433678

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Реслублик(61) опол й к патенту ель 684054/1817948/23 42035536.62108185.6 71 (21 51) 2) Заявле С 07 с 1 7/ 23) Приорит33) ФРГ 7.7632)2.71 7 ударственныи комитетвета Министров СССРо делам изооретенийи открытийвано 2 блико публ ат ванин описания 21 О 1 7 Иностранцы арл-Гейнц Бекер, Карл-Гейнц Болтце, Ганс-Дитер и Петер-Рудольф Сейдель (ФРГ)72) Авторы изобретен Иностранная фирмаопонверке Динклаге и Ко " (ФР(71) Заявител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА зобретени особу получения новых соединенийносится зводных кумарина формуль О р- Ъ ероатом ам дизам еще с однойной или з незамещенное или мо 1-3 ге но- или нное арильной, предпочкольцевой системой, неамещенной гидроксилом группой, атомом галоге ильной группой, причем К являются одинаковытительн замеше низшей лкильно ифторм а или, т обе парт 3кильная том водор руппа с 1-3или низшая аломами углерода; да или ариальнаяй кольцевой уппа с 1-3 атоуппа предпочти стем ой; ами угле н где 1 и Я одинаковые или различные и обозначают атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, незамещенную или замешенную гидроксильной группой, циклоалкильную, аралкильную или арильную группу, предпочтительно с одной кольцевой системой и максимальным содержанием 8 атомов углерода, незамешенную или моно- или дизамещенную атомом галоген, низшей алкильной, низшей алкаксильной гидроксильной или трифторметильной группой, или радикалы К и К вместе с замешенными ими атомами азота образуют 3,7-членное гетероциклическое кольцо с- атом водорода, низшая алки; Н 6,76;9,75. Я - атом галогена или низшая алкиж- пая или алкоксильная группа с 1-3 атомами углерода;И - целое число 0-2;0 - прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода, незамешенная или замешенная гидрокнсильной группой; или их солей с кислотами.Эти соединения обладают ценными физиологически активрыми свойствами. занные значения; На - атом галогена; К - низшая алкильная или арильна руппа, подвергают взаимодействиюдинением формулы которой К и Я имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт илипереводят его в соль обычными способами,Реакцию проводят нагреванием в избытке соединения формулы 5 с растворителемили без него. В качестве растворителейможно применять полярные (хлороформ,этиленхлорид, хлорбензол, нитробензол) иинертные растворители.П р и м е р 1. Я - 3-2-(4-4 енилпиперазин-ил) -этил) -4-метил-оксоН-сена они ран-ил) -4-Фенин-пиперазинкарбоксамид,9,29 г (0,03 моля) этилового эфираК -Д-( 2-хлорэтил) -4-метил-оксоН-бензопирен 7-ил 1 карбаминовой кислоты и 14,6 г (0,09 моля) 1-фенилпиперазина растворяют в 100 мл хлорбензола икипятят в течение, 10 час, После охлаждения отделяется осадок, к которомудобавляют 150 мл смеси хлороформ/метанол в соотношении 1:1 и фильтруют вгорячем состоянии, Полученный остатокдважды выкристаллизовывают из диметилформамида, промывают спиртом и высушивают в вакууме. Получают 6,3 г- 3- 2-(4-фенилпцперазин-ил) -этин --4-метил-оксоН-бензопиран-ин иСпособ основан на известной в органическом синтезе реакции получения амидов карбоновых кислот взаимодействием аминов с производными кислот и реакции по лучения третичных аминов взаимодействием вторичных аминов с алкилгалогенидами. Предлагаемый способ заключается в10 том, что соединение формулы НайдЕНО,%: С 71,90; Н 6,7 к 1, К 12,54.