Способ получения 3, 4-бис-замещенных 1, 2, 5-оксадиазол-2 окисей или их фармакологически приемлемых кислотно аддитивных солей

(21) 336 (22) 16. (31) Р 3 (32) 18, (33) ФРГ 7545/2312. 81047730.612. 80 У льм или ч ахлор ения Мир" ЗАМЕ"ЕЙ в среде ра в приературе выделением ом виде ОГг) -кЯ ЗО клопентил,ания исп ичный амн или бикар требонат,чного ет или 4; ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИ ПО ДЕЛАМ ИЗОИ ЕТЕНИЙ ИСАНИЕ ИЗОБР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-БИСЩЕННЫХ 1,2,5-0 КСАДИАЗОЛ-ОКИСИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХКИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(СН ) И (СН )р, 5 илиб.х фармакологически приемлемых тно-аддитивных солей, о т л и -щ и й с я тем, что оксамоил д общей формулы 11В- СО-С - С 1ЖОН где К имеет указанные значения,подвергают циклодимеризациирастворителя или диспергатосутствии основания при темпот 0 до 5 ООС с последующимцелевого продукта в свободнили в виде соли,2. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве растворителя используют диметилформамид или диметилсульфоксид, Н-метилпирролидон, низший алифатическийспирт, диэтиловый эфир, воду илсмеси.3. Способ по п.1, о т л и ч а ющий с осно я тем, что в качестве ользуют фторичный или н, гидрсокись или ка бонат, или ацетат щел1093246 0 0 Изобретение относится к способуполучения 3,4-бис-замещенных 1,2,5"оксдиазол"окисей общей формулы ЩК 1 Щг Кз УНКФОУщК 5 СОКь, 1 Ч. ;К- С-С -алкил, циклопентил,циклогексил,К и К.-С-С-алкил;К- (СН,), где п - 2,3 или 4;К - (СН,), где ш - 1, 2 или 3;ьК - метокси, этокси, амико, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино,Х - -(СН,)р, (СН,), -0-(СН,), в ,СН1(СН) Я (СН 2)2р - 4, 5 или 6,ипи их фармакологически приемлемыхкислотно-аддитивных солей.Соединения формулы 1 и их фармакологически приемлемыв кислотно-аддитивные соединения обладают фармалогическими свойствами. Они оказывают ярко выраженное воздействие насистему кровообращения, при невысокой дозировке понижают кровяное давление, уменьшают периферическое сопротивление и, уменьшая давление влегочной артерии с лишь незначительным влиянием на частоту сердечныхсокращений, приводят к понижениюработы сердца.Известно, что некоторые ароматические окиси нитрилов можно получитьиз соответствующих галогенангидридовгидроксамовых кислот или нитроловыхкислот, Так окись бензонитрила получается из хлорангидрида бензгидроксамовой кислоты при действии водногораствора карбоната натрия при 0 Сили при самопроизвольном разложениифенилнитроловой кислоты. В свою очередь бензонитрил при комнатной температуре в течение 1 ч димеризуетсяв дифенилфуроксан Г 13.Цель изобретения - получение новых производных 1,2,5-оксадиазол-окисей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получения 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксадиазол-окисей общей формулы 1 оксамоилхлорид общей формулы 11 где К имеет указанные значения,подвергают циклодимеризации в среде 10 растворителя или диспергатора в при 1 сутствии основания при 0 - 50 С с по"следующим выцелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,Предпочтительно в качестве раство рителя использовать диметилформамидили диметилсульфоксид, И-метилпирролидон, низший алифатический спирт,диэтиловый эфир, воду или их смеси.Предпочтительно в качестве осно вания использовать вторичный или третичный амин, гидроокись или карбонат,или бикарбонат, или ацетат щелочногометалла.