Способ получения амидов лактам -уксусных кислот

1093245 3НЫ 50 1Изобретение относится к способу получения новых амидов лактам-И-уксусной кислоты общей формулы где К 1 и К 2 - водород, С 1-С 4-алкилуфенил или хлорфенил;К 5 и К- водород, С -С -алкил,С 5-С-циклоалкил, бен-,зил или же совместновзятые КЗ и К+ образуютс атомом азота, с которым они связаны, морфо.лин, цирролидин, пиперидин или И-бензилпиперазин;и равно 3 или 4,обладающих терапевтическими свойствами (воздействуют на ЦНС, конкретнона мнемонические процессы).Известны амиды лактам-.Б"уксуснойкислоты, в частности пирацетам или2-оксо-пирролидинацетамид (продукт А) 1 1.Известны амиды 0 -алкил-лактам-Б-уксусных кислот, типичным представителем которых является о-этил-оксо-пирролидин-ацетамид (продуктВ) 1.23.Введение в алкилированную боковуюцепь амидов д-алкил-лактам-Я-уксусныхкислот гидроксильной группы приводитк получению новых соединений, обладающих терапевтическими свойствами.Соединения формулы 1 благоприятновлияют на мнемонические процессы иобладают защитным действием противявлений, обусловленных гипоксией, поэтому могут найти применение в области психиатрии старческого возрастатам, где существенную роль играют нарушения памяти, обусловленные возрастными изменениями клеток, а такжеуменьшением поступления в мозг кислорода вследствие однократного или повторяющихся поражений сосудов. Крометого, эти соединения могут быть использованы для предупреждения или ле"чения болезней сосудов головного моз"га и сердечно-сосудистой недостаточности, постравматических или токсических коматозных состояний, нарушений памяти, затрудненной концентрациивнимания,Цель изобретения - получение новыхамидов лактам-И-уксусных кислот.Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения новыхамидов лактам-уксусных кислот формулы (1), основанному на известныхреакциях. взаимодействия галоидопроО изводного лактона с металлорганическимсоединением и лактона с первичнымамином ГЗ 3, соединение общей форму- лы 15 . , (1 Н 2)П ,гМе 20 где К.1, К 2 - водород, С-С 1,-алкил,фенил или хлорфенил,и - равно 3 или 4;Ме - щелочной металл, подвергаютвзаимодействию с с-бромлактоном фор 25 мулы( Н 2 бН 2 Н ЗР1о - =о ЗО в среде инертного растворителя при40-80 С с последующим взаимодействиемообразовавшегося лактона с(-(2-оксиэтил)-лактама-М-уксусной кислоты общей формулы З 5 3 бН 2)где К, К и и имеют указанные значения,с амином общей формулы где К 5 и К имеют указанные значения.В примерах, приведенных ниже, положение пиков в ИК-спектроскопии указано в см ", химические сдвиги в ЯМР-спектроскопии в д"(м.д,) по отношению к тетраметилсилану, 60 МГц.П р и м е р 1. Получение промежуточных лактонов общей формулы 1 Ч.1. 1 Получение 1-(тетрагидро-е-ок" со"З-фурил)-2-пирролидинона.В 575 мл безводного бензола суспендируют 60,5 г (1,265 моль) гидро- окиси натрия. В суспензию по каплям добавляют 98 г (1,15 моль) 2-пирролидинона. Затем нагревают с обратным холодильником до прекращения выделения газа.Далее по каплям добавляют раствор 237 г (1,44 моль) 3-бромдигидро(ЗН) -фуранона в 60 мл безводного бензола. Температуру при этом поддерживают 40-50 СПо окончании добавления растворонагревают еще 1 ч с обратным холодиль ником, Затем охлаждают и отфильтровывают бромистый натрий. Бензольный раствор отгоняют при пониженном давлении и остаток перегоняют при 162- 164 С, 0,001 мбар. Полученный вязкий 20 дистиллат быстро кристаллизуется.