Способ получения производных трифенилфосфина

Л И В-й Союз Советских Социалистицеских Республик(72) Авторы изобретени страиць Ин омас Кен Шааф, Л и Ганс-Юрген Иност фПозеф Кзуба ( СШАсс (ФРГ) и нст ранняя фирмфайзер Инк".(71) Заявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЬ 1 Х ПРОИЗВОДНТРИФЕНИЛФОСФИНА Изобретение относится к способу получения некоторых новых производных трифенилфосфина 9 используемых как промежуточные продукты при синтезе новых 3-замещенных карбоксамидов простагландина.Предлагаемый способ основан на реакци голучения реактива Виттига,Применив известную реакцию, авторы получили новые производные трифенилфосфина которые являются промежуточными продуктами в синтезе новых )1 замещенных карбо ксамидов простагландинВ соответствии с иется способ получения с зобретением описываоединений формулы 1 ми,Получение нов фР-СИ; СН; СН ых карбо 9 с.; ованием со. --замещенн СН 2 С 1 НЕ инас и мидов простагландинения формулыизвестными метод ществлять , как пока, можно осу ми 9 нап римей схеме А аноид, о зано на реакционнОН ЗсвМГ 1 Н 2 ий) 1 Т 9 Р Р где к представляет собойалканоил от 29-8 атомов углерода, или цикло - он с 4-8 углеродными атомами, арон.,.9 или замещенный ароил с 7-11 атомами углер,- да, з котором заместителем является мог;., - 9 галоген иди метокси, алкилсульфонил с 1-7 углеродными атомами, ,арилсульфонил и 99 гетероарилсульфонил или замещенный арилсульфонил, в котором заместителем явлчется метил, галоген или метокси, закжочающийся в том., что соединение формулы 11Вг- СН,; СН - СК 2 - СН, - С-ХРКгде Я имеет вышеуказанные значения 9 по,; вергают взаимодействию с трифенилфосфиномпосле чего выделяют известными тр."523642 4аналога бис-ТНР эфира РОЖ или, пэказанэ на реакционной схеме В ОН вФ 0 О+ 11Н ИК-спектр(СНС 1 ) п вает полосы поглощения п ренно сильные) и 5,80 мк писываемые карбониловым одукта показы- и 5,72 мк (уме(сильные), при группам. а в гратр(СПС 6 1 пока 83 для Р-СН 6 о для -С Д для СН8- 2,13 д и 7,60-8,1 ов ЯМР-спек при 3,42-3,9 при 2,44-2,9 лет при 2,23 плет при 1,4 мультиплет пр зывает мультиплет, муьтиплетН С=МН-, синг С = 0мультиля СН СН и 4 одля аромати 2 ских прото П р и м е р 2.Смесь 10,0 г (55,6 ммоль) 5-бромвалерамида, 10 мл прэпионового ангидридаи 5 капельконцентрирэванной серной кислоты нагревают при 110 (масляная баня) в течение 5 час, Смесь затем охлаждают и разбавляют водой (50 мл), Водный слой промывают метиленхлоридом (Ьх) и объединенные органические экстрак ты сушат(безводным сульфатом магния), получая полчтвердое вещество. Неочищенное полутвердое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле при использовании бензола, а затем хлороформа в качестве элюентов. Требуемый Й -пропионил- -5-бромвалерамид получают в виде белого твердого вещества, весящего 7,71 (59,0%). Продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида гексана в виде белых микроо кристаллов, плавящихся при 94-97 С,ИК-спектр (СНС ) продукта показываетт карбонильные полосы поглощения при 169 5 см (сильная) и 1730 см (умеренная) ЯМР-спектр ( СЭ ает триплет прл 3,44 ультиплет при 2,90 ультиплет при 2,1 триплет при 1,19Ра