П р и м е р 2. Й -13-(2-пиперидиноэтил) -4-метил-оксоН-бензопиран-ил 1-1-пиперидинкарбоксамид.Аналогично примеру 1 получают из9,27 г (0,03 моля) этилового эфира М- 3-( 2-хлорэтил) -4-метил-оксоН--бензопиран-ил карбаминовой кислотыи 8 мл пиперидина в 125 мл хлорбензолапосредством 12 час кипяченияпоглощенияизолированного осадка в метанол/хлоро-,форме, подшелачивания раствором едкогокали в спирте, упаривания и рекристаллизации из разведенного спирта.Выход 9 г (75% от теоретического);т, пл, 256 - 260 оС.Вычислено, %: С 69,50; Н 7,86;К 10,57,С Н М 0Найдено, %: С 69,64, Н 7,96; Й 10,57,П р и м е р 3, Я - 3-(3-морфолино-оксипропил)-4-метил 2-оксоН-бензопиран-ил)-4-морфолинкарбоксамид.Получают аналогично примеру 2 из13,6 г (0,04 моля) этилового эфираЩ - 3-( 3-хлор-оксипропил) -4-метин-оксоН- бензопиран-ил) карбаминовой кислоты и 12,2 г (0,14 моля) мор"фолина в 250 мл хлорбензола посредством18 час кипячения.Выход 9,3 г (54% от теоретического);т. пл. 224-226 оС (изопропанол/метилэтинкетон),Вычислено, %: С 61,26-7-ип 1-1-нирролидинкарбоксамид.Получают из 14,3 г (0,04 моги) фьнилового эфира Я в )3-(2-хг(орэтин)-4-мети н-оксо1-бензопиран-иг(карбаминовой кислоты и 20 мн пиррониди 1 и и 100 мн хнорбензрла в течение6 час при 120 С и перерабатывают по-средством поглощения отфильтрованногоосадка в хлороформе и неоднократного промывания раствором 2 н. карбоната натрия.Выход 7,7 г; т. ин. 237-238 оС (хлороформ ),Вычислено, %: С 68,27; Н 7,37;Ч 11,37, оО Найдено, %; С 67,48", Н 7,99; н 9,50,Если основание поглощают в хлороформе и добавляют соляную кислоту образ - ется бесцветный гидрохнорид, который плавится, разлагаясь при температуре свыше 226 оСП р н м е р 3. й( -(3-3-(4-реннп - пиперазин- ил) - 2 оксипропил) -4-метил - 2- 25 -оксоН-бензопиран-ил-фенин- -пиперазинкарбоксамид.Получают из 20,3 г (0,06 моля) этилового эфира-3 в ( 3-хлор-оксипро - пил) - 4-метил в 2 в -2 Н-бензопиран - 7- ЗО -ил-карбаминовой кислоты и 40 г (0,25 моля) 1-фенилпиперазина в 50 мл хлорбензола посредством 1 0-час кипячения, отфильтровывания выпавшего после охлаждения осадка и неоднократного выпаривания З 5 с изопропанол/хлороформом. Выход 18,2 г (52% от теоретического); т. пл. 233 - 235 оС (изопропанолlхлороформ).Вычислено, %: С 70,20; Н 6,76;М 12,04.4034 39 5 4 С Н Я 021 27 3 3Найдено, %: С 68,20; Н 7,43;К 11,23,П р и м е р 7, Я -3-(2-пергидроа;епи но эти н ) -4-ллетин-оксоН-6 ензо пиран-ил)-1-пергидроазепинкарбоксамид.Получают из 7,1 г (0,02 моля) фенилового эфира-)3-(2-хлорэтил)-4-метил-оксоН-бензопиран-ил) карбаминовой кислоты и 10 . мл пергидроазепина в 100 мл хлорбензола в течениео6 час при 125 С и перерабатывают согласно примеру 6Выход. 3,7 г; т, пл, - 225 С (диметилформамид).Вычислено, %; С 70,56; Н 8,29;й 9,98.С Н025 35 3 3Найдено, %: С 70,86; Н 8,19;10,О 1.