Способ получения имидазогетероциклических соединений или их солей

) МС 513/04 осударственный комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий) Великобритания76,Бюллетень 28 3 т УДК 547.72 789,6869,0 (088,8) 45) Дата опубликования описания 20,12.7 2) Авторы изобретения Иностранцыльф Вильям Тэрнер и Тимоти Пол Седен (Великобритания) Иностраннфирм Лимитед а 71) Заявит итани 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ мещенный фенип,иридил ипи фенил, естителями, выдержашей атом гав которои Й - неза нафтил, фурил, тиенил, замененный 1 или 2 з бранными из группы, со погена, апкил, гапоидапк апкилтиогруппу, содержа части от 1 до 4 атомов амино- или ариламиногру которых содержит до 6 или алкокси в алки у ода, диалкил-.каждая из угп ппу атомов углерода,нитрогруппу;,от 1 до 6 а ки содержащии алкенил или Г.где АГ - арил;бладающих, как и предп ов угле аший до ил, соде нилалкил ал 6 атомов углий до 8 атомо а, фе перо одерж аемые соединени е число от 1 д тт - цеп ипи и естных обпадасолеи, которые отлич оединений значениями ют улучшенными свойст ся о радикаловами по сравми,ению с известными соединени;13Изобретение относится к сгособу получения новых. имидазогетероциклических соединений, которые обладают антидепрессивной активностью и поэтому могут найти применение в фармацевтической промышленности.В литературе известен целый ряд производных имидазотиазопов или имидазотиазинов и способов их получения, Например, известен способ получения 3-арил,6-дигидроимидазо.4( 2,1-в) - тиазолов обшей формулыОНЛт антидепрессивнои активностью,Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения имидазогетероциклических соединений общей формулы (1) Предлагаемый способ получения соединений формулы (Т) основан на известнойРастворитель для нерекристаллизации Т. пл., С И зомер Метил ЦисМетил 106-108 Ацетон ТрансЭтил 135-140 Ацетон Цис 5 ЭтилТрансФи-Пропил 230-235 Этанол Трансреакции и заключается в том, что соединение общей формулы ( ц ) где К, и имеют вышеуказанные значе- щния; Р. - атом водорода, алкил,содержащий от 1 до 6 атомов углерода; подвергают взаимодействию с соединениемобшей формулыМили 7,.1в которых К, имеет вышеуказанные значения;7, -хлор, бром, йод,Реакцию проводят в среде растворителя, 20например эфира или тетрагидрофурана, Повышение температуры приводит к ускорению или завершению реакции.Полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде соли в виде смеси Иизомеров или отдельных изомеров или оптически активных антиподов,Подходящими кислотно-аддитивными солями являются хлоргидрат, бромгидрат, фосфат,сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, метансуль- ЗОфонат, толуол-п-сульфонат, тартрат, малеат,глюк онат.П р и м е р 1, Раствор транс-ацетил- ( 3,4-дихлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(21-6)-тиазола (0,63 г) в сухомтетрагидрофуране (50 мл) осторожно добавляют в атмосфере азота к реактиву Гринья 4ра, полученному из магния (0,14 г) и ме тилйодида (0,38 мл) в эфире. Смесь пере мешивают при 20 оС в течение 1 час, расвворитель отгоняют выпариванием, и одну часть остатка растворяют в этилацетате, а другую - в 0,5 н. растворе гидроокиси натрия. Этилацетат выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/ метанол. Получают транс-(1-окси-метилэтил)- -5-(3,4-дихлорфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1- Ь -тиазол, т. пл. 126-128 С перекристаллизацией из петролейного эфирао(т, кип, 80-100 С) и ацетона.П р и м е р 2, Процесс, описанный в примере 1, повторяют, используя в качестве исходного продукта эквивалентное количество цис- или трансэтоксикарбонил-фенил,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1- о - -тиаз ола вместо транс-ацетил- (3, 4- -дихлоойенил) -2, 3, 5, 6-те трагидроимидазо- -(2,1-6 -тиазола, а также двойноеколичебтво подходящего реактива Гриньяра вместо метилмагниййодида, и не применяя колоночной хроматографии. Получают соединения общей формулы конкретные представители которых даны втабл. 