Получают 100,8 г 1-(тетрагидро- -оксо-З-фурил)-2-пирролидинона, т.пл. 80-81 С. Выход 527. Мол.вес 169.Вычислено, Е: С 56,80; Н 6,51;И 8,28.СВНО,.Найдено, Х: С 56,70, Н 6,58;Ы 8,25.ИК-спектр (КВх): 1785, 1770 (СО 302-оксо-ферил); 1690 (СО пирролидинон).ф1.2. Получение 3-метил-(тетрагидро-оксо-фурил)-2-пирролидинона,Синтез проводят аналогично примеру 1,1, используя в качестве исходного соединения З-метил-пирролидинон,нагревая реакционную смесь с обратнымхолодильником в течение 16 ч. Полу ченный продукт перегоняют при 140- 40150 С/0,006 мбар.Выход 8,2 г (223).Целевой продукт - вязкая жидкость.ИК-спектр (пленка): 1775 (СО 2-оксо-фурил); 1680 (СО пирролидинон) 451.3. Получение 3-н-бутил-(тетрагидро-оксо-фурил)-2-пирролидиноиаСинтез проводят аналогично примеру 1.1, используя в качестве исходного соединения 3-н-бутил-пирролидинон. Полученный после отгонки растворителя остаток используют без очист"ки для .проведения дальнейшего синтезапо примеру 2.4.Выход неочищенного продукта 713. 551.4. Получение 4-и-хлорфенил-фенил-(тетрагидро-оксо-З-фурил).-2-пирролидинона. Аналогично примеру 1.1 проводятсинтез целевого продукта.Выход почти 1007ИК-спектр (пленка): 1775 (СО 2-оксо-фурил); 1680 (СО пирролидинон),825 (фенил-паразамещенный), 700,750 (фенил).1.5. Получение 3,5-диметил-(тетрагидро-оксо-фурил)-2-пирролидинона,Целевой продукт получают аналогично описанному, Выход 107.ИК-спектр (пленка): 1770 (СО 2-оксо-фурил); 1670 (СО - пирролидинон).1,6. Получение 1-(тетрагидро"оксо-З-фурил)-2-пиперидинона.В 50 мл безводного диметилформамида суспендируют 1,25 г (0,05 моль)гидроокиси натрия. Далее добавляют покаплям раствор 4,95 г (0,05 моль)2-пиперидинона в 20 мл диметилформамида. Затем нагревают при 60 С до прекращения газообразованияПосле охлаж;дения по каплям добавляют, поддерживая температуру 5-10 С, раствор 8,25 г(0,05 моля) З-бромдигидро-(ЗН)-фура.нона в 20 мл безводного диметилформамида. Суспензию перемешивают 5 ч приЬО С, затем диметилформамид отгоняютпри пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, Нерастворенноевещество фильтруют через норит, Фильт.рат повторно перегоняют, получая 9,8 гвязкого вещества.Масс-спектр: М183 м/е.Продукт используют в примере 2.6для получения о-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-пиперидинацетамида.П р и м е р ы 2-4. Получениеамидов с -(2-гидроксиэтил)-лактам-уксусных кислот общей формулы 1.2.1 Получение сС -(2-гидроксиэтил)10,15 г (0,06 моль) 1-(тетрагидро- -2-оксо-фурил)-2-пирролидинона раст воряют в 100 мл.метанола. Затем раствор насыщают БН , при этом температура возрастает до 40 С. Смесь выдерживают при этой температуре 30 мин, пос ле чего реакционная масса остывает до температуры окружающей среды, Реакционную смесь разгоняют при пониженном давлении. Полученный порошок перекрис таллизовывают из абсолютного этанола, Получают 10 г (90 Х) с -(2-гидроксиэтил)-2-оксо-пиррслидинацетамида, т.пл, 164-165 С мол.вес 186.:СОМНМасс-спектр: М 242 м/е,2.5, 4- -Хлорфенил-о-(2-оксизтил)-3-фенил"2-оксо-пирролидинацетамид.Выход целевого продукта 237,т,пл. 60-61 С, мол.вес 372,5.Вычислено, 7: С 64,43, Н 5,64;М 7,52.Сгр Н С 1 М 20 3Наидено, 7.: С 63,39, Н 5,50;М 7,64.ИК-спектр (КВг); 3360, 3200 (ОН,МН); 1670 (уширенный СО); 1050 (ОН),820 (и-хлорфенил); 700, 750 (фенил).