нил твор 7,40 г ( 5 - бромвалер 12,5 г (47,8 мл ацетонитрил обратным холод всю ночь. Реак 31,8 ммоль) М -пропиополученного вытрифенилфосфина евают при кипячеиком в атмосфересмесь эгслажмид ше, и в 74 наг л ионную 3 где полуацеталь Ш подвергают реакции с новым реактивом 1, с получением соединения Я, К -аамещенного карбоксамидногоОНо -чгде полуацеталь подвергают реакции с новым реагентом 1 для полученияЧ 1, Йзамещенного карбоксамидного аналога бис - ТНРэфира 13,14 - дигидро РЫ1В примерах температура указандусах Цельсия,П р и м е р 1. Перемешиваемый раствор.100 г (0,55 моль) 5-брэмвалерамида,62,4 г (0,61 моль) уксусного ангидридаи 5,4 г (0,55 моль) концетрированной серной кислоты нагревают на паровой бане ватмосфере азота в течение 1,5 час (внутренняя температура 93 С). Смесь затемохлаждают до комнатной температуры и раз-бавляют 250 мл воды. Полученный в результате рыжевато-коричневый гранулярный осадок собирают фильтрованием и растворяютв 600 мл метиленхлэрида, Раствор промывают насыщенным бикарбэнатэм натрия( 100 мл) З 0и насыщенным рассолом ( 100 мл), сушат (безводным сульфатом магнии), обрабатывают Дарко и фильтруют. Добавляютгексан для осуществления кристаллизации,которая дает 64, 5 г (53,0%) М-ацетил- 3 б-бром-валерамида, плавящегося при 88-90 С,ИК-спектр(СНС 1 продукта обнаруживает полосы поглощения при 5,72 мк (умеренно сильные); 5,80 мк (сильные), приписываемые карбонильным группам. 40ЯМР-спектр (СПС 1 ) пэказываеттриплет,сцентрирэванный при 3,46 о.=6-СПС) для.ВР СН - (триплет), сцентрированный при2,63 о. ( -6-СПС) для - СНБО-( синглет)при 2,36 Ю для СН С-(мультиплет) при 451,67-2,17 б для -СН - СН - и широкий синглет % = 9,00-9,58 э. для - М -Н.Раствор 50,5 г (0,227 моль) И -ацетп-брэмвалерамида и 64,6 г(0,274 моль)т,ифенилфэсфина в 250 мл ксилэла 50нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течще 4часов, и охл;ждэют до комнатной температуры. ".силол декантируют с полученногомасла, которое перекристаллизовывают из Ясмеси метиленхлорида и этилацетата, получая бесцветные иглы бромистого 4- (ацетиламинэкарбэнил )-бутил -трифенилфосфония, весящего 50 2 г (45-7%), плавящегося при 164-165 С. 605дают и упаривают при вращении, Полученную белую пену растирают с бензолом(б), затем очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформа и 10% метанола в хлэрэфэрме в качестве элюентов, Требуемый (4 - пропиониламинокарбонилбутил) трифенилфосфонийбромид собирают в виде белого гигроскопического твердого вещества, весящего 9,24 г (58,4%).ЯМР-спектр ( СЦ СГд ) пэказывает синглет 10 при 10, 34 для мультиплет при 8,14-7,27 0 для ароматических протонов, мультиплет при 3,97-3,33 ц для СНРмультиплет при .2,92-2,30 У для СН СО М НСОСН , мультиплет при 2,21-1,40 0 для СН- СН , и 15 триплет при 1,030(1=8-СПС) для СНП р и м е р 3. Раствор 7,96 хлорангидрида 5-бромвалериановой кислоты 3,40 г циклопрэпанкарбоксамида, 3,16 г пиридина и 2 0 мл 1,2 - диметоксиэтана нагревают при кипячении с обратным холодильником в токе азота в течение 1,5 час, затем концетрируют упариванием при вращении, Полученное полу- твердое вещество растирают с метиленхлоридом (2) . Объединенные метиленхлоридные слои промывают насыщенным раствором, сушат (безводным сульфатом магния), обрабатывают активированным углем и фильтруют, Фильтрат концентрируют на паровой бане при добавлении гексана до тех пор, пока не начинается кристаллизация. Таким образом получают 3,98 г (выход 40%) белэгэкристаллическогэ М-циклопропанкарбонил-бромвалерамида, плавящегэся при 114-115 С. 35ЯМР-спектр( СОС 1 з) кристаллическэгэ прэдукта показывает синглет при 9,60 Удля МН,мультиплет при 3,73-3,263 для -СН Вг, мультиплет при 2,95-2,51 э для - С Н С мультиплет при 2,27-1,603 для СН 2 СН 40:эи СНС,и мультиплет при 1,20-0,68 У для остальных циклопропильных протонов,Смесь 4,96 г (20 ммоль) Я -циклопропанкарбонил-брэмвалерамида, приготов 45 ленного выше, 7,86 (30 ммоль) трифенилфосфина и 50 мл ацетонитрила нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 112 час, Полученную концентрированную белую пену очищают хроматографией на силикагеле (Вакег 60-200 меш) при использовании 5. метанола в метиленхлориде в качестве элемента. После удаления исходных55 веществ и менее полярных примесей получают требуемый бромистый 4-(циклопропанкарбониламинокарбонил)-бутил 3 -трифенилфосфоний в виде белой гигроскопичной пены, весящей 2,42 г (23,8% выход),Вышеуказанный прэдукг можно подвергать взаимодействию с извесгным 15 д -оксис. - (ге грагидропиран-илокси )- -2 Р -(3 о- -геграгидрэпиран-илокси)- -транс-цис-окгадиен-ил 3 -циклопент - 1 А - илацетальдегидэм. ф - пэлуацегалем для-получения М -ацегило -окси.3. о, 1 5 о -бис-(геграгидропропан- -илокси)-цис 5-гранс-цис-простатриенамидакоторый может превращагься с помощью известных реакций в М -циклопропанкарбонилпрэсгагландин Р с -карбоксазмид или Й -циклопропанкарбонилпросгагландин Е -карбоксамид,П р и м е р 4, Смесь 3,6 г (10 ммоль) 5-бромвалерамида и 12,0 г (0,10 моль) гримегилацегилхлорида ( А 1 д г 1 с Ь ) нагреваюг при температуре кипячения с обратным холодильником в атмосфере азога в гечение 4,5 час. Избыток хлорангидрида кислоты удаляют при пониженном давлении, полученное масло перекрисгаллизовываюг из гексана в виде белых игл, весящих 1,83 г (выход 28,8%) и плавящихся при 53-57 С,ЯМР-спекгр (СБ С 1) показывает синглег при 1,16 У для С(СН ), мульгиплегз зфпри 1,56-2,08 У для -СН -СН - мульги 2 о плег при 2,47 - 3,03 для -СН С, и мульгиплег при 3,15 - 3,66 У для -СН 2 Вг,Расгвор 1,82 г (6,80 ммэль) й-гримегилацегил-бромвалерамида, приготовленного выше, и 2,67 г (102 ммоль)грифенилфосфина в 18 мл ацегонигрила нагреваюг до кипячения с обратным холодильником в гечение 96 час, Раствор конценгрируется и полученное гвердое вещесгвэ расгираюг с бензэлэм (4 ), Расгергое гвердоевещество эчищаюг хромагографией на силикагеле при использовании сначала эгиленацетата для удаления примесей с высокимй , загем смеси 9:1 мегиленхлэрида иметанола, Соль 4-тримегилацегиламинэкарбонилбугил -грифенилфосфонийбромид,получаюг в виде красгаллэв из смеси мегиленхлорида и эгилацегага, вес 0,750 г,т.