Способ получения 11-дезокси-16арилокси тетранорпростагландинов или их солей

ОПИСАпИ ИЗОБРЕТЕНИ Союз Советскик Соцнелнстнческик Республик,75 89386 арстеенныи комитСССРделам изобретении открытий Опубликовано 05087 Дата опубликования юллетень,% сания 0808 Ин остр анцы2) Авторы Джасджит Сингх Биндра (Индия) еизобретения томас кен шааф, Джеймс Фредерик згглер и май( США) сс Джонсо ностранная Фирм Пфайзер Инк.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-ДЕЗОКСИ-АРИЛОК дз-ТЕТРАНОРПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ фенил, гд ор, хлор,ны ие относится к способувых производных простаименно 11-дезокситетранорпростагландиновы Иэобретеполучения нгландинов,-арилокси-вобщей форму ший алфенил л, ра- -бенгде Вульфонил;выбранные из-нафтил, толил,замещенный феми являютсяФторметил,Фармакологичеси их солей, е Х и М выбраны изащей радикалы ппы,расширение аспростагландиической активН ОИ:Н ксо достигается описываемым спо аключающимся в том, что сообщей Формулы И - одинара 2 - одинная связьловии, чтото з л 2 и Аг имеютния нные вы где-ци ил,ная или цис-дарная связь,или тройная сесли 2 - троИ цис-двойная связчения, выбранные изаюшей 5-тетразолил, радСООВ , где значениягруппы, содержащей вС, -алкил, С -С-аралклоалкил, сС -нафтил,ойная связьраис-двойязь при усйная связь,У имеетруппы, вклюикал форму"выбраныдород,кил СЗ-Св фенил или монозамещензаместителями являютсбром, трифторметил, ннизшая алкоксигруппадикал формулы СОМНИзоил или С,(-С-алкилсАг имеет значения,группы, содержащейнеэамещенный или мононил, где заместителяФтор, хлор, бром, триобладающих ценнымикими свойствами.Цель изобретениясортимента производнынов, обладающих биолоностью,Цельсобом, эдинениерия и упаривают до твердого остатка,который растирают с эфиром и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют иочищают хроматографией на колонке,заполненной 12 г силикагеля (маркиБэкер Энепайэд, 60-200 меш). Послеудаления примесей с высоким значением й 1 собирают 1,26 г 9 о(-. окси-(тетрагидропиран-илокси) -16-фенокси-цгтетранорпроста-цис-ен-иковой кислоты.10Аналогично продукт примера 34 может вступать в реакцию с соответствующими бромидами 4-(тетразол-ил)-бутил- и 4-(И-замещенный карбоксамидо-н-бутил) -трифенилфосфония с обра- (5зованием 1-И-замещенного карбоксамидо и 4-(тетраэол-ил)аналогов вышеуказанного целевого соединения,П р и м е р 36. 9-Оксо- (тетрагидропиран-илокси) -16-фенокси 20-Ш-тетранорпроста-цис-ен-ннов аякислота.К раствору 850 мг (1,86 ммоль)9 А-окси-. (тетрагидропиран-илокси)-16-Фенокси-Ю-тетранорпроста-цис-ен-иновой кислоты в 30 мл аце"25тона при -10 С в атмосфере сухогооазота добавляют 0,75 мп (2,04 ммоль)реактива Джонса. Через 10 жн при-10 С реакцйонную массу выпивают воф 350 мп этилацетата, промывают 50 млводы, высушивают сульфатом натрия иконцентрируют. Получают 940 мг неочищенной 9 оксо- (тетрагидропиран-ило кси -16 -фен окси-Ю-т ет ран орпроста-цис "5 ен-иновой кислоты,-тетранорпроста-цис-ен-иновойкислоты в 25 мл смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешивают в атмосфере азота при 27 С втечение ночи, а. затем концентрируют 45упариваиием в роторном испарителе.Полученное неочищенное масло очищаютхроматографией на 50 г силикагепя(марки Маллинкродт СС,100-200 меш) .После элюирования менее полярных примесей,собирают 570 мг 9-оксо-оксиФенокеи-Ш-тетранорпроста-цис-ен-иновой кислоты,ЯИР-спектр показывает мультиплетпри 8,00-6,85 д (7 Н) для фенила, протонов кислоты и гидроксила, широкийсинглет при 5,508 (2 Н) для олефиновых протонов, триплет при 4,95 д (1 Н),дуплет при 4,15 д (2 Н) и мультиплетпри 3,00"1,19 д(14 Н) для остальныхпротонов, ИК-спектр (СНСВ) показывает интенсивное поглощенйе при1708 см для карбоновой кислоты,при1735 см для кетона и при 3600 смдпя гидроксила,П р и м е р 38. 9 Ы-,Окси-окси-фен окси-Ю тетран ор-ци с-ен-ин ов ая ки сл от а,Раствор 400 мг 9 с(;окси-(тетрагидропиран-илокси) -16-фенокси-е-тетранор-цис-ен-иновой кислоты в 25 мп смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешиваютв атмосфере азота в течение ночи, аз ат ем концентрируют в рот орн ом и сп арителе. Полученное масло очищаютхроматографией на колонке, заполненной 30 г силикагеля (марки Маллинкродт) ССр 100-200 меш) . Послеэлюирования менее полярных примесейсобирают 206 мг 9 сК;окси-окси"фенокси-И-тетранор-цис-ен -13-иновой кислоты,ЯИР-спектр (СДСЫЗ) показываетмультиплет при 7,60-7,69 д (5 Н) дляфенильных протонов, широкий синглетпри 5,52 д (5 Н) для протонов олефинов, гидроксила и кислоты, мультиплет при 5,00-4,60 д (1 Н), мультиплетпри 4,33-3 20 (ЗН) и мультиплет при2,85-1,11 д (14 Н) для остальных протонов.П р и м е р 39, 9-ПксооС-окси- (м-хпорфенокси) -13-транс-Ж-тетранорпростановая кислота.