П р н м е р 8. (Ч -(3-(е-(4-меенппиперазиц-ил)-этил -4-метил-оксоН-бензопиран-ил -4-метил-пиперазинкарбоксамид.Получают из 14,3 г (0,04 моля) фенилового эфира (1 - 3-(2-хнорэтил)-4-метил-оксо о-бензопиран-илкарбаминовой кислоты и 20 мл 1-метилпиперазина в 150 мл хлорбензола в течение 7 час при 125 С и перерабатываютосогласно примеру 6. Выход 13 г(75% оттеор ети ческого ); т. пл. 2 6 1 С (диметилформал(ид),Вычислено, %: С 64,61; Н 7,78;М 16,38.С Н (Ч 023 33 5 3Найдено, %: С 64,42; Н 7,64;ф 16,29,П р и м е р 9. ) - 3-(2-морфолиноэтин ) -4, 8-ди метил-оксоН-б ензопиран-ил-морфолинкарбоксамид.Получают из 14,9 г (0,04 л(аля) фенилового эфира ( -13-(2 хлорэтин)-4,8-диметил-оксоН-бензопиран-ил карбаминовой кислоты и 26 г(0,3 л 1 оня) морчюнипа в 80 мл хлорбензола путел( 3 час кипячения, хроматографии отфильтрованного осадка над силикагенем и рекристаннизации из этиленхноридауксусного эфира,Т, пн; 240 о 41 С,Образованный путем поглощения основания в хноро(юрме и добавки эфирнойсогиной кислоты гидрохлорид плавится прно287-288 С с разложением. Выход 8,5 г.Вычислено, %: С 58,50; Н 6,69;Ч 9,30; С 1 7,84.(51% от теоретического); т, пл.-244-45 С (этпленхлорид/уксусный эфир).о 15Вычислено, %: С 70,06; Н 8,08;М 10,21,24 33 3 3Н Й 0Найдено, %: С 69,65 Н 7,98; 3)Я 10,41.П р и м е р 11. ( -3-(2-пергидроазепиноэтил)-4,8-диметил-оксоН- -1-бензопиран-ил-пергидразепинкарбоксамид. 25Получают из 22,3 г (0,06 моля) фенилового эфира Я -1 3-(2-хлорэтил)- -4,8-диметил-оксоН-бензопиран-ил карбаминовой кислоты и 44,6 г(0,45 моля) пергидроазепина в 150 мл 30 хлорбензола, аналогично примеру 9. Выход 6 гт. пл. 175-176 С (диметилформамид/изопропиловый эфир).Вычислено, %: С 71,04; Н 8,48;М ),56. 3526 37 3 3С ННайдено, %: С 71,16; Н 8,26;М 9,70.П р и м е р 12. Я -13-(2-пирролиди-м 40 ноэтил)-4,8-диметил-оксоН-бензоггиран-ил -1-ггирролидинкарбоксамид.Получают из 22,3 г (0,06 моля) фенилового эфира 1 - 13-(2 хлорэтил 34,8-диметнл-оксо-1-бензопиран-ил) кар баминовой кислоты и 32 г (0,45 моля) пирролидина в 150 мл хлорбензола путем 150 мин кипячения и переработки аналогично примеру 9, Соединение кристаллизуется с 0,5 моля этиленхлорнда. Выход 13,5 г 50 (59% от теоретического); т. пл; 231, о. 32 С (этиленхлорид/изопропиловый эфир.Вычислено, %: С 63,81; Н 7,22;Й 9,71, 55С, 11, 1 О1/2 С Н С 1,.2 4 211 айдено, %: С 63,41; 11 7,21; Ь 9,90.П р и м е р 13. К -13-2-(4 фенилнншеразин-ил)-этил 1-4, Й-диметил-ок 8со 2 Н-бензопирен-ил)-4 меенил 1-пиперазинкарбоксамид.Получают из 3,72 г (0,01 моля) фенилового эфира Я - 13-(2-хлорэтил)-4,8- -диметил-оксо 2 Н-бензопиран 7-ил) карбаминовой кислоты и 12,2 г (0,075 моля) 1-фенилпиперазина в 25 мл хлорбен зола путем 90-мин кипячения и рекристылизации отфильтрованного и промытого толуолом осадка из диметилформамида,Выход"2,0 г; т, пл. 246-247 Г.Вычислено, %: С 72,23; Н 6,95 К 12,37.34 39 5 3Найдено, %: С 71,79; Н 6,77;М 12,22.П р и м е р 14. Н -(3-124-(2 мксиэти) -пиперазин-ил/этил) -4, 8-диметил-оксо 2 Н-бенэопнран-ил 1-4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинкарбоксамид.Получают из 3,72 г (0,01 моля) фенилового эфира Щ -13-(2-хлорэтил)-4 е 9--диметил-оксоН-бензопиранилкарбаминовой кислоты и 9,75 г (0,075моля) 1-(2-оксиэтил)-пиперазина в 25 млхлорбензола путем 90-мин кипячения, поглощения образующейся при охлаждениинижней фазы в хлороформе и очистки надсиликагелем. Выход 1,25 г, т. пл, 181182 С (хлороформ/уксусный эфир)., Вычислено, %; С 62,25; Н 7,84;Й 13,96.Н г 1 026 39 5 5Найдено, %: С 61,64; Н 7,76;М 13,68.П р и м е р 15, 1-.13-(2-диэтиламино-,этил) -4-метил-оксоН-бензопиран-ил -3, З-диэтилмочевина,Получают из 32,13 (0,09 моля). фенилового эфира Я -1 3-(2-хлорэтил)-4-метил-оксо-1-бензопиран-ил )карбаминовой кислоты и 60 мл диэтиламина путем 16 час кипячения в 150 млнитробензола в автоклаве, поглощения отфильтрованного осадка в 2 н. солянойкислоте, промывки раствора эфиром, подщелачивания основания в хлороформе иочистки над силикагелем. Выход 14,5 г;т, пл. 190-,191 С (изопропанол),Вычислено, %: С 67,53; Н 8,37;Я 11,25,21 31 3 311 айдено, %; С 67,94; Н 8,25;М 11,43.С)сажденный из хлороформового раствора путем ввода хлористого водорода при 0 С гидрохлорид плавится при 223 оС.Вычислено, %: С 61.,50; Н 7,87;М 10,25; С 1 8,65,С Н М 0НСНайдено, %: С 62,45; Н 7,89;М 1 0,46; С 1 8 р 59.П р н м е р 16. 1-(3-2-( Ц -еиклегексил- Я -метиламино) -этил-метил-оксоН-бензопиран-ип -3-циклогексил-З-метилмочевина,Получают из 3,6 г (0,01 моля) фенилового эфира Я -3-(2-хлорэтил)-4-ме.- тил-оксо 2 Н 1-бензопиран-ил карбаминовой кислоты и 20 мл М -циклогексил- Я -метиламина в 25 мл хлороформа путем 8-час кипячения и очистки над силикагелем.Выход 2,5 г (55% от теоретического); т. пп, 211 С (ацетон) с разложением.Вычислено, %: С 71,49; Н 8,67;Я 9,26.27 39 3 3Найдено, %: С 71,95; Н 8,64;М 9,48,П р и м е р 17. 1-(3-(2 ( Я -циклогексил- Я -метиламино)-этил,8-диметил-оксоН-бензопиран-ил -3-цикъогексил-З-метилмочевина.Получают из 22,3 г (0,06 моля) фенилового эфира Щ -13-(2-хпорэтил)-4,8-ди-. метил-оксоН-бензопиран-ип ) карбаминовой кислоты и 5 1 г (0,45 моля) Й -циклогексил- М -метиламина в 150 мл хлорбензола путем выпаривания избыточного амина и очистки остатка над силикагелем.Выход 10 г; т. пл.-152-153 С (ацетон/уксусный эфир).Вычислено, %; С 71,91; Н 8,84;М 8,99.2 413Найдено, %: С 72,21; Н 8,78;Й 8,80.Аналогично получаютМ - 3-(2-морфолиноэтип)-4-метил- -оксоН-бензопиран-ип--этил- -морфопинкарбоксамид с т. пл. 121-123 ЧС;М - 3-(2-морфопиноэтип)-4-фенил- -оксо 2 Н 1-бензопиран-ип-морфолинкарбоксамид с т. пл. 244-245 С;.и 12 8 г (0,1 люля) 2-ацетил--бути 20 ролактона растворяют в смеси из 160 мпэтанола и 40 мл диметилформамида. Вэтот раствор, до его насыщенияс охлаждением вводят газообразную соляную кислоту и реакционную смесь оставляют сто 25 ять в течение 24 час при комнатнойтемпературе. Затем растворитепь упаривают, остаток, размешивая, вводят в 600 ллводы, кристаллический осадок отделяют,промывают водой и сушат. Получаемый30 нерекристаллизацией из изопропанола продукт растворяют в 800 мл этиленхлорида, нагревая добавляют по каплям 12 г(0,1 моля) тоинилхлоррда и кипятят с обратным холодильником в течение 8 час.,Во время охлаждения выпадает кристаллический осадок, из котора го, после кристаллизации из этипенхлорида, получают 26,9 г-2 Н-бензопиран-ип) карбаминовойкислоты, Соединение плавится при 220221 С,Вычислено, %. С 63,9; Н 4,52;45 С 1 9,92, 5 3,84,С Н С 1 Ь 019 16Найдено, %; С 63,92; Н 4,41;С 1 10,10; К 3,84.