ЯМР-спектр (СЭС 1 ): 2,0 уширенный32 Н:2 Н этил. 3,30-4, 10 мультиуетбН:4 Н з пнрролидинон + 2 Н этил,3+4+55,0 триплет 1 Н;Нс(; 5,85 уширенный1 Н:ОН, 7, 15 мультиплет 11 Н:9 Н два фе.нила + СОМН 2.Масс-спектр: М + 372 м/е.2,6. с(-(2-Оксиэтил)-2-оксо-пиперидин-ацетамид,Смолы, полученные после разгонки,хроматографируют на колонке с оксидом кремния (элюент - смесь хлороформ - метанол в соотношении 95:5),затем отделяют светлоокрашенный порошок.ИК-спектр; (КВг); 3430 (ОН):3180-3270 (МН); 1695 (СО пиперидинон), 1615 (СОМНр).ЯМР-спектр (СПС 1)." 1,5-2,7 мультиплет 8 Н:бН Зф 5 пиперидинон+2 Нэтил; 2,9-4,0 мультиплет 5 Н:2 Н 5 пиперидинон+2 Н этил + ОН; 5,3 мультиплет 1 Н:На, 6,3 и 6,92 дублет2 Н; СОМН 2,Масс-спектр; М + 200 м/е.П р и м е р 3. 1. Получение М-н-бутил-сЬ(2-оксиэтил)-2-оксо-пирролидинацетамида.Растворяют 10, 14 г (О;06 моль) 1-(тетрагидро-оксо-фурил)-2-пирролидинона в 50 мл метанола и добавляют к раствору 8,78 г (0,12 моль)н-бутиламина, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при65 С в течение 3 ч, затем перегоня1093245 30 7ют в глубоком вакууме, Получают 12,3 г (85 ) вязкой жидкости (целевой продукт), мол. вес 242.Вычислено, Е: С 59,5; Н 9,09Я 11,6. С НРОНаидено, %: С 59,32, Н 9,09;И 11,54.ИК-спектр (пленка): 3440 (ОН),3300 (ВН)ра 1690-1640 (СО); 1540 (БН);1055 (ОН). ЯМР-спектр (СЭС 1): 0,8-2,8 мультиплет 13 Н 1 3,0-4,0 мультиплет 7 Н:2 Н пирролидинон + Б-СН 2(бутил)+2 Н этил+ 152 +ОН; 4,88 триплет 1 Н:Нд,ьм,с, 7,15 три плет 1 Н:БН.Масс-спектр: М+ 242 м/е.Аналогично получают соединение 3.2-3.4. 203.2. Б-Циклогексил-о-(2-оксиэтил)- -2-оксо-пнрролидинацетамид. Выход целевого продукта 73%2т.пл. 122-123 С, мол. вес 268. 25Вычислено, %: С 62,7; Н 8,95Б 10,44,СНг 41 гО,.Найдено, %: С 62,52; Н 8,94,И 10,42,ИК-спектр: (КВг): 3500 (ОН)3300 (1 Н); 1660 (СО); 1530 (1 Н)р1050 (ОН).ЯМР-спектр (СРС 1 ): 0,9-2,8 мульти3+4плет 16 Н:4 Н пирролидинон+2 Н этил+35С.Н И ОНайдено,: С 55,08; Н 8,38;И 12,76.ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН)3300 (1 ЯН); 1660-1690 (СО); 1540 (ИН);1055 (ОН),ЯМР-спектр (СЭС 1 ): 1,12 дублет6 Н:2 СНз (изопропил), 1,7-2,6 мультиплет бй:4 Н Ъ+Ф пирролидинон + 2 Н этил;3,3-4,2 мультиплет 6 Н, 2 Нпирролидинон +2 Нф-;этил + СН (изопропил)+ОН,4,80 триплет 1 Н:Н, 7,0 дублет1 Н: НН.Масс-спектр: М +.228 м/е.П р и м е р 4.1. Получение 4-4-окси-(2-оксо-пирролидинил)бутирил 3-морфолина.Смешивают 5,07 г (0,03 моль) 1-(тетрагидро-оксо-фурил)-2-пирролидинона с 10,45 .г (О, 12 моль) морфолина и нагревают смесь при 110 С втечение 5 ч. При охлаждении кристаллизуется продукт. Егоотфильтровываюти перекристаллизовывают из эфира.Получают 6,3 г (82 ) целевого продук.та, т.пл. 105-10 боС, мол. вес 256.Вычислено, %: С 56,25; Н 7,8;Б 10,93. С,цнг,ИО .Найдено, l: С 56115 Н 72822И 10,90.ИК-спектр (КВг): 3450 (ОН), 1680+циклопентильный СН + ОН, 4,85 триплет 1 Н:Н , 7,20 дублет 1 Н:ИН,Масс-спектр: М 254 м/е.4.6. М-Бензил.с-(2-оксиэтил)-2-оксо-пирролидинацетамид.1 ОПолученную после выпаривания реак.ционной смеси вязкую жидкость Оченьмедленно кристаллизуют. Кристаллыпромывают эфиром,Выход целевого продукта 71%,т.пл. 90-92 С, мол. вес 276.Вычислено, %: С 65,21 Н 7,24;И 10,14. С 11 НгОМ(Найдено, %: С 56,96, Н 8,60И 12,46.ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН)",3300 (МН); 1650-1690 (СО); 1535 (ИН); 151055 (ОН).