Раствор 58 мг 9-оксо;окси-(м-хлорфенокси) -5-цис-транс-щ-тетранорпростадиеновой кислотыв 6 мл безводного эфира обрабатывают 448 мг (3,6 ммоль) диметилизопропилхлорсилана и 36,0 мг (3,6 ммоль)триэтиламина при 25 С в течение48 ч, Реакционную смесь охлаждают до0 С, добавляют к ней метанол и полуоченный раствор промывают водой, высушивают беэ водным суль фатом магни яи концентрируют, Остаток растворяютв 6 мл метанола, к раствору добавляют 30 мг 53-ного палладия на углеи полученный шлам гидрируют в течение 4 ч при -22 С. После Фильтрованияя (целит ) и концентрирования Фильтрата продукт подвергают гидролизув 2 мп смеси (65:35) уксусной кислоты с водой в течение 10 мин, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические экстракты промывают рассолом, высушиваютбезводным сульфатом магния и концентрируют.Получают 9-оксод.-окси-(м-хлорфенокси)-13-транс-Ю тетранорпростановой кислоты (после очисткихроматографией с применением силикагеля) .П р и м е р 40. Фенилэтилс,15 А-диокси-фен окси-цис-тран с-Ж-т етран ор про стадиен оат.К РаствоРУ 31 мг 9 с 1,15 сА;диокси-фенокси-цис-транс-Ф-тетранорпростадиеновой кислоты в 5 мп эфира добавляют по каплям желтый раствор 1-диаэо-Фенилэтана (получен 1 ный окислением Фенилэтилгидраэина)-й до желтого окрашивания, сохраняющегося в течение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка неочищенного остатка на силикагеле приводит к получению фенилэтилс(.,15 с(.-диокси-фенокси-цис-транс-Жтетранорпро ст ади ен о ат а,5П р и м е р 41, Додецил-оксо- -15 А-окси- (и-фторфенокси) -5-цис- -13-т ран с-Ю"т ет ран орпрост адиеноат.К раствору 31 мг 9-оксод.-окси- -16 - (п-фторфенокси) -5-цис-транс -щ-тетранорпростадиеновой кислоты в 5 ьщ эфира добавляют по каплям желтый раствор диазодекана (полученного окислением додецилгидразина) до желтого окрашивания, сохраняюще- ) 5 гося в течение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка хроматографией на силикагеле неочищенного остатка приводит к получению додецил- -ок сос(.-о к си -16- ( п-фт ор фен окси ) - -5-ци с-транс-с 6-тетранорпрост адиеноат а.П р и м е р 42. Метил-оксо- -15 А-окси- (м-трифторметил) -5-цис- -13-тран с-Ю-т етран орпростадиен оат .К раствору 75 мл 9-оксод.-окси - 16 - (м-три фт орметилфенок си) -5-ци с- -13-тран с-СЮ-тетран орпрост адиен овой кислоты в 10 мл эфира прикапывают желтый раствор ди азометан а в эфире (получ ен яый и з И-метил-И-нитро-К- -нитрозогуанидина) до желтого окраши в ани я, н е исчез ающего в т еч ение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка хроматографией на силикагеСтруктурная Формула соединения ле неочищенного остатка приводит к получению метил-оксос(-.окси- "16- (м-три Фт орметил ) -5-цис-тран с-О-т етран орпрост адиен оата,П р и м е р 43, Циклооктил-оксо-окси- (3-нафтокси) -5-цис- -транс-О 0-тетранорпростади ноат,К раствору 130 мг 9-оксо-окси- -16- ( -н афтокси ) -5-цис-транс-(О -тетранорпростадиеновой кислоты в 7 мл сухого дихлорметана добавляют 33 мг (О, 33 ммоль) триэтиламина, Смесь перемешивают в течение 5 мин, а затем к ней добавляют 36 мг (О, 33 ммоль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты, Раствор перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем прибавляют 192 мг (1,5 ммоль) циклооктилового спирта и 225 мкл пиридина, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еше 2,0 ч, а затем ее разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают дважды водой.и один раз насыщенным рассолом, высушивают безводным сульфатом магния и концентрируют. йчистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле приводит к по-, лучениюю ци клооктил-оксо-окси- - (Ъ-нафтокси) -5-цис-транс-Оз-тетранорпростади еноата.В нижеследующей таблице приведены дополнительные соединения формулы (1) и данные их спектрального анализа.679134 Продолжение таблици ые спектрального СтруктУР азвание ормула с ектр ЯМГ-спектр,Е,), си (СЭСЕ,)-ПГЕ каэбоксамзд 1740, 1720, 1695 (карО лы)трансб О двойнаясвязь 6 Н й-Метан сульфо нил-дезокси -16-фен окси-Ю- -т етран ор-ПГЕ карбоксамид О, 1715 бонилы) (тран сйная зь двсв 7,20а о Дез м)679334 е)ь)е са сп се 2-Д -2 -и-мета лО ) суль Фо эокси - -И)-тет карбок 16- фе но к сиранор ПГЕ,с амид 5 (м)СНОНСН О2+ Определение не в хлорофо ме. Структурная Формула соединени М-Эт нил- -16- -тет карб карбоксиетразол- 11-деэокси м-метилфе- ) -03.т етра-зпи-ПГЕ-дис-двойнаясвязь2, 13- (Б) -СН 7 р 55-6,70( )ароматика5,82- (1) -т ран с-ол ефин4,55 (м) -СНОН 4) 00 (м) -СН 203,28 (Я) -БОМе 7,52"6,80 (м)5,80 (м) -транс-ол ефин4, 55 (м) - СНПН 4,00 (и) - СНО3, 28 (Б) -БО М 7,53-6,80 (и)5, 78-транс-олефин4,57 (м) "СНОН 4,00 (м) -СН О 4,80 (Я) -Боасн 2 с-н,1,35 (1) БО СН СН 7,60-6,80 ( 5,82 (1) -тр олефин 4,62 (м) 4,00 (м) 3,60 (Я) -БО 1,45 (с -БО 8,00 5,75 ол еф 4,50 3,95 8, 10 - 6,8 5,80 (1.) оле 4 ин4,50 (м) 3,95 (м) 9,20 (Я)/ф у Гг ф 2 В лагг/;фрмул а 913 й срмул тем, что соеди -личаюч ени е обще брет ени я 1-дезок простаг полученияси-е- т етраформулы ианди Способ16-арило ов обшей хли их солей,де Х и М выбраны иашей радикалы пы, содер Вг ОН) о; илиОй Р-ра орму01 г ,Н г или ,0% 3ил пи 2-т ет ра гидропро- пре- ющим Составитель Н;Федосеева % Ц ЖЯ ВЮРпш.