пл, 133,5-138 С,ИК-спекгр (СНС 1) продукга пэказываег сильное поглощение при 3.734 см, приписываемое карбэнильным группам,ЯМР-спектр (СДС ) показываег синглег при 1,25 У для С(СНз)з, мульгиплегпри 1,57-2,10 0 для -СН -СН -, мульгиплег при 2,63-3,10 и для -СН С, широкиймульгиплег при 3,37-3,97 Р для -СНР,мульгипле г при 7,5 0-7, 98 У для О- Р, исинглег при 9,52 для М -Н, 523642УП р и м ер 5. Смесь 23,5 г (0,25 моль)метансульфонамида и 49,8 г (0,25 моль)хлорангидрида 5-бромвалериановой кислотынагревают при 80-85"С (масляная баня) втечение 45 мин, Коричневую реакционнуюсмесь охлаждают и растворяют в эгилацетате, Органический раствор промывают водой и насыщенным рассолом, сушат (безводным сульфатом магния), обрабатываютДарко, концентрируют и охлаждают, получая 0оелый кристаллический Й -метансульфонил-бромвалерамид, 48,2 г (74,8%) с г.пл,97-98 С,ЯМР-спектр ( СПС 1) показывает широкий синглег при 4,26-3,95 Р для М -Н,мульгиплег при 3,66-3,23 0 для -СН,Вр,синглег при 3,31 д для 50 -СНз, мульгиплег при 2,63-2,20 Д для -СН СО, имульгиплег при 2,12-1,52 У для СН -СН,ИК-спекгр (СНС 3 ) показывает сильное 205поглощение при 1720 см, приписываемоекарбонильной группе.Раствор 48,2 г (0,187 моль) И -метансульфонил-бромвалерамида, пригоговлен-рного, как очисано выше, 53,8 г (0,206 моль)грифенилфосфина, и 120 мл ксилола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение2 час, 30Раствор охлаждают до комнатной темперагуры и полученное в результате твердоевещество собирают фильтрованием. Перекрисгаллизация неочищенного твердого веществаиз мегиленхлорида: этилацетата дает крисгаллический бромистый (, (4-мегансульфониламинокарбонил)-бутил-трифенилфосфоний,весящий 42,5 г (43,8%),плавящийся при188-190 С,ИК-спектр (КВ Р ) продукта обнаруживает 40сильное поглощение при 5,85 мк, приписываемое карбонильной группе,ЯМР-спектр (СОС 1) показывает сложный мультиплег при 8,14-7,27 У для аромагических прогонов, мульгиплег при 4,00- 453,30 3 для -СН Р, синглег при 3,12 3для - 5 ОСНз., мультиплег при 3,00-2,38для СНСО, и мульгиплег при 2,23-1,38 Удля СН СНТигрование твердого продукта показыыег рКа 1/2, равное 5,25,П р и м е р 6, Раствор 3,14 г (20,0 ммоль)бензосульфонамида и,4,38 г (22,0 ммоль)хлорангидрида 5-бромвалериановой кислотыв 10 мл ацетонигрила нагревают с обрагным холодильником в атмосфере азота вгечение 1,5 час, Реакционную смесь затемконцентрируют, получая неочищенное коричневое твердое вещество, которое перекрисгаллизовываюг из метиленхлорида и гексана (после обработки Дарко), Требуемый И -бензолсульфонил-бромвалерамид собираюг в виде бесцветных игл, весящих 5,39 г (84,4%), плавящихся при 95-97 С,ИК-спекгр (СНС 3 ) показывает сильное поглощение при 1720 см, приписываеМое карбонильной группе.ЯМР спектр ( СП С Г ) пока зыва ет широкийсинглет при 9,05 У для й Н,двамультиплета при 8,07-7,82 Ю и 7,61-7,23для ароматических протонов, мультиплет при3,40-3,08 д для СН В, мультиплет при2,43-2,07для СН СО, и мультиплетри 18 1,48 У для СН-СН,Раствор 4,.81 г (15,0 ммоль) Ы -бензосульфонил-бромвалерамида, приготовленного выше, и 5,89 г (22,5 ммоль) трифенилфосфина в 50 мл ацетонитрила нагреваютс обратным холодильником в течение 140 час,затем концентрируютполучая белую пену,Белую пену растирают с эфиром (3), затемперекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и бензола, Требуемый (4-бензолсульфониламинокарбонилбу гил)-трифенилфосфонийбромид собирают в виде бесцветныхигл, весящих 5,33 г (61,2%), плавящихсяпри 176-179 С. ИК-спектр показываетсильное поглощение при 1720 см, приписываемое карбонильной группе,ЯМР-спектр (СцС 1) продукта показывает мультиплет при 8,15-7,27 ц для ароматических протонов, широкий мультиплет ири 3,85-3,14 3 для СН Р, мультиплет при 2,87-2,47для СН СО и мультиплет при 2,ОД 1,38 д для СН;СН,П р и м е р , Смесь 2,57 г( 15 ммоль) птолуолсульфамида и 2,99 г (15 ммоль) хлорангидрида 5-бромвалериановой кислоты нагревают на паровой бане в течение 20 мин, Полученный твердый И -п-толуолсульфонил 5-бромвалериамид оставляют охлаждаться и перекристаллизовывают дважды из метиленхлорида-гексана в виде белых игл, весящих 4,63 г (920%). плавящихся при 116-117 С,ЯМР-спектр (СЯС) кристаллического продукта показывает синглет при 9,68для М-Н, два дублета при 7,98 и 7,35( 7-8 СПС) для ароматических протонов, мульгиплег при 3,50-3,18 Р для -СН ВР, мульгиплег при 2,53 2,18 д для СН 10, синглет при 245 8 для -СН, и мультиплег при 1,94-1,54 Оц для -ЬН-СН-.ИК-спектр (СНС 1 ) показывает сильное:гдошение при 1720 см , приписываемое .рбанильной группе,Раствор 3,34 г (10 ммоль) бромсульнамида, приготовленного выше, и 3,93 г 5 ммоль) грифенилфосфина в 50 мл аценигрила нагревают при кипении с обратим холодильником в течение ночи. Раствор тем концентрируюг и полученное гвердс-..щества растирают с бензалам ( 3), зазм перекристалдизовывают из этанала-эфи- д а, получая белый кристаллический 4-(пголуолсульфониламинокарбонил)-бугил триенидфосфонийбромид ( Й ); весящий 3,87 г 64;о) и плавящийся при 134-141 С. 15 ЯМР-спектр (СПС) кристаллического эодукга обнаруживает широкий синглег при 1,8 ц для М Н, мульгиплеты при 8,10- ,13 11 для ароматических протонов, мульиплег при 3,96-3,29 для СНР, мульти дег при 2,92-2,56 ц для СНБО, синглег ри 2,38 У ддя -СНз, и мультиплет при 1 6-3.,40 О для -СНСН-,ИК-спекгр (СВСВз) показывает сильное 25 оглашение при 5,82 мк приписываемое каронильной группе,П р и м е р 8, Раствор 4,2 бг (20,0 ммоль)-тиофенсульфонамида и 4,38 г (22,0 ммоль)лорангидрида 5-бромвалериановой кислоты вО мл ацегонигрила нагревают с обратнымалодильником в течение 7,5 час, реакционую смесь концентрируют и полученное гем.ое твердое вешесгво растворяют в метиленлориде, обрабатывают Дарко и фильтруют;. фидьграгу добавляют гекса . ддя иницииования кристаллизации), По.:. охлаждения:обирают требуемый М - (2-: фенсульфо:ид-бром)-валерамид в виде белых игл,40есящих 5,92 г (90,8%) и плавящихся при5-88 С,ИК-спектр (СВС 1) продукта показывает 4 и.