ЯМР-спектр (СРС 1 э): 0,92 триплетЗН, СН 3 (пропил)З 1,2-2,7 мультиплет8 Н:4 Н ф пирролидинон + СН (пропил)г, 2 О(фенил)ЯМР-спектр (СВС 13): 1,6-3,8 мультиплет 21 Н; 5,18 триплет 1 Н:Н 2 бутирил;7,28 синглет 5 Н,5 Н фенил.Масс-спектр: М + 345 м/е.354.5. Б-Циклопентил-о-(2-оксиэтил)"2-оксо-пирролидинацетамид.Вязкую жидкость, полученную послевыпаривания реакционной смеси при понихенном давлении, очищают хромотографией на колонке с оксидом кремния(элюент - смесь хлороформ - метанолв соотношении 95:5).Соответствующие фракции объединяютвыпаривают и оставшуюся вязкую жид 45кость перемешивают с эфиром, содержащим несколько капель хлороформа, затем выкристаллизовывают целевой продукт, т.пл. 81-83 С, выход 72%,мол, вес 254.50Вычислено, %: С 61,41; Н 8,66;М 11,02. 910типлет 9 Н, 2 Н пирролидинон + 4 Н пиперидин + 2 Н 1 бутирил + ОН, 5,2 триплет 1 Н:Н бутирил.Масс-спектр: М254 м/е.4,3, д -(2-Оксиэтил)-И-пропил-оксо-пирролидинацетамид.Целевой продукт - вязкая жидкость,выход 98%, мол, вес 228.Вычислено, %: С 57,89; Н 8,77И 12,28 С.Н,ОЗ .Найдено, %; С 61,44; Н 8,66;М 10,98ИК-спектр (КВг): 3450 (ОН); 3260; И 13,70.4.8. 1-(.4-0 кси-(2 гоксо-пирролидинил)-1-Бутирил 1 пирродидин,Целевой продукт - маслянистаяжидкость, выход 92%, мол. вес 240.Вычислено, %: И 11,67.С 12 Н о 1 ОНайдено, %: И 11,06.Исследование фармакологическойактивности соединений формулы 1.Действие соединений формулы Х намнемонические процессы определяетсяих способностью улучшать тип запоминания у крыс.Определение активного избегания,Наблюдают реакцию отдергивания крысойлапы, на которую оказывают возрастающее давление, определяемое количественно.1093245юПродукт при- мера Количествоживотных Активная доза,ммоль/кг ЗО Продукт при мера Активнаядоза,ммоль/кг 0,0020,00020,00020,0001 2.1 3.3 35 3/7 0,1 2.1 4.1 3/7 4.6 0,1 4.3 4.4 40 А (сравнение 0,001 4/9 0,2 4.5 0,00020,002 В (сравнение7/22 0,2 4.6 45 11Порог реакции, (минимальное давление, вызывающее отдергивание лапы) измеряется количеством делений на шка ле анальгезиметра.При повторении опыта через 24 ч у контрольных животных не наблюдается никакого видимого запоминания предыдущего испытания: отдергивание лапы происходит при интенсивности стимуля" ции, сравнимой с интенсивностью накануне. Напротив, животные, получавшие вещество, оказывающее положительное действие на мнемонические процессы (например, пирацетам), проявляют зна. чительную степень запоминания: раздражитель, на который крысы реагируют рефлексом отдергивания лапы, статистически меньше раздражителя, на который реагируют контрольные крысы. В каждом опыте применяют минимум 20 крыс (10 крыс, получающих испытуемое вещество, и 10 контрольных крыс) и активной дозой считают минимальную дозу, снижающую раздражительность ни же 11 делений.Результаты подкожного введения некоторых соединений формулы 1 приведены ниже,А (сравненне) 0,025 В (сравнение) 0,005 Как видно из результатов испытаний, в этом опыте все соединения,полученные по предлагаемому способу,проявляют большую активность, чемпродукты А и В,Действие на мнемонические процессы 55также может быть определено по сокращению продолжительности спинальнойфиксации элементарная модель памяти,12которая обладает фармакологическойреактивностью, хорошо согласующейся склинической физиопатологией.