС 1 2 НОНайдено, 7.: С 45,64; Н 5,54;И 16,59; СТ 16,76.П р и м е р 4. ) 2,4-Диамино(8-амино-метил-хинолилметил)-6 меркаптопиримидин,2,4-Диамино-меркаптопиримидинагемисульфата (0,57 г, 0,003 моль),5-Б,И-диметиламинометил-метиламинохинолин (0,65 г, 0,003 .моль)и моногидрат пара-толуолсульфокислоты (0095 г, 0,0005 моль) перемешивают в диметилформамиде (20 мл) при90 С в атмосАере азота в течение90 мин, После охлаждения отАильтровывают небольшое количество твердоговещества и Аильтрат упаривают подпониженным давлением до получения остатка в виде коричневой смолы. Остаток перетирают с водой (20 мл) и добавляют несколько капель концентрированного аммиака до рН 9. Послесильного охлаждения в течение нескольких часов отйильтровывают бледно-желтое твердое вещество (0,73 г,77 47.),Весь сырой продукт суспендируютв горячей воде (80 мл) и затем обрабатывают несколькими каплями концентрированной соляной кислоты с получением раствора гидрохлоридной соли,Выпаривание до остатка и последующаяперекристаллизация из воды (50 мл)приводит к получению дигидрата гидрохлоридной соли в виде оранжевоготвердого порошка (0,34 г, 29,4 Е),Т. пл, 212 С (с разложением),Структура была подтверждена элементным анализом и ПРМ-спектросколией.в) 2,4-Дамино-(8-диметиламино 7-метил-хинолилметил)-6-метилтиопиримидин. 2,4-Диамино-(8-амино-метил- хинолилметил) -6-меркаптопиримидин (0,47 г, 0,0015 моль), метилиодид (0,85 г, 0,006 моль) и бикарбонатнатрия (0,05 г, 0,006 моль) перемешивают в течение 20 ч в диметилАормамиде (15 мл) при комнатной температуре. Растворитель уларивают при пониженном давлении и остаток встряхивают с водой (15 мл), содержащей несколько капель концентрированной гидро- окиси аммония. После сильного охлаждения в течение нескольких часов от 5фильтровынают желтое тверпае Вещес".Во(0,47 г, 88,1%). Весь сырой продуктрастворяют в смеси 1:1 этанола и МОтиленхлорида (приблкзитеггьна 25:т,и получающийся ряствср нггинают н кс -лонку с фларисллом ( 10 Г 6000меш) Колонку еще раз элп руют сме-.сью растворителей (и рибли.:ите.ьнс150 мл) и элюент упариваю. до получе-.ния бледно-желтого твердоо вегестга(О, 15 Г, 28 1%) 1 и 1 ,7-200 СРассчитано, %: С 60,99 Н 626;,И 2371; Б 9,05,Найдено, %: С 60,56; Н 6,31;И 2353; Б 9,36.с) 2, 4-Диамино- ,8-диме тигямнст 7-ме,"ил-хинолилметил)пиримидкн24-Диамино-;8-диметкламино 7 метил-хинолилметил,-6-метилтиоциримидин (05 г, 0,0011 моль) и никег 1,Ренея т 4 (приблизительно 5 г) кицятятс обратным холодильником В смеси концентрированной гидраокиск аммония(10 мл) и 2-метокси танагя (20 мл)н течение 3 ч при э:.-ергкчяам перемешкваник. Никель Ренея о филттраввают и промывают абкльнсепльг диметилформамидом, Выпяриня ке стткльтрята при пониженном данлен 5 приводик получению остатка который ;сркстяллизуют иэ этанола (прибливктельно8 мл) с получением желтогс крстял -лического твердого вещества (0,10 г,23%), Т. пл, 221-224 С.П р и м е р 5, а) 2,4камина -5(8-амина- меткл-хкнолклметкл)"о-.метклтиопиримкдкн,24-Дкамино-(3-амис-мети;1-5 хинолилметил)-6-меркаптопкримкдин(20 мл) при комнатнсй темггрятурс втечение 18 ч. Ряс-нсрител, уяляттпрк пониженном давлении, сс-.