С Реракто 5/54 ТиЦЛИИПИ Государстпо делам изобр113035, Москва аж 513 нного ений 35 Р ПодписноСССР аз комитет а открытий шская наб,Фили ал ППатент, г. Ужгород, улПроект Х - одинарная или цис-двойн ая связь, а 2 - одинарная связь, транс- двойная связь или тройная связь, при условии, что,если 2 - тройная связь то И-цис-двойная связь;У имеет значения, выбранные из группы, включающей 5-тетраэолил, радикал формулы - СООВ , где значения В выбраны из группы, содержащей водород С.(-С 10 -алкил С 7-С 9 -аралкил, С -С -циклоалкил, д.-нафтил, )3-нафтйл, фенил и моноэамещенный фенил, где э аместит ел ями являют ся фт ор, хлор, бром, три фт орметил, низший алкил, низшая алкоксигруппа и фенил, и радикал формулы СОИНВц, где В" -бензоил или С(-С -алкилсульфонил;Аг имеет значения, выбранные иэ группы, содержащей /1-нафтил, толил, незамешенный или монозамещенный фенил, где заместителями являются фтор, хлор, бром, трифторметил, о тгде У, Х, 2 и Аг имеют указанныевыше значения;Ц - радикал формулы и оксигруппа, где Вранил, В 3 - водород,обрабатывают водной уксусной кис 25 лотой с образованием соединения формулы (1) и при желании окисляютдукт до или после гидролиза длявращения М и Х в оксо с последувыдел ен и ем целевых пр оду кт ов в свободном виде или в виде солей,Источни ки информации, прин ятые вовнимание при экспертизе1,То 1 сГ ьэо 1 ЬЕЭ 1 Э о 1 РгоэоРГсвд 1 п 9 ГОпб Е аз 1 Ие Ма 1 цаИэ Оссц 1 п оггиэ,2 А35Е.Э.Согеэ,Тпогпсв К.5 сйосе 1,Р.НцЬег, Огэ.КоеРМсек, 8 е 4 М.аеюэбегАег, 3 АпепСЬеп.нос,92, 397. (1970) .5 10 )5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 1. Диметил-оксо- -(м-толилокси)-пропилфосфонат,Раствор 69,4 г (0555 моль) диметилметилфосфойата в 800 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 ОС в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору фосфоната прикалы- вают 230 мл 2,4 М раствора н-бутиллития н гексане (марки Альфа Инорганикс) в течение 75 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала -65 С.оПосле дополнительного выдерживания реакционной смеси в течениео5 мин прч -78 С к ней быстро (в течение 5 мин) добавляют 50 г (0,277 моль) метил-м-толилоксиацетата. Выдержав реакционную массу при -78" С 3,5 ч ее температуру постепенно доводят до температуры окружающей среды, затем массу нейтрализуют 50 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Желатиноподобный материал обрабатывают 175 мл воды, водную Фазу экстрагируют трижды по 100 мл хлороформа, соединенные органические экстракты снова промывают (50 мл воды), высушивают, концентрируют до сырогб остатка и отгоняют (т.кип.159- 164 С/0,15 мм рт,ст.) с получением 40 г диметил-оксо-(м-толилоксипропилфосфоната. МР-спектр (СОС 0 э) показывает дублет, центрированный при 3,75 д( д =115 спз 6 Н) для СН О - Р(ф 0) синглет при 4,70 д (2 Н) для СТН 830-СН-СО- дублет, центрированйый при 3,24 1 ( 3 = 23 спз, 2 Н) для -С-(0)-СН-Р, синглет при 2,30 д (ЗН) для метила и мультиплет при 6,8- 7,5 ц(4 Н) для ароматических протонов.Аналогично ьюжно получить ряд 2- -оксо-З-(арилокси)-пропилфосфонатон, у которых любое из вьааеуказанных зна( чений Аг является замещенный арил.(м ою,или оксигруппа, где В - 2-тетрагидропиранил, Вз - водород,обрабатывают водной уксусной кис-,лотой с образованием соединения Формулы (1) и при желании окисляют продукт до или после гидролиэа для превращения М и Х в оксо, после чегоцелевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей известными методами,Например, Аг может иметь следующие значения: (п-фенил)-фенил, Фенил, п-толил, (п-трифторметил)-фенил, с(.- -нафтил, Ь-нафтил, (п-метокси)-фенил, о-фторфеиил, п-хлорфенил,-окси-(3-оксо-м-толилокси-транс-бутен-ил) -циклопентс(:ил-уксусной кислоты,Раствор 8,05 г (31 моль) диметил- -2-оксо-(м-толилокси) -пропилфосфоната в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают 1,1 г (28,6 ммоль) гидрида натрия (марки Альфа Инорганикс) в атмосфере сухого азота при комнатнойтемпературе, После перемешинания в течение 50 мин добавляют по каплям раствор 4 г (26 ммоль) у-лактона 2- в (5 с(.-окси-формилциклопентс-ил) - -уксусной кислоты (Г) н 25 мл сухого тетрагидрофурана и течение более 10 мин, Через 30 мин реакцию прекращают, добавляя б мл ледяной уксусной кислоты, затем реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают днажды по 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, дважды по 100 мл воды и однократно 100 мл насыценного рассола, высушивают сульфатом натрия и упаринают. Получают 4,6 г целевого-лактона н ниде масла после очистки хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэкер, 60-200 меш).ИК-спектр продукта показывает полосы поглощения при 1775 (сильная), 1715 (сильная), 1675 (средняя) и 1630 (средняя), свойственные карбонильным группам, и при 970 см (транс- двойная связь).