У крыс при одностороннем поражениимозжечка наблюдается постуральнаяасимметрия задних лап. Эта асимметрияможет сохраняться даже после спинального сечения, если животное находилосьдостаточно долго в этом положении,Этот интервал времени (продолжительность спинальной фиксации) составляетв принятых условиях эксперимента45 минНапротив, если спннальное сечениесделано до истечения этого времени,например через 35 мин после установления асимметрии, последняя исчезаетНи у одного животного, получавшегоплацебо, не сохраняется асимметрия вэтих условиях,Наоборот, всякий продукт, способствующий сохранению крысами асимметрии (сохраняющий спинальную фиксацию)когда спинальное сечение сделано через 35 мин, считается активным.Интраперитональное введение некоторых соединений формулы 1 дает результаты, представленные в таблице. Отношение количества животных, показавших положительную реакцию в дан" ном опыте, к общему количеству, животных, испытанных при указанной дозе.Как видно из результатов исследова ния, соединения формулы 1 обладают та кой же активностью, что и взятые для сравнения продукты, но при определенно меньших дозах,Установлено, что соединения формулы 1 проявляют заметную активность по отношению к работе сердца.,109324Действуют на сосочковую мьппцу сердечного клапана, изолированную из сердца кошки и погруженную в физиологический раствор, к которому затем добавляют испытуемое вещество. 5В этом опыте соединение примера 2.1 проявляет большую инотропную активность (стимуляция работы мышцы), чем кофеин. Так, при дозе 10 мкг/кг увеличение силы сокращения мьппцы сос тавляет 73 для соединения формулы 1 и 43 для кофеина.Соединения формулы (Ц малотоксичны. Их токсичность определяют по дозе смертельно 9 для одного из трех живот ных (мьппей)р при проведении опытов по Ирвину.Соединение мг/кгпримера2.1 20) 1452 3,1 Содержание активного начала в фармацевтических составах может изменяться в очень широких препелах в зависимости от условий применения, в частности от частоты приема лекарства.З 5 Дозировка для людей составляетпримерно 2 250 мг/сут, но при необ ходимости может изменяться ат 10 мгдо 4 г в сутки,3,2) 762 Поливинилпирролидон Тальк 26 20 Стеаратмагния 4000 Соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают большей10000 активностью, чем известные (А и В). ВППППИ ВакПе 328846 УнПан 410 ПоПллоноеФнлнел ППП Патент, г. Унгород, ул.Проектная,4 4,6 . 822При внутривенном или пероральном введении крысам соединения формулы 1 также оказались малотоксичнмми.Соединение РЬп , мг/кгпримера2. 1 (внутривенно2. 1 (пероРально) 514Фармацевтические составы для ораль наго введения могут быть твердыми или жидкими, например в виде таблеток, пилюль, драже, желатиновых капсул, растворов, сиропов и т,д.Соединения формулы 1 для парентерального введения используются в виде,. водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий, для ректального введения в виде свечей.Фармацевтические препараты готовят известными методами.Смешивают соединения формулы 1 с твердым или жидким нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости, с диспергирующим, расщепляющим, смазочным агентами, ста. билизатором и т.д, В случае необходимости добавляют также консервирующие, подслащивающие, красящие вещества и т.д.К твердым фармацевтическим эксципиентам для приготовлениятаблеток или капсул относятся, например, крахмал, тальк, карбанат кальция, лактоза, сахароза, стеарат магния И ТеДе