После введения соединения 11 в ра створитель или в диспергатор протекает реакция. Ускорить реакцию можнодобавлением основания, которое связывает отщепленный хлористый водород,В качестве такого основания можно приЗ 0 менить, например, вторичные или третичные органические амиды (например,метиламин, диметиламин, триметиламин,диэтиламин, триэтиламин, пиридин),гидроокиси щелочных металлов, (напримерр гидроокиси натрия или калия),карбонаты и бикарбонаты щелочныхметаллов, (например, поташ, соду ибикарбонат натрия), ацетаты щелочныхметаллов (например, ацетат натрия).40 Предпочтительно испольэовать соду ибикарбонат натрия.Можно добавлять основание и в виде раствора (например, водного раствора, как в случае низших органичес ких аминов) или в виде дисперсии ра,створа или дисперсии соединения 11.Из-за происходящей реакции целесообразно добавлять основание медленноили порциями и перемешивать реакционную смесь, Основание добавляют предпочтительно в молярном количестве(2 моль основания на 2 моль соединения 11) нли,если необходимо, с избытком до 20/. После окончания реакцииотделяют полученное соединение формулы 1 и, если желательно, переводят в кислотно-аддитивное соединение,Соединения формулы 1, имеющие основную боковую цепь, вместе с неорга3 109 ническими или органическими кислотами образуют соли. Такими кислотами являются, например, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, оксаловая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, ли 5 монная, аскорбиновая, адипиновая и нафталиндисульфоновая, Кислотно-аддитивные соединения получают известным образом соединением компонентов в подходящем растворителе или диспергаторе.Соединения формулы 1 и их фармако- . логически приемлемые соли применяются в качестве лекарства в чистом виде или15 в смесях друг с другом или в виде фар,- мацевтических препаратов для энтерального или парэнтерального введения. Препараты для оралвного применения готовят в виде пилюль таблеток лаЭ У20 ковык таблеток, драже, капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей; препараты для ректалвного применения - в виде суппози 25 торов, а для парэнтерального - например, в виде мазей или настоек,Для получения препаратов используют фармацевтически инертные неорганические или органические основы. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина, используют, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Основами для мягких же- З 5 латиновык капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски,полутвердые и жидкие многоатомные спирты, естественные или отвержденные масла и т.д. В качестве основ для 4 О изготовления растворов и сиропов можно использовать воду, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу, многоатомные спирты и т.д, В качестве основ для изготовления инъекций можно использовать, например, воду, спирты, глицерин, многоатомные спирты и растительные масла и т.д.Вместе с действующими веществами и основами Фармацевтические препара ты могут содержать и добавки, например наполнители, средства набухания, связующие, смазывающие, смачивающие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие вещест ва, красители, вкусовые или ароматизирующие вещества, загустители, разбавители, буферы, и, кроме того, ра 32464створители или агенты растворения или вещества для достижения продленного действия, а также соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиоксилители.Лекарственные препараты могут содержать два или несколько соединений формулы или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также терапевтически эффективные вещества, например: вещества, вызывающие блокаду бета-рецепторов (пропанолол,пиндолол, метопролол); вазодиляторы (карбохромен); успокоительные средства (производные барбитуровой кислоты, 1,4-бензодиазепины и мепробрамат); мочегонные средства (хлортиазид); вещества, тонизирующие сердце (препараты на основе наперстянки); вещества понижающие кровяное давление (гидралазин, дигидралазин, празосин, клодинин, алкалоиды раувольфии); вещества, понижающие уровень жиров в крови (безафнбрат, фенофибрат); средства для профилактики тромбоза (Фенпрокоумон).Соединения Формулы 1, их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтические препараты, содержащие соединения Формулы 1 или их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, можно применить для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы или борьбы с ними, например, в качестве антигипертензивных средств для различных видов повышенного кровяного давления, для профилактики грудной жабы или борьбы с ней и т.д, Дозировка может колебаться в широких пределах и в каждом случае должна быть индивидуальной. При оральном применении суточная доза равна приблизительно 0,2-150 мг, предпочтительно 1-30 мг, При других путях введения суточная доза из-за хорошей всасынаемости действующих веществ колсблется в аналогичных количественных пределах, т.е. обычно составляет около 0,2-150 мг. Суточную дозу обычно под разделяют на несколько, например две или три частичных дозы.фармацевтические препараты обычно содержат О, 1-50 мг, предпочтительно 0,5-10 мг/дозу, действующих веществ (соединений формулы 1 и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей), Противоангинозное или противогипертензивное действие соединений ФорДоза, мг/кг Частота сердечных сокращений,мин среднеепериферическое пресистоличессреднеев легочной артерии ностьдействия,мин кое влевом желудочкесердца 60 О, 05. -2 13 МНСН СНСН1СНз"улы 1 устанавливают следующим ооразом,Испытания проводят на помесных собаках пород обоих полов, находящихсяпод пентобарбиталовым наркозом (3040 мг/кг внутривенно) или под уретан-хлоралозным наркозом (3 мг/кг смесиуретан-хлоралозы внутривенно = 20 мг/кгхлоралозы и 250 мг/кг уретана). Искусственное дыхание животных осуществ 1 Оляют в дыхательном аппарате Вз.гдМаг 1 с-йезр 1 гайог.Содержание углекислоты максимального выхода (измеряется прибором,регистрирующим инфракрасное поглощение, агав) 4,5-5 об.Б. Во время испытания животные с пентобарбиталовымнаркозом получают длительную инфузиюпентобарбитала внутривенно (4 мг/кг6 мл/ч) для поддержания постояннойглубины наркоза; животные при уретанхлоралозном наркозе не получают дли 1 тельной инфузии. Инфузию вливают в головную вену. После подготовки испытуемых животных приблизительно один час дается для установления всех гемодинамических параметров (зГ.еайу зГайе), после чего начинают испытания. Систолическое и диастолическое давление крови измеряют периферически в бедренной артерии посредством прибора для измерения давления БСасЬав.Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер М 111 егТз.р-КугЬеСег показывает пресистолическое давление в левом желудочке и частоту сердечных сокращений. Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряют среднее давление крови в легочной артерии.Результаты представлены в табл1.