Аналогичным образом диметил-оксо-(арилокси)-пропилфосфонаты примера 1 могут вступать н реакцию с соответствующим 1"-лактоном с образованием соответствующих 2 Ъ-замешенныхпродуктов конденсации Виттига.П р и м е р 3. ) -Лактон 2-(5 с(;-ох сиЬ. (3 с(-.окси-м-т олилокси-транс-бутен-ил) -циклопент-)+ил-уксусной кислоты.К раствору 4,6 г (15,3 ммоль) у- "лактона 2-(5 А-окси(Ъ (3-оксо-м-толилокси-транс-бутен"1-ил "уксусной кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана, охлажденного до -78 С, в атмосфере. сухого азота добавляют по каплям 16,8 мл (16 ммоль) триэтилборогидрида лития (Эльдирих) в течение более 15 мин. Затеи реакцию прекращают добавлением 10 мл водной ук 679134сусной кислоты и температуру реакци-онной смеси постепенно доводят докомнатной. Далее реакционную массуконцентрируют в роторном испарителе,обрабатывают эфиром и промывают дважды по 100 мл воды и дважды по 100 млрассола. После сушки сульфатом натрия и концентрирования полученноемасло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэкер Энелайзд) с применениемэфира в качестве элюента, 10После элюирования менее полярныхпримесей собирают фракцию, содержащую 1,5 г 4 -лактона 2-5 с.-оксив (Ы;окси-м-толилокси-транс-бутен-ил)-циклопент;ил-уксусной 5кислоты, фракцию весом 400 мг, представляющую собой 3- и эпии, наконец, фракцию, содержащую 1,7 г "-лактона эпи-2-5 д.-оксиЪ-(3 Ь-окси-м-толилокси-транс-бутен-ил)-циклопентД-ил-уксусной кислоты,ИК-спектр (СНСГ 9 ) показывает сильное поглощение, свойственное карбонилу, при 1770 см и поглощение при970 см-"(транс-двойная связь),25Аналогично другие соединения примера 2 можно восстанавливать до эпимерной смеси З-оксисоединений, которую можно разделять с помощью хроматографии на колонке.30П р и м е р 4. -Лактон 2- 5 д. --циклопентс(;ил-уксусной кислоты.К раствору 1, 5 г (4, 9 ммоль)-1-лактона 2- 5 А-окси- (Зд;окси-м-толилокси-транс-бутен-ил) -циклопент-)А;ил-уксусной кислоты в45 мл безводного дихлорметана и0,94 мл 2;3-дигидропирана при 0 С ватмосфере сухого азота добавляют15 мг моногидрата и-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение30 мин реакционную смесь разбавляют100 мл эфира и эфирный раствор прорывают 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем 25 мп насыщенного рассола, высушивают сульфатом магния) и концентрируют до получения 2 г неочищенного-лактона2-5 Ы;окси-(Зс 1;тетрагидропиран- 5-илокси-м-толилокси-транс-бутен-ил)-циклопентД-ил-уксусной кислоты. ИК-спектр (СНСВ ) показывает сред9 -1нее поглощение при 970 см длятранс-двойной связи при 1770 смдля лактонного карбонила.Аналогично )з-оксигруппа другихсоединений примера 3 может вступатьв реакцию с 2,3-дигидропираном.П р и м е р 5.-Полуацеталь 2-5 д.-оксиЬ-(Зй;тетрагидропиран-илокси-м-толилокси-транс-бутен--1-ил)-циклопентА-ил-ацетальдеги 65да. Раствор 2,0 г (4,95 ммоль) -лактона 2-5 Д;оксиф-(Зс(;тетрагидропиран-илокси-м-толилокси-транс-бутен-ил)-циклопентд ил-уксусной кислоты в 50 мл сухого толуолаоохлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К охлажденному растворудобавляют по каплям 6,8 мл 20-ногогидрида диизобутилалюминия в гексане (марки Альфа Инорганикс) с такойскоростью, чтобы температура в реакторе не превышала -65 С (20 мин),После перемешивания в течение ещео45 мин при -78 С добавляют безводйыйметанол до прекращения выделения газа и температуру реакционной смесипостепенно доводят до комнатной, Реакционную массу соединяют со 100 млэфира, промывают 50-ным растворомдвойного тартрата натрия и калия(4 х 20 мл), высушивают сульфатомнатрия и концентрируют до получения2,2 г неочищенного-полуацеталя2-5-окси-(Зс-тетрагидропиран-илокси-м-толилокси -транс-бутен-ил)-циклопентс(.-ил-ацетальдегида, Неочищенный продукт очищаютхроматографией на колонке, заполненной силикагелем (реагент марки БэкерЭнелайзд), элюируют эфиром и этилацетатом и получают 1,7 г чистого целевого продукта, Последний представляет собой эпимерную смесь ) -полуацеталей, где гидроксильная группа полуацеталя имеет либо с(. в , либо Ъ-конФигурацию,Аналогично у -лактоны примера 4можно превращать в Т-полуацетали,П р и м е р 6, 9 с(.-Оксис(.-(тетрагидропиран-илокси)-16-м-толилокси-цис-транс-Ю-тетранорпростадиеновая кислота.К раствору 2,28 г (5,16 моль) бромистого (4-карбокси-н-бутил)-трифенилфосфония в 20 мл диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота приливают 4,25 мл (9,8 ммоль) 2,3 М раствора метилсульфинилметида натрия вдиметилсульфоксиде, К полученномураствору красного цвета добавляют покаплям раствор 500 мг (1,29 ммоль)полуацеталя 2-5 Д.-окси-(ЗА-.-тетрагидропиран-илокси-м-толилокси-транс-бутен-ил)-циклопентс(.