р Б. Гидрохпорид К - 3-(2-морфолиноэтил)-4-метил-оксо-1-бензопиран-ил 1-4-морфолинкарбоксалшда.26,8 г (0,075 люля) фенипового эфира- 3-(2-хпорэтил) л.етип-оксоу о Н-бензопиран-ип) карбалшшовойкислоты и 100 г (1,15 моля) морфопинас обратным холодильником кипятят в 800 мпхлорбензола в течение 10 час. Во время охлаждения выпадает кристаллический осадок,60 который отсасывают, промывают водой и су433678 12 шат над сульфатом натрия. Затем в этотраствор с охлаждением вводят безводный газсоляной ислоты. Образуюшийся осадокотсасыв пот и промывают хлороформом.Послеперекрпстаплизации из метанола/ 5воды получают 15 г (46% от теоретического) гидрохлорида М -13-(2-морфолиноэтип)-4-метил 2-оксоН-бензопиран,-7-пл-морфопинкарбоксамида, которыйс разчожением плавится при 291-294 оС, 10Вычислено, %; С 57,65 Н 6,45;Й 9,60; С 1. 8,11,С Н М 0 НС 1Найдено, %: С 57,85; Н 6,34;Ь 9,71; С 1 8,00,15В,3- (2-морфолиноэтип) -4-метило-оксоН-бензопиран-ип) - 4-морфо-,линкарбоксамид.Описанный гидрохлорид растворяют вводе и смешивают с 2 н. едким натром.-1-бензопиран-ил)-4 морфолинкарбоксамида с т. пл, 270 - "71 С (с разложением).Вычислено, %: С 62,82; Н 6,78;М 10,47,С Н 4 021 27 3 5 С Н САЧМО 15 16 4 30 Предмет изобретения2 атом водорода, прямая или разветвленная 45апкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамешенная или замешенная гидроксильной группой, циклоалкильная, арал.кипьная или арильная группа, незамешенная или моно-или-дизамещенная атомом 50галогена низшей алкипьной низшей алкоксипьной, гидроксильной или трифторметильной группой, ипи радикалы Р и Я,1 2вместе с замешенными ими атомами азо та образуют 3-7-чпенное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, незамешенное или моно- ипи ди-замешенное арильной, незамешенной или замешен ной гидроксилом низшей алкильной груп пой, атом галогена или трифторметильной Найдено, %: С 6316; Н 6,83;М 10,42.П р и ы е р 19, ) -3-(2-морфопиноэтип)-4-метип-оксоН-бензопиран- -7-ил)-4-морфолинкарбоксамид.А. Этиловый эфир Я - 3-(2-хлорэтил)- -4-метил-оксоН-бензопиран-ип карбаминовой кислоты.32,6 г (0,18 моля) этилового эфираЯ - (3-оксифенил) карбаминовой кислотыи 23,1 г (0,18 моля) 2-ацетил-бутиролактона растворяют в 500 мл абсолютного метанола, насыщают сухой газообразной соляной кислотой при температуре от -20- до -30 С и оставляют стоять в течение 24 час при комнатной температуре. Образуется кристаллический осадок, который отсасывают и суспендируют в 800 мп этиленхпорида. Затем с нагреванием по каплям добавляют 21,4 г(О, 18 молл) тионилхпорида и раствор кипятят в течение часа. После охлаждении иотсасывания образовавшегося осадка получают после перекристалпизации из этиленхпорида 25 г (45% от теоретического) этилового эфира Н - 3-(2-хлорэтип)-4- метил-оксоН-бензопиран-ип ) карбаминовои кислоты с т. пл, 227-228 С,Вычислено, %: С 58,10 Н 5,21; С 1 11,45; Щ 452, Найдено, %; С 58,29; Н 5,19;С 1 11,26; Ж 4,28,Б.