1,15 1-152 Ацетон/петр олейный эфир523641 Продолжение таблицы 1. Винил 140-144 Ацетон Транс 6Бензил Транс-187 Этанол Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение последних двух часов, рН доводят до 10 перед экстракцией эфиром.Реактив Гриньяра готовят из магния и этилйодида.Сь рой продукт вначале кристаллизуют из ацетона и получают транс-(1-окси-н-пропил)- -5-фенил,3,5, б-тетрагидроимидазо-(2,1-)-тиазол, т,пл, 176 С. Маточный раствор обрабатывают эфирным раствором НС 1, и из осадка кристаллизуют хлоргидрат. Реактив Гриньяра готовят из магния и этилйодида.4Реактив Гриньяра готовят из магния и н-.пропилбромида и нагревают с обратным холодильником 2 час, Из сырого продукта перекристаллизацией выделяют хлоргидрат.1 рРеактив Гриньяра готовят из магния и бензилбромида. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируют этилацетатом.6 рРеактив Гриньяра готовят из магния и бензилбромида. Сырой продукт очищают хроматографией на 1 мм пластине из силикагеля, помещенной в хлороформ/этилацетат (1: 1). П р и м е р 3, Процесс, описанный в примере 2, повторяют, используя в качестве исходного продукта эквивалентное количество б-этоксикарбонилпроизводного, и получают соединения общей формулыаОНконкретные представители которых приведены в табл. 2,П р и м е р 4. Суспензию комплекса из литийацетиленида и этилендиамина (1,84 г) 40 в сухом диоксане (130 мл) насыщают сухим ацетиленом. Транс-этоксикарбонил- -5-( 3,4-дихлорфенил) -2,3, 5,6- тетрагидроимидазо-(2,1-3)-тиазол (1,7 г) в сухом диоксане (50 мл) добавляют быстро к на- р сыщенному раствору, и смесь перемешиваютопри 20 С в течение 2 час, Через смесь барботируют азот, отгоняя избыток ацетилена. Добавляют воду (1 мл), растворители отгоняют упариванием, одну часть остатка 60 растворяют в этилацетате, другую - в 2 н.НС 1. Кислотный слой отделяют, подщелачивают и экстрагируют этилацетатом, Остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем, используя этилацетат как раствор ритель, получают транс-( 1-этинил)-оксипроп-имил-( 3,4-дихлорфенил) -2,3,5, 6- -тетрагидроимидазо-(2, 1- 5)-тиазол в виде хлоргидрата с т, пл, более 330 оС (из смеси этилацетат / этанол), 60 П р и м е р 5. Раствор О,О-ди-п-толуоил- ( П )-винной кислоты (7,6 г) визопропаноле (100 мл) добавляют к раствору рацемического транс-( 3,4-дихлорфенил) -6-( 1-оксиметилэтил)-2,3, 5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-4)-тиазола (6,2 г) визопропаноле (100 мл). Смесь затравливают и оставляют на ночь. Смесь отфильтровывают и осадок перекристаллизовываютиз этанола (50 мл), получают кислый тартрат (+) изомера с т, пл, 149 С. Эту сольопомещают в смесь этилацетата (100 мл)и раствора 0,5 н. гидроокиси натрия (80 мл),Этилацетатный слой отделяют, промываютводой, сушат, упаривают и получают хорошо кристаллизующийся сироп. Обработкойпоследнего петролейным эфиром (т. кип,40-60 С) получают (+)-транс-(3,4-дихлорфенил -6-( 1-окси-метилэтил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-( 2, 1-4 ) - тиазол,т, пл. 135-136 С, Гс.1+ 155 (с=2,в этилацетате).Изопропанольный фильтрат, полученныйпри приготовлении соли, упаривают и получают вязкий гель, который обработкой 0,5 н.гидроокисью натрия и экстракцией этилацетатом превращают в (-) -основание, котороеимеет вид сиропа, Перекристаллизацией изэфира получают (-)-транс-(3,4-дихлорфенил) -6-( 1-окси-метилэтил) - 2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2, 1- ) -тиаз ол с т. пл,135 С, Ы - 153 (с= 2, в этилацетате),ц ч сЦ а Ц кЖФ Ж о ж о юа о 0 а о а о а оо ФВ ЦхоофО ж о ф Ф о о ц 6 ж ц 3 а лПри ме р 6. Смесь 2-аминотиазолина(10,0 г),триэтиламина (25,0 мл) и этил,3-дибром-фенилпрогионата в этилацетате (40 мл)нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 час Охлажденную смесь фильтруют, и фильтрат хорошопромывают водой, затем обрабатывают 1 н.НС 1, Кислый экстракт подшелачивают 2 н.