-ил -ацетальдегида н 1 мл сухогодиметилсульфоксида в теченье более10 мин, После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 1 чреакционную смесь выливают в воду,Щелочной водный раствор промываютдважды этилацетатом (30 мл) и подкисляют до рН 3 10-ной соляной кислотой, Кислый раствор экстрагируютэтилацетатом (Зх 40 мл) и соединенныеорганические экстракты промывают20 мл воды, высушивают сульфатом нат"рия и упаривают до твердого остатка.Последний растирают с этилацетатоми фильтрат концентрируют до получе 679134П р и м е р 7. 9-Оксост(тетрагидропиран-илокси)-1 Ь-м-толилокси-цис-транс-Итетранорпрос 1 адиеновая кислота.К раствору 388 мг (0,825 ммоль)9 с-,оксисС-(тетрагидропиран-илокси) -16-м-толилокси-цис-транс-а-тетранорпростадиеновой кислоты в25 мл химически чистого ацетона, охлажденному до -10 С в атмосфере азота, прикапывают 0,34 мл (0,9 ммоль)реактива Джонса. Через 3 мин при-10 С добавляют 2 капли 2-пропанола,реакционную смесь перемешивают еще5 мин, в течение которых ее соединяют с 75 мп этилацетата, затем промывают смесь водой (3 х 20 мл), высушивают сульфатом натрия и концентрируют с получением 400 мг неочищен"но 9-оксо-(тетрагидропиран-илокси) -16-м-толилокси-цис-транс-Ф-тетранорпростадиеновой кислоты, которую используют без последующей очистки.Аналогично получают соответствующие 9-оксосоединения превращениемдругих соединений примера б,П р и м е р 8. 9-ОксоА-окси-16-м-толилокси-цис-транс-Э-тетранорпростадиеновая кислота. Раствор 400 мг (0,95 ммоль) неочищенный 9-оксоА-(тетрагидропиран-илокси)-16-м-толилокси-цис- -транс-ю -тетранорпростадиеновой кислоты в 30 мп смеси (65:35) ледяной уксусной кислотыс водой перемеаивают в атмосфере азота при 25 оС в течение 18 ч, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС, 100- 200 меш), с применением этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 97 мг маслянистой 9-оксос(;окси- -16-м-толилокси-цис-транс-сй-тетранорпростадиеновой кислоты,50 55 60 65 ния 1,5 г неочищенной 9 оС-оксиЫ- в (тетрагидропиран-илокси)-16-м-толилокси-цис-транс-а-тетранорпростадиеновой кислоты, которую очишают хроматографией на колонке с применением хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 388 мг чистого продукта.ИК-спектр (СНС 0 ) показывает большую полосу при 1720 см(карбонильная группа). 10Аналогично вышеописанный исходный продукт может контактировать с бромистым 4-тетразол-ил) -н-бутил)- и 4-И-замещенный карбоксамидо-н-бутил)-трифенилфосфонием с образованием соответствующих тетраэолов и И-замешенных карбоксамидов. ИК-спектр (СНСГ 3) показывает карбонильное поглощение при 1740 смдля кетона, при 1710 см для кислоты и полосу при 970 см для транс-двойной связи.Аналогичным образом тетрагидропиран-ильную группу можно удалятьиз других соединений примера 7 с образованием соответствующих 15 сС-оксисоединений,Продукт, полученный по вышеуказанной методике, можно восстанавливатьпо способу, описанному в примере 20,с получением после очистки хроматографией на колонке соответствующихсоединений ПГФ, и ПГфгр,П р и м е р 9. 9 с,15 Ы;Диокси-м-толилокси-ци с-транс-Ю т етранорпростадиеновая кислота,Смесь 150 мг (0,32 ммоль) 9 с.-оксиК- (тетрагидропиран-илокси) -16-м-т олил о к си-ци с-т р ан с3-И-т етр анорпростадиеновой кислоты в 10 млсмеси (65: 35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 ч, аз ат ем концентрируют в роторн ом и спарителе. Полученное неочищенное маслоочищают хроматографией на колонке,заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС, 100-200 меш), с применением этилацетата в качестве элюента, После элюирования менее полярных примесей собирают целевую кислоту.Аналогично соединения примера бможно превращать в соответствующие15 с(.-оксисоединения,П р и м е р 10, 9-Оксоо(.-окси-м-толилокси-Щтетранорпростановая кислота,Смесь 198 мг (0,38 ммоль) 9-оксод окси"16-м-толилокси-цис-транс-Ж-тетранорпростадиеновойкислоты, 20 мг 5-ного палладированного угля в 20 мп метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение3 ч при комнатной температуре. Затемсмесь Фильтруют и концентрируют сРолучением целевой 9-оксо.-окси-м-т олилох си-Ю т ет ран орпро ст ан овой кислоты.Аналогично другие соединения ПГЕпримера 8 и соединенияПГС,1 примера 9 можно восстанавливать до получения соответствующих соединений ПГБи Пгфо,П р и м е р 11, 2-Дезкарбокси-(тетразол-ил) -9 с(;оксиФ. - (тетрагидропиран-илокси) -16-м-толилокси-цис-транс-ЮЬ-гетранорпростадиеновая кислота,К раствору 2,42 г (5,16 ммопь)бромистого 4- (тетраэол-ил) -бутилтрифенилфосфония в 20 мл сухого диметилсулъфоксида в атмосфере сухогоазота приливают 4,25 мя 2,2 М раствора метилсульфинилметида натрия вдиметилсульфоксиде. К полученному ра 679134,створу красного цвета добавляют покаплям раствор 500 мг (1,3 ммоль)у-полуацеталя 2-(5 сс-оксиР-(Зс-тетрагидропиран-илокси)-4-м-толилокси-транс-бутен-ил-циклопентК-ил)-ацетальдегида в 6 мл диметилсульфоксида в течение более 5 мин,После перемешивания в течение еше1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор подкисляют до рН примерно 3 и экстрагируютэтилацетатом (3 х 75 мп) . Органические экстракты упаривают до твердогоостатка. Последний растирают с этилацетатом и фильтрат концентрируют дополучения 1,5 г неочищенной 2-дезкарбокси-(тетразол-ил)-9 сС-оксисс (тетрагидропиран-илокси) -16-м-толилокси-цис-транс-атетранорпростадиеновой кислоты, которуюочищают хроматографией на колонке сприменением в качестве элюентных растворителей хлороформа и этилацетата, После элюирования менее полярных примесей собирают 450 мг чисто-.