-55 О О 40 о ют 30 г ора тве 10 ОС, о мл в оды о перем трия, рН С добав ния рас дают до хлора. Пос дое веще е о лаждох тв сывают ри 20 С 0 взм чивают рциям осторожн бикарбоната наЗатем охлажд тсасывают выпа ещество и пере изопропанола с т.пл. 164-1 п ивают растворвор до ают раствшее в осакристаллбесцветн 65 С. 7,5 ОЧ:,дое изовываые крисют и талль 2 Бис-диме 127-.129 лами Н 2 Н 2 3 Бис-диметиламид ИаНСОМаНСО Бислид Бис-бутиламидБис-пирролидин Бис-этиламид 2 Н, О/С, (СН ) 5 ИаНСО ИаНСО 3 О НСО ис-и О . (1 СН) МН опила Примедиазол-оккислоты.12,5 г метиламина растворяют в 400 мг воды. При комнатной температу-ЗОоре (20 С) медленно по каплям добавляют 34 г дикетена с установлением стабильного значения рН (7) . В полу- ченном растворе растворяют 28 г нитрита натрия, Затем по каплям добав- з 5 ляют концентрированную соляную кислоту (40 г) таким образом, чтобы значение рН раствора не понизилось ниже 4. Затем перемешивают смесь 30 мин и р. Метиламид 1,2,5-окси".ись,4-бис-карбоновой Масло127-13991-92106-108116-117128-131 Аналогичным образом можно получатьсоединения, приведенные в табл. 2.Таблица 2СН, СООМа СН СООК(Снз зИаОН Кг СОзИаНСО 3 97-99 20 114-146 30 117-118 20 КОН СН ОН Нг О/Сг НОН Н 0МаНС 03 ИаНСО 3 ИаНС 03 240 (с 25разложением)Дигидрохлорид65-68 10 Н 0 ИаНСОз Масло 20 103-106 25 80-82 10 СН,ОН МаНСОз Масло .20 СНз ОН 2 3 Масло 25 3 2 3 141-142 20 Масло 30 Масло 25 Н 0 ИаНСО Масло 20 Н 20/С 2 НОСгн ИаНСО 3 Масло 20 Структура синтезированных соединеlпйй может быть доказана элементарным анализом и ИК- и ЯМР-спектрами, дан:ные представлены в табл. 3. 9 Бис-(2-метоксиэтил)амид 10 Бис-пиперидид11 Бис-трет,-бутиламид 12 Бис-циклогексиламид 13 Бис-изобутиламид14 Бис-втор.-бутиламид 15 Бис-(метоксик арбонилметил)амид 16 Бис-циклопентиламид17 Бис-пропиламид18 Бис-(4-метил)пиперазид 19 Бис-(3-метоксипропил)амид20 Бис-(4-метоксибутйл)амид21 Бис-гексаметиленимид 22 Бис-(2-метоксикарбонилэтил)амид 23 Бис-(2-метоксикарбонилпропил)амид 24 Бис-(диметиламинокарбонилме тил) амид 25 Бис-(аминокарбонилметил)- амид 26 Бис-(ди-бутил)амид 27 Бис-(этиламинокарбонил)- метил)амид 28 Бис-(2-этоксиэтил)амид 29 Бис-(2-этоксикарбонилэтил)амид Диметилформамид И-метилпирролидон1093246 Таблица 3 Найдено/рассчитано Соединение,У Н 10 13 17 18 20 21 22 23 26 28 29 Получено согласно примеру. 8888 П 8 . заказ 3288/46 . тираж а 10 Паииисиаа Фылиал ППП ффПатевтф г Уагород,уд. Проектная, 4 36,5(36,0 42,2/42,1 50,9/50,7 46,4/46,2 50,3/50,7 52,1/51,4 42,2/42, 1 47,3/46,9 42,1/41,7 54,4/54,5 50,8/50,7 57,1/57,1 50,8/50,7 51,3/50,7 38,2/38,0 54,7/54,5 46,6/46,9 40,7/40,9 45,5(45,6 48,6/48,8 56,9/5, 1 41,641,9 45,1/45,2 47,8/48,2 33,3/33,6 50,3/50,742,3/42, 1 45,5/45,6 45,1/45,2 4,1/4,0 5,7/5,3 6,9/7,0 5,3/5, 1 7,1/7,0 5,9/5,7 5,2/5,3 6,3/6,3 5,7/5,6 6,4/6,5 6,9(7,0 7,1/7,1 6,9/7,0 6,9/7,0 4,0/3,8 6,4/6,5 6,3/6,3 5,5/5,8 6,2/6,3 7,0/7,0 7, 1/7,1 4, 5/4,7 5,2/5,4 б,б/6,5 З,б/3,5 7,1/7,0 5,2/5,36,3(6,3 5,45,4 27,7/28,0 23,9/24,5 18,8/19,7 17,6/17,9 19,3/19,7 19,8/20,0 24,5/24,6 21,5/21,9 19,2/19,4 18, 1/18,2 19,8/19, 7 16,5/16, 7 20,2/19, 19,6(19,7 17,6/17,7 18,4/18,2 21,8/21,9 20,0/20,4 17,4/17,7 16,0/16,3 16,3/16,716,216, 3 15,0/15,Ч 20,8/21, 1 29,1/298 4 19,3/19,7 24,4/24,6 17,2/17,715,0/15, 1 31,7/32,0 28,0/28,1 21,3/22,5 30,4/30,8 23,3/22,5 22,8/22,9 28,5/28, 1 24,6/25.,0 32,1/33,3 21, 1/20,8 22,6/22,5 19,0/19,0 22,0/22,5 22,2/22,5 39,6/40,5 21,0/20,8 24,8/25,0 16,2/15,6 30,8/30,4 28,3/27,9 19,2/19,0 37,437,2 34,6/34,4 24,7(24,1 34,0/33,6 23,3/22,5 28,3/28, 1 31,0/30,4 34,7/34,4