- 3-(2-морфолиноэтил) -4-метил.-1-бензопиран-ил) карбаминовой кислоты и 9 г (0,103 моля) морфолина с обратным холодильником кипятят в 125 мл хлор.бензола в течение 20 час при отсутствиивлажности. Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют. в хлороформе,раствор промывают, сушат и органическуюфазу упаривают, Многократной перекристал лизацией полученного остатка из изопропанопа/хлороформа получают 7,8 г (65% оттеоретического чистого М в (3-(2-морфолиноэтил)-4-метил-оксо 2 Н 1-бензопиран-ип)-4-морфолинкарбоксамида с т,пл.2 70-2 7 1 оС Способ получения производных кумарина формулы гдеи Я одинаковые или различные,- 1 2433678 этиленовая группа; 10 15 20 О конторой ( рЯ указанные значения; Составитель З,ДатыноваРедактор Н.Джарагетти Техред И,Карандашова Корректор Н.АукЗаказ " Я, Изд. Ъ Дфоп Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб 4 Предприятие сПатентэ, Москва, Г.59, Бережковская наб., 24 группой, причем обе пары - М 8 1 м 2являются одинаковыми;- атом водорода или низшая алкиль 3ная группа с 1-3 атомами углерода;5 К - атом водорода, низшая алкильная группа с 1-3 атомами углерода или, арильная группа предпочтительно с одной кольцевой системой;Е - атом галогена или низшая алкильная или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода; П - целое число 0-2;ц - прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода, незамешенная или замешенная гидроксильной группойили их солей с кислотами, о т л и ч а.ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы На 1 - атом галогена;Я - низшая алкильная или арильная группа,подвергают взаимодействию с соединением формулыКН 1 Ц-й )4012гдеи Й имеют укаэанные значения,1 2и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными способами. 45Приоритет по признакам:17.07.70 -и ( вместе с заме1 2щенными ими атомами азота образуют морфолиновое кольцо;( - атом водорода;у метил;40; 20.02,71 - й, и Я, одинаковые или1 различные, - атом водорода, прямая или разветвленная или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамешенная или замешенная гидроксильной группой, циклоалкильная,; аралкильная или арильная группа, незамещенная или моно- или ди-.замешенная атомом галогена, низшей алкильйой, низшей алкоксильной, гидроксильно или трифторметильной группой, или радикалы К и К вместе с замешенными ими атома 2мй азота образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, незамешенное или моно- или дизамещенное арильной, неэамещенной или замешенной гидроксилом низшей алкильной группой, атомом галогена или , : трифторметильной группой, причем обе пары -М Й 2 являются одина 2ковыми;В - атом водорода или низшая ал 3кильная группа с 1-3 атомами углерода;64 - атом водорода, низшая алкильная группа с 1-3 атомами углерода илиарильная группа, предпочтителыю с однойкольцевой системой;Е - атом галогена или низшая алкилная или алкоксигруппа с 1-3 атомамиуглерода;П, - целое число 0 2;- прямая или разветвленная низшаяалкйленовая группа с 2-5 атомами углерода,незамещенная или замешенная гидроксильнойгруппой.1