атак нстр 5 хивяют с Бадай ,100 мл)дОбВ" ляют несколько кпель кои,ентриронанной гкдрооккси яммсп:ия да рН 9., 11 осле сильного охляж;сия нече е нс - скольких часов отфильтропывают б;дно-коричневое лещс:тва (21783,0%), Весь сьграй гра.ук рас .норяют в горячей смеси 11 эт; наля и хлороформа (прцггизктегьцс 400 мл) к 8148СЛУтЯЮИЙСЯ "аСТ"ОР РЛКВЯОТ Н КОЛОНку с "флорис:лом (35 ,. 60-100 ен) .Кслонку элюируют Второй порцией сме.н растворителей (приблизительна :СО м) к э,сент концентрируют (до 50 мл) прк гтанлженом давлении, Пас:е сильногс схлаж;ения н течение не.Кольких чясан огфильтраньнают желтоек-.,кстал пттес сое гвердое т" еществО ,161 Г 493%), Т . пл, вьтте 230 С,Часть этого Вещества растворяют,25 мл) и рястВОр упярквают досухастяток цер.Ористаглкзстаыьают кз Во,:,ы (грибизтелэ.с 15 мл, с толуче;кем оранжевого тьердого вещества;0 мл) к 2 -такс кэтянола (40 ьл)гри эгер тчном перемевгивании. ПосЧ 1 ООВЛЯЮ ВТОР" ОЬ,ИЮ ОЧ1 снтриронянцэй гидрооккси аммония,10 мл) и кк. в :Ячс.н с обэятньм хала,тильником прэтслж кп еэе т аполнительс 2 ч. Добавляют Вторую порцию киселя Рецея т 4 (прблизктельнс 4 Г) ,(1 ВМЕСТЕ С ГСГСЛНТЕЬНЬМ КОЛИЧЕс ГВам кон 1 зн. рратт анной ид 1:осксиаммония (О мл, к 2-метакскэтанотя (2( мл), 10 с:1 с.,;топалнктельнОГО:пячения с Обр тным холодкльни- , сом н течени Нся нкк 1 ь Ренея ОтРильтрОВынсют и 0 юьнс прОмывают, -пльг дкметЛфорчямкдом. Выпаринаниеэястнарит 1 пк панжанн см,пянленк. .10,.;кт к тол,ченю бледьо-же;тогол нерага вещес-.вя 1.7 . 83 ь,. " рай гра" растворяют т: Ваде 0 т 1), Са,.С ржящй НЕтса.1 КО КаПЕЛЬ :,Онннтркто вной алгИОЙ кис аты зятем ряств.,р ф л .труют .-; фкльтрат Одще.ячквю. каннтткраняИОЙ Гид раоксью зммо:я,ля "саждения бледна-жел.а.с Тверда а вещества (0,22 г,о 9 2%Т. и. Ньп.е 21 О С,с разлокни см,(20 мл) в атмосфере азота в течение1 ч. Удаление диметилформамида припониженном давлении приводит к получению смолистого осадка, который растирают со смесью воды (20 мл) и концентрированной гидроокиси аммония(5 мл). После сильного охлаждения втечение нескольких часов отфильтровывают бледно-коричневое твердое вещество (1,05 г), Сухая колоночнаяхроматография этого материала (силикагель, 70-230 меш, 65 г) с использованием в качестве элюента смеситолуол - этилацетат (1:1) с последующим элюированием этилацетатом приводит к получению желтого порошка(0,28 г, 21,47) который идентифицируют как целевое соединение с помощью спектра ПМР. П р и м е р 7, 2,4-Диамино-(8- амино-метил-хинолилметил)пиримидин.2,4-Диамино-(8-амино-метил- хинолилметил)-6-меркаптопиримидин (1,0 г, 0,0032 моль) и никель Ренея И 4 (приблизительно 10 г) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в смеси концентрированной гидроокчси аммония (30 мл) и 2-меток 1 сиэтанола (60 мл). Через 2 ч тонко- слойкой хроматографией (силикагель) в смеси хлороформ - этанол - концентрированная гидроокись аммония 70:28:2 проверяют полноту детионирования. Для завершения процесса добавляют вторую порцию никеля Ренея (приблизительно 