гидроокисыо натрия и экстрагируют этилацетатом, Этилацетат отгоняют выпариванием 10и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. Перекристаллизацией из ацетона получают цис-б-этоксикарбонил-вменил,3,5,б-тетрагидроимидазо-(2, 1-) - тиазол, Ит, пл. 99 С, и транс-этоксикарбонило-фенил,3, 5,6-тетрагидроимидазо-( 2, 1.4 )-тиазол, органическую фазу перемешивают с1 н, НС 1 (1,5 л), охлаждают смесь ниже10 С, Выпадает осадок, который отфильтровывают, и перекристаллизацией из этанола получают цис-(3,4-дихлорфенил)- 6 етоксикарбонил,3, 5,6- тетрагидроимидазо-(2,1тиазол гидрохлорид с т. пл.226-230 С, Обработкой этой соли щелочью Иполучают свободное основание с т. пл.125-130 С (перекристаллизовано изоацетонпетролейного эфира, т. кип. 80-100 С.Маточный раствор, полученный послевыпадения в осадок цис-изомера, отделяют, З 0водную фазу охлаждают менее, чем на 10 С,оподшелачивают 4 н. гидроокисью натрия иэкс трагируют дважды этилацетатом, Объединенные экстракты выпаривают досуха,и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетонпетролейный эфир (т. кип. 80100 С, Получают транс-(3,4-дихлорофенил)-6-этоксикарбонил,3- 5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-4)-тиазол, т. пл,65-68 С, 40П р и м е р 7. Смесь этил-(3. трифторметилфенил)-2,3-дибромпропионата(8,0 г), 2-аминотиазолина (2,2 г) и триэтиламина (4,0 г) в этилацетате нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 7 час. Охлажденнуюсмесь фильтруют, фильтрат охлаждают до10 С и добавляют 1 н, НС 1 (40 мл).Смесь перемешивают 15 мин, осадок отфильтровывают, обрабатывают щелочью иполучают цис-этоксикарбонил-(3-грифторметилфенил) -2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-3)-тиазол, т. пл, 120-122 С (перекристаллизован из петролейного эфира, т.кип. 80-100 С).Подкисленный фильтрат охлаждают доо10 С, добавляют шелочь, и полученный твердый фильтрат перекристаллизовывают изопетролейного эфира (т. кип, 80-100 С) с получением соответствующего транс-изомера с т. пл. 111-113 С,оП р и м е р 8. Раствор метил-бром-(4-диметиламинофенил)-акрилата(1,4 г),триэтиламина (0,7 мл) и 2-аминотиазолина(0,5 г) в диоксане (50 мл) нагревают собратным холодильником в атмосфере азота22 час, Охлажденнуюсмесьвыпариваютдосуха,одну часть остатка растворяют в воде, другую - в этилацетате, и этилацетатный экстракт хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, получают транс-(4-диметиламинофенил) -б-метоксикарбонил,3, 5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-3)- тиазол в виде масла; ЯМР в СРС 1 з . 7,28 д (2 Н, с 3.);6 у 7 6 (2 Нф б ); 4,8 д (1 Н, (3 ); 4,6 3(1 Н, с 1 )ю 3,75 д(ЗН, 5 ); 2,8 д(4 Нфтп);2,95 У (6 Н, 5),формула изобретенияСпособ получения имидазогетероциклических соединений обшей формулы (1)2 оНгде % -незамешенный фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридил или фенил, замешенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, алкил, галоидалкил, алкокси- или алкилтиогруппу, содержащую в алкильной части ог 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино- или ариламиногруппу, каждая из которых содержит до 6 атомов углерода, нитрогруппу;В -апкил содержащий от 1 до 6 атоэмов углерода, алкенил или алкинил, содержащий до 6 атомов углерода, фенилалкил, содержащий до 8 атомов углерода;и -целое число от 1 до 2; или их соней, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что соединение общей формулы ( 9 )где Я т имеют вышеуказанные значения,1)Й - атом водорода, алкил, содержащийзот 1 до 6 атомов углерода;подвергают взаимодействию с соединениемобшей формулы 1 И3 Мд или й Ы,в которых Й имеет вышеуказанные значения:523641 Составитель С. Полякова Редактор Н, Спиридонова Техред Н. Андрейчук Корректор И, Гоксич Заказ 5130/599 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Ь-хлор, бром, йод," в среде растворителя, например эфира,тетрагидрофурана, с последующим выделением продуктов в свободном виде,или в виде соли, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, или оптических антиподов.