го целевого продукта,ИК-спектр (СНСВ ) показывает пог 3лощение при 970 см 1 (для транс-двойной связи)П р и м е р 12. 2-Дезкарбоксив (тетразол-ил) -9-оксос-(тетрагидропиран-илокси) -16-м-толилокси-цис-транс-Ш-тетран орпростадиеновая кислота,К раствору 450 мг (0,905 ммоль)2-дезкарбокси-(тетразол-ил)-9-оксотетрагидропиран-илокси) --16-м-толилокси-цис-транс-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в75 мл химически чистого ацетона охоРлажденному до -10 С в атмосфере азота, приливают 0,37 мп (1 ммоль) реактива Джонса. После выдержки в течение 3 мин при -10 С добавляют 3 капли 2-пропан ол а и р еакцион ную массуперемешивают еше 5 мин, в течение которых ее соединяют со 125 мп этилацетата, промывают водой (3 х 30 мл),высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют до получения 430 мг неочищенной 2-дезкарбокси-(тетразол-ил) -9-оксо"15 д (тетрагидропиран-илокси) -16-м-толилокси-цис--транс-Ю-тетранорпростадиеновойкислоты, которая не требует дальнейшей очистки.П р и м е р 13, 2-Дезкарбокси- (тетразол-ил) -9-оксос(.-окси-м-т олилокси-ци с-т ран с -13-О-тетранорпростадиеновая кислота,Раствор 420 мг (0,85 ммоль) неочищенной 2-дезкарбокси-(тетразол-ил) -9-оксос(;(тетрагидропиран-илокси)-16-м-толилокси-цис-транс-М 1-тетранорпростадиеновой кислоты в 30 мп смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешиваютов атмосфере азота при 25 С в течение 18 ч а затем концентрируют в ротор/ном испарителе, Полученное неочищенное масло очищают хроматографией наколонке, заполненной силикагелем(марки Маллинкродт СС,100-200 меш),с применением этилацетат а в качествеэлюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 206 мг маслянистой 2-дезкарбоксив (тетразол/-5-ил ) -9-оксоА-окси-м-т олил окси-цис-транс-Ю-тетранорпростадиеновой кислоты,ИК-спектр (СНСГэ ) имеет полосупри 1738 см (поглощение за счеткарбонила) и при 970 см (транс-двойная связь)П р и м е р 14, 2-Дезкарбокси- (тетразол-ил) -9-оксосС-окси-м-толилокси-и 1-т етранорпрост ановая кислота,Смесь 205 мг (0,5 ммоль) 2-дезкарбокси- (тетразал-ил) -9-оксосХ-ок си -ци с-т ран с-16 -м-т слил ок си-Ф-т етран орпрост адиен овой ки слоты,20 мг 5-ного палладия на угле в30 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре, Смесь отфильтровывают и концентрируют с получениемцелевой 2-дезкарбокси-(тетразол-ил) -9-оксосС-окси-м-толилокси-СО-тетранорпростановой кислоты,П р и м е р 15, 9,15 -Диокси-м-толилокси-цис-транс-СЮ"тетранорпростадиеновая кислота.К раствору 96 мг (С,4 ммоль) 9 --оксо-окси -16-м-т олил окси -ци с-тран с-Ю-тетран орпрост адиен овойкислоты в 20 мл химически чистогооацетона, охлажденному до -10 С в атмосфере азота, прикапывают 0,15 мл(О, 4 ммоль) реактива Джонса. ПослеОвыдержки в течение 3 мин при -10 Сдобавляют 2 капли 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще5 мин, в течение которых ее соединяют с 50 мп зтилацетата, промывают водой (2 х 20 мп), высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют с получением целевой 9,15-диоксо-м-толилокси-цис-транс-Ф-тетранорпростадиеновой кислотыАналогично другие соединения примера 8 можно восстанавливать с получением соответствующих кетосоединений.П р и м е р 16, 9,15 -Диоксо-м-толилокси-О 3-тетранорпростановаякислота,Смесь 100 мг 9,15-диоксоб-м-толилокси-цис-транс-сю-тетранорпростадиеновой кислоты, 20 мг 5-ного палладия на угле в 30 мл метанолаперемешивают в атмосфере водорода втечение 3 ч при комнатной температуре, Смесь фильтруют и концентрируют,получая целевую 9,15-диоксоб-м-толилокси-Ю-тетранорпростановую кислоту.40 Аналогичным образом соединенияпримера ) 5 можно восстанавливать досоответствующих соединений 15-кетоП р и м е р 17, 2-Дезкарбокси- (т етраз ол-ил ) -9, 15-диоксо--м-т олилокси-цис-транс-О)-тетранорпростадненовая кислота.К раствору 102 мг (0,25 ммоль) 2-дез к ар бокси- (т етраз ол-ил ) -9-оксос(.-ок си-м-т олилокси-цис-тран с-Ю-тетран орпростади ен овой0кислоты в 30 мл химически чистогоацетона, охлажденному доС в атамосфере азота, добавляют по каплям0,10 мл (0,28 ммоль) реактива Джонса.Через 3 мин при -10 С добавляют 1 15каплю 2-пропанола и реакционнуюсмесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее соединяют с 50 млэтилацетата, промывают водой (2 хх 20 мл), высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют до получения100 мг неочищенной 2-дезкарбокси-тетразол-ил) -9, 15-диоксо-м-толилокси-цис-транс-О)-тетранорпростадиеновой кислоты, которуюочищают хроматографией на колонке,заполненной силикагелем (марки БэкерЭнелайзд) и элюируют эфиром, получая 70 мг чистого продукта.