ьное поглощение при 1720 см, припи. ваемае карбонильным группам. ЯМР-спектр ( СП С 1 ) обнаруживает три ложных мульгипдета при 7,96-7,75 У ,75-7,35 Ю и 7,256,.93 У ддя гиофе:авых протонов, муьгиплег при 3,60-3,20 ,ля СН В мульгипдег при 2,59 2.203 ддя :НСО, и мультиплет при 1,97-1,53 Уддя :Н,СН . Раствор 4,88 г (15,0 м,иль) В -(2 тиофенсульфонил)-5-бромвадерамида, и р. -отовленного выше, и 5,89 и (22,5 ,:а;ь) трифенилфосфина в 60 мл ацегонитрила нагревают при кипячении с обратным холодил ником в гечение б дней, затем концентрируют получая белую иеиу, Бгк и,"ну оастираюг с эфиром (3), зги - ерс грисг:" .,Гзавывают из, егаиада-эфира, Требуем и 1(2-тиофенсудьфош;д)-аминокарбонидбутил фенилфосфонийбро.,:ид собирают в виде ;сцвегных кубиков, весящих 4,97 г (выход 56,3",о, которые плавятся при 215 23.8 С ИК-спекгр (КВг ) показывает сильноепоглощение при 5,85 мк, приписываемоекарбонильной группе,ЯМР-спектр (С 1 СО Н) показывает мультиплет при 8,13-7,13 Г.я фенильных и гиофеновых протонов, широкий мульгипдег при 3,58-2,99 О для СНР, мульгиплет при 2,85-2,54 6 для С,Н СО, и широкий мультиплет при 2,25-3.,75 11 для СНСН,П р и м е р 9. Смесь 3,98 г ЙОммоль) хлорангидрида 5-бромвалериановой кислоты и 2,42 г (20 ммодь) бензамида нагревают на паровой бане в атмосфере азота в течение 45 мин, Смесь охлаждают и полученное в результате твердое вещество перекрисгадлизовывают из этанола в виде бесцветных игд, весящих 2,46 г (44,8%), плавящихся при 3.22-123 С. ЯМР-спектр (СПС 1) продукта показывает мульгиплеты при 8,03-7,44 й ддя ароматических протонов, триплет при 3,4;Р-6 СПС) для СН Вг, гриплег ири 3,08 ф ( 3 -7 СПС) ддя СН СО, иу гиплет при 2,10-1,80 й для СН СН ИК-спектр (СНС 6 ) продукта показывает5сильно: поглощение при 5,90 мк ддя карбонильных групп,Раствор 2,84 г (20 ; аль, Й -бензоид-брамвадерамида, пригоговленнога выше, и 3, 93 г (1 5 ммоль ) трифенидфосфинав 50 мл ацетонигрила нагревают при температуре кипячения с обратным холодильникомв атмосфере азота в течение 72 час, Ацетонитрил удаляют упариванием при вращениии полученное твердое вещество растирают сбензолом (3), затем перекристалдизовывают из смеси метиденхлорида и эгилацетата,получая требуемый (4-бепзиоламинокарбонилбугид )-грифенидфасфонийбромид, весяший2,38 г (выха, -1",7;4), плавяшийся ири3-1 94 оС,523642 12 О 1 Зг-СНуСН г СНг СН, - С-ХНБ 15 Составитель А, федоровичРедактор Л. Герасимова Техред Н. Андрейчук Корректор И, Гоксич Заказ 5130/599 Тираж 575 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская набд, 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ЯМРпектр (СЭ СС) прэдукта показывает мультиплеты при 8,31-7,26 Кдля ароматических протонов, мультиплет при 3,97- 3,42 а для СНР, мультиплет при 3,25-2,933 для СНСО и мультиплеты при 2,18-1,57 д для СНСН.ИК-спектр ( СНС 1) продукта показывает сильное поглощение при 1725 см для кар 6 онильных групп.10 Формула изобретени Способ получения новых производных трифенилфосфина обшей .",.ормулы 1 р,Р 0 О+где Й - алканоил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, илициклоалканоилс 4 атомами углерода, ароил или замещенньп ароил, в котором от 7 до 11 атомов углерода и заместителем является метил галоген или метоксил, алкилсульфонил с 1-7 атомами углерода, арилсульфонил ил гетероарилсульфонил или замешенный ари сульфонил, в котором заместителем явля ся метил, галоген илиметоксигруппа, о ч л и ч а ю ш и й с я тем, что, соединеулы И где ,имеет вышеуказанные значения,подвергают реакции с трифенилфосфином,после чего целевой продукт выделяют из вестными приемами.