Способ получения 3-

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик) М. Кл.С 07 с 173/02С 07 с 173/04 5 23 943903,3 Гасударственные номитеСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий.07(088.8) Опубликовано 25.06,74 Бюллетень 23 Дата опубликования описания 21.01.7 72) Авторы изобретения,Радшай Хед(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(2, 3-ДИДЕЗОКСИГЛИКОЗИДОВ)- -КАРДЕНОЛИДА ИЛИ БУФАДИЕНОЛИДА Изобретение чения 3-(2, 3-ди нолида или бутади гически активныхислота ягких ус выходом На оснреакции по карденолида или 3 Эти соединени роко известной в эпоксидирования стносится к способу полудезоксигликозидов)-кардеенолида - ценных физиолосоединений ряда 3-окси-оксибуфадиенолида,получены соглаоно шихимии стероидов реакции тероидов перкарбоновыми которая обычно протекает вловиях при комнатной температурот 50 до 90%.ове известной в химии стероидовлучают новые соединения.гаемый способ получения 3-(2,сигликозидов)-карденолида илида общей формулы 1в которой Р - стероидный остаток ряда1 3-оксикарденолида или 3-оксибуфадиенолилв; Р, - влифвтический, ииклселифвтический, арали атический или ароматический ацильный или алкильный остаток или водород; Р, - водород, метил или группа СН ОК состоит в том, что 3-(2, 3 -дидезокси) -гликозид)-карденолидаили буфадиенолида общей формулы Н .г ВОНС/ СН СН НО)В НВв которой Й, К и К имеют приведенные значения, подвергают взаимодействию с органическими перкарбоновыми (или надкарбоновыми) кислотами и, когда Й озна- чает ацильный остаток - адил, подвергают щелочному омылению если же К - водо- Э2 род, то ОН - группу известными способами ацилируют или этерифицируют,В качестве исходных веществ могут быть использована. например, 3-(2, 3- дидезокси-2 ) -гликозиды)-карденолида, получаемые взаимодействием соответ-, ствующего 3 - оксистериода с ацелированными 1,2-гликалями по описанному способу т. е. исходными веществами могут быть 1 9-карбоксиметилен-периплогенин- -пактон дигитоксигенина, цитоксигенина, дигоксигенинапеииплогенина; 3- ( 2, 3- -дидезокси-)-гликозиды)-19-ци 2 й(3)й анметилен-перинлогенина, узаригенина ка наригенина, К-строфантидина, К-строфантидола, оуабагенина и/или олеандригенина, буфапина ипи геллеоригенина общей формулы П , причем в основе гликозида содержатся предпочтительно глюкоза, рамноза, мншоза ипи арабиноза. Предпочтительны пюкоза и Рамноза, носпеднЯЯ ка 1 к в Ск- , так и в- 1) -форме.В качестве органических перкарбоновыхкислот могут быть использованы надбендойная, м-хпорнадбензойная, перфталевая надуксусная, надмуравьиная. Реакцию ве 45 действием с галоидалкилами в присутст 10 15 20 25 30 35 40 дут предпочтительно в среде индифферентно,го растворителя.В качестве индифферентного или инертного растворителя используют предпочтительно хлороформ, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол или смеси указанных растворителей.Для осуществления предлагаемого способа исходное соединение растворяют в растворителе и при температуре в интервале от -20 оС до температуры кипения растворителя, предпочтительно в интервале +10 и 30 оС, вносят до 10 мольюквивалентов органической надкислоты. Методом иодометрического титрования можно определить расход одного моль-эквивалента надкислоты (или вступление в реакцию одного моль-эквивалента кислоты). После этого реакцию прерывают и далее ведут работу согласно известным способам, например избыточную надкислоту или образовавшуюся кислоту удаляют взбалтыванием органической фазы с водным раствором карбо- ната или бикарбоната щелочного металла или же хроматографически на нейтральной или щелочной окиси алюминия, Целевые продукты очищают или перекристаллизацией из соответствующих органических растворителей, или хроматографией и последующей перекристаллизацией.Если полученные 2, 3-дидезоксигликозиды карденолида или буфадиенолида содержат ,.