ЙК-спектр (СНС 89) показывает поглощение при 1740 см (насыщенный кетон) и при 1700,1680,1640 см (етон)П р и м е р 19, г-Лактон 2- ( 5 А-ок сиЬ- (Зд;окси-м-т олилоксибут-ил) -циклопентд.-ил) -уксуснойкислоты,35Смесь 3,4 г (12,5 ммоль) -лактона 2 - 5 А-окси3- ( Зсс-окси-м-толилок си -тран с-бут ен -1-ил ) - ци клоп ентс-ил) -уксусной кислоты, 370 мг10-ного палладия на угле в 55 млэтилацетата перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре, Смесь Фильтруюти упаривают, получая 2,9 г-лактона 2- (5 с(.-окси- (Зс(-.окси-м-толилокси бут-ил ) -ци клопе нт -1 сС-ил-у ксу сной кислоты, т,пл, 60,5-62,5 С,Аналогичным образом можно такжевосстанавливать другие соединенияпримера 3, 50П р и м е р 20, 9-Оксис(.-(тетрагидропиран-илокси) -16-м-толилокси-пис-транс-Ф-тетранорпрост адиЕновая кислота,К раствору 227 мг (0,5 ммоль) 9 -оксоА-(тетрагидропиран-илокси)-16-м-толилокси-цис-транс-Ф-тетранорпростадиеновой кислоты, охлажденному до -78 С, добавляют покаплям 1 мл 1,0 н, раствора триэтилборогидрида лития в тетрагидрофуране, Смесь перемеиивают в течение10 мин, после чего реакцию прекращают при -78 С, добавляя.1 мп смеси(9:1) воды с уксусной кислотой, Температуру смеси доводят до комнатной, 65 а затем концентрируют, Остаток разбавляют этилацетатом. Органическийслой промывают водой и насыщеннымрассолом, высушивают (сульфатом нат -рия) и концентрируют, получая целевую 9-оксис(; (тетрагидропиран-илокси) -16-м-толилокси-цис-транс-Ю-тетранорпростадиеновую кислоту,Аналогичным образом другие соедин ени я примера 7 можно во сст ан авли -вать до соответствующих соединенийПГФ.Полученный целевой продукт можноподвергать гидролизу по методике,описанной в примере 8, получая соответствующие соединения ПГФ(и ПГФ 2 р,П р и м е р 21, И-Метансульфонил,15-диоксо-(м-толилокси) -цис-транс-Ю-тетранорпростадиенамид,К раствору 30 мг 9,15-диоксо-в (м-толилокси)-цис-транс-М.тетранорпростадиеновой кислоты в 5 млсухого тетрагидрофурана добавляют85 мкл триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 5 мин, а затем добавляют к нему 20 мг И-метансульфонилизоцианата. Далее раствор перемешивают в течение ночи, а затем нейтрализуют уксусной кислотой, Очистканеочищенного остатка хроматографиейна силикагеле с применением смесиэтилацетата с хлороформом в качествеэлюентов приводит к получению 15 мгцелевого И-метансульфонил,15-диоксо-(м-толилокси) -цис-транс-Ю-тетранорпростадиенамида в видевязкого масла,ИК-спектр (СЯСЬ Э) показывает карбонильные поглощения при 1740 см "для кетона при, 1715 см для сульфонимида и при 1700 и 1625 см дляенона.Аналогично любую из вышеуказанных9, 15-диоксо-прост агландиновых кислотможно превращать в соответствующие амиды.П р и м е р 22, (энт)-п-Бифенил- -9-оксо;окси-фенокси-цис- -транс-И-тетранорпростадиеноат,К смеси 365 мг (1,02 ммоль) 9-оксос(.-окси-фенокси-цис-транс- -134 Ю-тетранорпростадиеновой кислоты и 2,07 г п-фенилфенола в 40 мл сухого дихлорметана добавляют 11,7 мл О, 1 н, раствора (1- ( 3-диметиламинопропил) -3-этилкарбодиимида в дихлорэтане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота, а затем концентрируют, Твердый остаток очищают на силикагеле (марки Бэкер Энелайзд 60- 200 меш) с помощью хроматографии с применением в качестве элюанта смеси хлороформа с бензолом, После удаления менее полярных примесей собирают 200 мг твердого (энт)-и-бифенил-оксосС-окси-Фенокси-цис- -5-транс-й)-пентанорпростадиеноата, т пл, 68 70 С.ЯМР-спектр (СДСВз ) показывает дублет при 6,40 д(1 Н) для винилового 35 водорода, широкий синглет при 5,05 д (1 Н) мультиплеты при 2,40-3,20 д (4 Я) и 1,25-2,40 д (4 Н) дпя остальных протоновИК-спектр (СНС 0 ) имеет интенсивное поглощение при 1770 см 40 дп я к арбонил а 1 -л акт он а. П р и и е р 24. Я-Полуацеталь 2-5 д.-окси3- (2, 2-дибромвинил ) -ци клопентс(,-ил-ацетапьдегида. 45 Раствор 28,7 г (92,6 ммаль) ф-лактона 2- 5 сС-окси-(2,2-дибромвинил) - -циклопентс(;ил-уксусной кислоты в 700 мл сухого толуола охлаждаютодо -78 С в атмосфере сухого азота.К охлажденному раствору приливают 114 мп (92,6 ммоль) 20-ного гидрида диизобутилапюминия в н-гексане (марки Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура в реакторе составляла ниже -ббоС. После перемеаивания в течение 10 мин при -78 С реакционную смесь разбавляют 2,5 л эфира, промывают 50-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (2 х 200 мп), высушивают (сульфатом магния) и концентрируют до получения 28,1 г у"полуацетапя 2- - 5 А-оксиг(2,2-дибромвинил) -циклопентс(;ил -ацетальдегида. 50 55 60 П р и и е р 23. З-Лактон 2-5 а;-окси3- (2, 2-ди бромвинил ) -ци клопент-Ы.