5 г), после чего вводят концентрированную гидроокись аммония (10 мл) и 2-метоксиэтанол (20 мл). После кипячения с обратным холодильником дополнительно в течение 2 ч реакционную смесь фильтруют через ЬУЙ 1 о и отфильтрованный пек промывают горячим диметилформамидом (Зхх 50 мл), Выпаривание фильтрата припониженном давлении приводит к полу чению твердого вещества, которое растирают с холодной водой (приблизительно 20 мл). Отфильтровывают бледно-коричневое твердое вещество(0,47 г, 52-4 Е) и идентифицируют как 10 целевое соединение с помощью спектров ПМР.Проведены биологические испытанияпроизводных 2,4-диамино-(замещенных)пиримидинов, полученных согласно 15 предлагаемому способу.С использованием стандартных тестов определена минимальная ингибиторная концентрация в мкг/мл, необходимая для ингибирования бактериальных 20 микроорганизмов.Относительная минимальная концентрация ингибитора/МЫС - 35.КЗС соединения25 Относительная ИС- ------МБС триметоприма (ТМР)МПС для ТМР от БарЬУ 1 ососсцз ацгецз==0,3 мкг/мл; МПК для ТМР от ч 1 Ьг 1 осЬо 1 ега 1 = 0,3 мкг/мл; МБС для ТМР отЕзсЬег 1 зс 1 а са 11 =0,1 мкг/мл.Как видно из табл,1, соединения 1и 2 более активны, чем триметопримв отношении Б,ацгецз,и 7,сЬо 1 ега 1,соединение 4 - в отношении Е,со 1,35соединения 3 и 5 в отношении всехтрех штаммов: Я.ацгеця, т,сЬо 1 ега 1и Е.со 11 обладают тои же активностью,что и триметоприм,В опытах на мышах определена острая токсичность, при внутрибрюшинномвведении ЛД 500 мг/кг, при введернии крысам через рот1000 мг/кг.Соединения, полученные согласно4 предлагаемому способу, обладают тойже активностью, что и триметоприм,а некоторые из них превосходят триметоприм в отношении штаммов згарЬу 1 ососсцз ацгецз и Езсйег 1 зс 1 а со 11 ипри этом относятся к категории малотоксичных, Кроме того, они обладаютболее продолжительным периодом полураспада в организме животных в сравнении с триметопримом.55В табл.2 приведены данные о полураспаде (в часах) этих соединений вживом организме.Из табл.2 следует, что соединения,полученные согласно предлагаемому10 Щ- (Я;де Р и В име7 - га;гоген или, двергают в.,аимциам Аорр/лы е значения;мглногруппа соединеют казани и диме тила одействию н Гг ормула 7 г-днами гв общег 0-5 форму:гы,П 1 г; Соедин ние тельная,г 1 иг э хегго пил - рилгдин (г и амгг г о ино-меггг ино: пири лидигл (Г 2, 7 г,Г,иамино тил-ами име метил-хин метил)пирцм дин (",) способу участвуют в обмене веществи выделяются из организма с гораздоменьшей скоростью, чем триметоприм,что означает более продолжительныйтерапевтический эффект этлх соединений и дает возможность ввод,ить ихживотным реже, чем триметогрим Способ получения(замещенньгх)пирглмиди с едиггение формулы ЛЯ,Ь, У 8 СН, и нолученнйй продукт формулы12Таблица 1318148 ИспытуеВремя полураспада, ч мое сое динение Корова Лошадь Собака Овца Кошка ТМП 0,7-1,0 2-2,4 2-4 0,7 0,75 8-13 8,4-10 15 12 2,4 А В 2,9 2,3 0 8,0 Составитель В,ВолковаТехред Н.Глущенко Корректор В,Бутяга Редактор А.Лежнина Заказ 2439/57 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5