в гликозидной части эфирные группы, последние можно омылить обычными способами омыления, например аммиаком в метаноле или карбонатом калия в спиртоводном растворе до свободных спиртовых групп, При наличии в них спиртовых групп последние можно или ацилировать, например взаимодействием с ангидридами карбоновых кислот или хлорангидридами указанных кислот по Шоттен-Бауманну, или этерифицировать, например, взаимовии соединений серебра. Пример 1.М.З - 1. -(2, 3-дидезокси, 3- -оксидоарабинозид)-дигитоксигенина.Раствор 250 мг 3 --(2 3-дидезок 2 (3)си-, - арабинозид:1)-дигитоксигенина в 16 мл абсолютного хлористого мети- лена обрабатывают 136 мг м-хлорнадбензойпой кислоты и оставляют на 24 часаопри 20 С.После этого йодометрически определяют расход (или поглощение раствором) моль-эквивалента надкислоты.-,полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, Органическуюфазу промывают раствором соды и затемводой до нейтральной реакции. После дистилляции остается остаток, который после перетирания с эфиром кристаллизуется.Получают 217 мг 3-1-(2, 3-дидезокси, 3-оксидоарабинозида)-дигитоксигенина, который после перекристаллизации из смеси ацетон /хлористый метиленэфир плавится при 215-216 оС (КофлерБанк).Характеристические ИК-полосы (в бро.мистом калии): 3450, 1780, 1730,1620, 1025 см 1,;Исходное соединение получают следуюшцм образом,Раствор 2,5 г дигитоксигенина в 19,5мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают при охлаждении .(внутренняя температура не выше 20 оС) 4-О-диацетил,-арабиналя и 0,15 мл хлорокиси, фосфора.После часового перемешивания при 20 С, реакционную массу выгружают в 75 мл1 н, раствора бикарбоната натрия экстрагируют (исчерпывающе) хлористым метиленом, экстракты промывают водой, сушаи растворитель отгоняют под вакуумоми глубоким вакуумом. В остатке около6,1 г масла, которое после перетирания.с эфиром постепенно криСталлизуется.Кристаллы отфильтровывают, промываютнебольшим количеством холодного эфира.Получают 2,3 г;, 3--(2, 3-дидезок 2(3)си-0-ацетил- Д -арабинозида)- о-4-0-ацетил- Д -арабинозида)-дигитоксигенина в 35 мл метанола обрабатывают раствором 350 мг бикарбоната калияв 4,0 мл воды и нагревают 25 мин притемпературе кипения с обратным холодиль.ником, После охлаждения реакционнуюмассу выливают в 200 мл водного раствора хлористого патра, отфильтровываютвыпавший осадок, промывают, сушат. Послеперекристаллизации из ацетон/эфира полушют 0,78 г 3(2, 3-дидезокси 2(3)А -арабинозида-дигитоксигенина с,т. пл. 226-227 С (Кофлер-Банк).Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3445, 1775, 1730,1620, 1020, 760, 745 см П р и м е р 2. 3- ., - (2, 3-дидезокси, 3-оксидорамнозид) - дигитоксигенина.5 Раствор 3,3 г 3- 1, - (2,3-дидезокси 2 (3)Д -рамнозида)-дигитоксигенина в240 мл абсолютного хлористого метиленаобрабатывают 1, 8 мг м-хлорнадбензойной кислоты и выдерживают 16 час при1 О- с20 С. После этого иодометрически проверяют потребление реакционным раствороммоль-эквивалента надбензойной кислоты,Реакционную массу выливают в 500 мл15полунасыщенного водного раствора, бикар-боната натрия и несколько раз экстрагиру, ют хлористым метиленом. Органическую .фазу промывают раствором соды и затемводой до нейтральной реакции, После отгонки растворителя остается остаток, который после перетирания с эфиром закристаллизовывается. При этом получают 2,78 г3 - . -(2, 3-дидезокси - 2, 3-оксидорампозида)-дигитоксигенина, который послеперекристаллизации из ацетона /хлористогометилена/ эфира плавится при 239-240 С-11040, 1025 смИсходное соединение получают следующим образом,2 (3)3-(2, 3-дидезокси- Ь -рамнозид-ацетат)-дигитоксигенпна.Раствор 1,1 г дигитоксигенина в 9,6 .мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают 1,8 мл диацетил-. - рамналя и 0,07мл хлорокиси фосфора. После 5-часового40,перемешивания при 20-25 С (нагрев вьюше 40 нежелателен из - за образованияотрудноотделимого побочного продукта иухудшения выхода) реакционную массу выливают в 50 мл воды, содержащей избытокбикарбоната натрия, экстрагируют (исчерпывающе) хлороформом,. экстракт промывают водой, сушат, растворитель отгоняютпод вакуумом. Остающиеся 2,5 г масла50после растирания с эфиром постепенно закристаллизовываются. Крчсталлы отфильтровывают,промывают небольшим количествомхолодного эфира. Получают 1,01 г 3-(2- -дезокси, 3 - ангидро- Ь - рамнозид- -ацетата)-дигитоксигенина с т. пл, 1 37 о140 С (Кофлер-Банк).Характеристические ИК - полосы (в бро -мистом калии): 3515, 1780, 1735, 1615,1230, 1020, 740 см.Уф-спектр (метанол): 3 216-217макс3-(2, 3-дпдезокси- Д - (, -рамнозпд)-дигитоксигенина.Для омыления 4-ацетатной группы растворяют 0,99 г полученного кристаллического продукта реакции в 32 мл метанола и при температуре кипения обраратывают раствором 297 мг бикарбоната калия в 2,97 мл воды. Реакционную смесь кипятят 20 мин с обратным холодильником затемоФ охлаждают до 20 С и выливают в 225 мл полунасыщенного водного раствора поваренной соли, выпадают кристаллы. После 16- часовой выдержки кристаллы отфильтровывают, промцвают водой и сушат. Получа 2 ф(Зф) ют 0,84 г 3-( 2, 3-дидезокси- Д - Ь -рамнозида)-дигитоксигенина с т. пл, 188-194 С (Кофлер), который после перекристаллизации из смеси ацетон /эфир н. гексан плавится при 198 - 201 С;о,. ( С( ) =+3,0 (хлороформ; с=0,5),20 оУ аналогично полученного образца (О )20 +4 6 огарактеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3500, 3400 3040, 1800 (иногда в виде плеча), 1775, 1720, 1620-1625, 1085, 1020, 990, 735 смУФ-спектр: 3 216-217 ммк;макс15100 (в метаноле).П р и м е р 3. Раствор 3,09 г З-, -2 (3)-лактона в 90 мл хлористого метиленаобрабатывают 1,43 г хлорнадбензойнойкислоты и после 24-часовой выдержкипри 20 С обрабатывают так, как указаноов примере 1, После растирания полученного остатка с эфиром хроматографируютполученный кристаллизат на окиси алюминия Вельм", нейтральная, ст. акт. Ц ,колонка 3,5 хЗ см) смесью хлористый метилен/метанол 99;1) После пропускания500 мл элюирующего средства его отгоняют под вакуумом, а остаток кристаллизуют из ацетона/эфира. Получают 2,51 г3- (-(2, 3-дидезокси, 3 -оксидорампози да ) -1 9-карбоксим етилен-периплогенин- ф -лактона с т. пл. 270 С (КофлерБанк).Характеристические ИК-полосы: 3450,1775, 1750 (плечо), 1735, 1700 (широкая), 1615, 1065, 1040 см 1.,Получение исходного соединения: 3-1, -2 (3)-лактона. В суспензию 345 мг гидрида натрияв 19 мл абсолютного тетрагидрофуранаприливают по каплям при перемешивании,иохлаждении 3,2 мл карбметоксиметил 5 диотилфосфоната. По окончании выделенияводорода указанный раствор вливают враствор 2 г К-строфантидина в 30 мл,абсолютного тетрагидрофурана, Затем переф омешивают 3 час и 35 мин при 23 С, ре 10 1 акгионную массу выливают в 400 млводы, пять раз экстрагируют хлороформом,экстракты промывают водой, сушат ирастворитель отгоняю г. Остающееся масло растворяют в ацетоне/эфире. Через15 некоторое время первоначально осевшеемасло полностью закристаллизовывается.Кристаллы отфильтровывают и получают1,8 г 19-карбоксиметилен-периплогенин- ф -лактона с т. пл. 240-245 С,Уф-спектр: 3 215 ммк;макс24400,(часто также интенсивная полоса при3560 см- ), 1770, 1710-1730 (широкая), 1615, три слабые, но характерные(взаимно связанные) полосы при 1290,1 270, 1 2 50 см 1, Полоса при 2 7402750 см 1 отсутствует.30 В раствор 2 г 19-карбоксиметилен-периплогенин- Р -лактона в 14 мл абсолютного тетрагидрофурана (при труднойрастворимости в тетрагидрофуране добавляют соответствующее количество абсолют 35 ного хлористого метилена) вносят 2,8 млдиацетил-рамналя и 4 капли хлорокисифосфора. После 4-часовой выдержки (илиперемешивания) при 20 оС темную реакционную массу выливают в 200 мл воды,40 содержащей избыток бикарбоната натрия.Экстрагируют несколько раз хлороформом,экстракты промывают до нейтральной реакции, сушат, растворитель отгоняют, Полу-,ченный остаток обрабатывают эфиром, он45 закристаллизовывается. Получают 3,05 г3-( 4-0 - ацетокси, 3-дидезокси 2(3)д-рамнозида)-19-карбоксиметилен-периплогенин--лактона, которыйпосле перекристаллизации из хлористого ф50 ометилена/эфира плавится при 265-267 С,Характеристические ИК-полосы; 3485,1775, 1730-1740, 1615, 1230 (сильные), 1020 см 1.УФ-спектр; 3 215-216 ммк;с 26500,,цля омыления растворяют 2,2 г полученного ио примеру 1 Л продукта реакциис т, пл. 265-267 оС в 70 мл абсолют 60ного метанола, При температуре кипенияприливают раствор 660 мг бикарбоната.створяют 5,2 г 3- 1 -(2, 3-дидезОКси 2(3)рамнозид 4-ацетата ) -К-строфайтидина в-;168 мл метанола и обраба-,тывают раствором 1,6 г бикарбоната калия в 15 мл воды и кипятят 25 мин с обратным холодильником. Затем смешиваютс 1,5 л водного раствора поваренной со;ли и.экстрагируют хлороформом. ХлороО форм отгоняют, получают накипь, которуЮобрабатывают изопропиловым эфиром. Получают 4,4 г аморфнсго 3--(2,3- 2 (3)-дидезокси- Д -рамнозида)-К-стро фантидина с нехарактерным поведениемпри плавлении (интервал плавления 150155 С).Характеристические ИК-,полосы (в бромистом калии): 3470, 2750, 1775, 20 1710 (плечо), 1620, 1020, 990 см макс206 2,3300; ( Я ) -+4 (с = 0,5; хлороформ ) .Прим ер 4, Раствор 165 г 32 (3)-(2, 3-дидезокси- Ь -рамнозида)-К-строфантидина в 120 мл хлористогометилена обрабатывают 0,9 г м-хлорнадбензойной кислоты и после 18 - часовой выдержки, при 22 С обрабатывают анало 25ги що примеру 1, Полученный остаток растирают с эфиром и переосаждают из ацетона/эфира. Получают 1,04 г 3(2 3-дидезокси, 3-оксидо - рамнозиа)-К --строфантидина с т. пл. 165-168 С (Коф 30лер-Банк) .Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3470, 2750, 1775,1735 1710 (плечо), 1615, 1025 смПолучение исходного соединения.Раствор 10 г К-строфантидина в 70 млабсолютного тетрагидрофурана обрабатывают 15 мл 3,4-диацетата-рамналя и 20 каплями хлорокиси фосфора. После 5 - часового перемешивания при 20-25 Среакционную массу выливают в воду, содержащую избыток бикарбоната натрия, иэкстрагируют хлороформом. Экстракт Промывают водой и сушат сульфатом натрия45Хлороформ отгоняют, получают масло, которое хроматографируют на силикагеле,"Мерк" (колонка Зх 25 см) сначала 1,5 лбензола, затем 4 л эфира в качествеэлюирующего средства. После отгонки растворителя из эфирного элюата получаютпосле обработки изопропиловым эфиром11,2 г аморфного 3--(2,3 - дидезок 2 (3) -си --рамнозид - 4-ацетата)-К-строфантидина.Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3500 (острая), 2750,1740, 1715 (плечо), 1230, 1030,/СНСН 09 в котороиозначает стероиряда З-оксикарденолида,или 3енолида, Я -ялифатический, цический, аралифатический или ароматический ацильный или алкильный остатокили водород, а В представляет собой водород, метил или тли чав :ющийс , 3 дезо2 (си- Дденолида или буфади улы дный остаток-11005 см калия в 6,6 мл воды и кипятят 15 мин собратным холодильником. Затем реакционнуюмассу выливают в 250 мл воды и экстрагируют хлороформом. После промывания исушки хлороформ отгоняют. В остатке получают после обработки эфиром 1,9 г2 (3)3-(2, 3-дидезокси-- Ь -рамнозида ) -1 9-карбоксим етилен-периплогенин- ф -лактона, который после переосаждения из ацетона/эфира плавится при 202208 С,Характеристические ИК-полосы: 3450,1775, 1070 - ,1740 (широкие), 1615,1025 см-1УФ-спектр: 3 21 5 - 216 ммк; Предмет изобретения Способ получения 3-(2, 3-дидезоксигликозидов)-карденолида или буфадиенолида общей формулы 14336 77 Составитель В. ПастуховаРедактор Т.3 агребельнаЫхред И.Карац а шова 1 орректор Т Миронова Заказ ЯЯЯ Изд. М ВО 9 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 Паедприятие Патент, Москва, Г.59, Бережковская наб., 24 в которой К, 11 и Я имеют приведенд 2 3ные значении, подвергают взаимодействию с органическими перкарбоновыми кислотами и целевой продукт выделдот в свободном виде или ацилируют, или зтерифицируют,или омылиют известными приемами.