-ил-уксусной кислоты,К раствору 138 г (0,528 моль) трифенилфосфина в безводном дихлорметане при 0 С в атмосфере сухого азотадобавляют в один прием раствор .587, 3 г (0,264 моль) четырехбромистого углерода в 100 мп безводного дихлорметана.Полученный раствор яркооранжевого цвета перемешивают в течение 5 мин, Затем в течение более О2 мин через делитепьную воронку добавляют раствор 20,4 г (0,132 моль)-лактона 2-5 с(.-оксиЪ-формилциклопентс(-ил-уксусной кислоты в 100 мпбезводного дихлорметана,После пере- )5мешивания в течение еще 4 мин реакционную смесь разбавляют 5 л пентана и фильтруют для удаления нерастворимой Фракции. Последнюю повторнообрабатывают дополнительными количествами экстракций дихлорметана иосаждают пентаном для удаления всехолефиновых продуктов. Соединенныепентановые фракции упаривают, получая 90 г (более 100) неочищенного)-лактона 2- 5 с(.-оксиЪ-(2,2-дибромвинил ) -ци клоп ент -1 с(.-ил-у ксу снойкислоты, Продукт очищают хроматографией на 700 г силикагеля (маркиБэкер Энелайзд, 60-200 меш) . Выходчистого )-лактона 2- 5 с(;оксиЬ-(2,2-дибромвинил) -циклопента(,-ил -уксусной кислоты 28,7 г (70),П р и м е р 25. Я -Метилацеталь2- 5 сс.-окси). (2,2-дибромвинил) -циклопентс(;ил-ацетальдегкда.К раствору 28 г (90 ммоль)-полуацеталя 2-5 сС-оксиЬ-(2,2-либромвинил)-циклопентс(;ил-ацетальдегидав 500 мп безводного метанола в атомосфере сухого азота при 25 С добавляют 40 капель эфирата трехфтористого бора. После перемешивания в течение 25 мин реакцию прекращают, добавляя 40 мп насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь упаривают до объема 75 мли разбавляют 1 л эфира. Эфирный слойпромывают рассолом (2 х 100 мп), высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 30 г (более 100)неочищенного )- -метилацетапя 2-5 с(;-ацетальдегида.Раствор 30,0 г (92 ммоль)-метилацеталя 2-5 с(.-оксив (2,2-дибромвинил) -циклопента(.-ил-ацетальдегида в 500 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфересухого азота. К охлажденному раствору прикаывают 92 мп (202 ммоль)2,2 М раствора бутиллития (маркиАльфа Инорганикс) с такой скоростью,чтобы температура в реакторе былаониже -60 С (15 мин), Реакционнуюсмесь перемешивают в течение 2 ч прио о-78 С и 1 ч при 25 С, а затем реакцию прекращают, добавляя 200 мл ледя"ной воды, и реакционную смесь э кстрагируют эфиром (2 х 300 мп), Соединенные эфирные экстракты промываютрассолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают.Получают 15,8 г неочищенного -метилацеталя 2-5 с(.-оксиЪ-этинилциклопентс(-ил-ацетальдегида.Продукт очищают перегонкой и получают 12,9 г (60) чистого-метилацеталя 2-5 о(;окси-этилциклопент-)с(.-ил-ацетальдегида, т, кип. 5565 ОС при 0,15 мин,ЯМР-спектр (ССР 4.) показывает дублет при 4,85 д(1 Я) для ацетальногопротона, дублет при 3,16 с) (ЗН) дляметоксильных протонов, мульти плетпри 4,30-4,78 д(1 Н) и мультиплет при1,30-3,00 д (9 Н) для остальных протонов. ИК-спектр (СС 64.) показывает интенсивное поглощение при 3320 см "для ацетилена.П р и м е р 27, -Метилацеталь2-5 с(;ок си5- ( 3-окси-фен ок си-бутинил) -циклопентд ил -ацетальдегида.Раствор 2, 35 г (14,6 ммоль)-метилацеталя 2- 5 с(;окси-этинилциклопентс(-ил-ацетапьдегида в 115 млбезводного тетрагидрофурана охлаждают до 0 С в атмосфере сухого азота.,К охлажденному раствору приливаютпо каплям (в течение более 10 мин)10 мл (22 жоль) 2,2 М раствора н-бутиллития н н-гексане (марки АльфаИнорганикс)Пслученный желтый раставор перемешивают при 0 С в течение20 мин, а затем охлаждают до -78 С. 5Далее прикапывают раствор 2,98 г(22 ммоль) Феноксиацетальдегида в10 мл безводного тетрагидрофурана стакой скоростью, чтобы температурав реакторе была ниже -бб С .(в течение более 10 мин) . После перемешивания в течение 1 ч при -78 С реакционную смесь выливают н воду, экстрагируют эфиром, высушивают сульфатомнатрия и упаривают. Получают 5,8 гнеочищенного 3" -метилацеталя 2- 5 с(,"-окси- ( 3-окси-фен окси-бутинил) -циклопентд.-ил -ацетальдегида,который очищают хроматографией наколонке, заполненной 120 г силикагеля (марки Бэкер ЭнеЛайзд, 60-200 меш) . После элюирования менееполярных примесей собирают 2,4 г(55) продукта,ЯМР-спектр (СДСР Э) показывает25мультиплет при 7,44-6,64 (5 Н) дляФенильных протонов, дублет при4,93 с)(1 Н) для ацетального протона,синглет 3,25 д (ЗН) для метоксильныхпротонов и мультиплеты при 4,81-4, 56 с) (2 Н), 4, 20-3, 84 (2 Н) и 3, 911,15 д (9 Н) для остальных протонон.ИК-спектр (СНСс 9) показывает поглощение при 3600 см "(гидроксил) .П р и м е р 28,По методике, описанной в примере 27,получают целый ряд 35-метилацеталей 2- 5 сс -оксиЯ - (3-окси-арилокси-бутинил) -циклопент-ил)-ацетальдегидов, у которых любое иэ вышеуказанных значений Аг может быть арильным заместителем. Например, Аг может иметь следующиезначения: (п-фенил) -фенил, м-топил,п-толил, (п-трифторметил) -фенил,с(,-нафтил,-нафтил, (п-метокси)-фенил, о-фторфенил, п-хлорфенил, 45,и-трифторметил) -фенил, м-хлорфенил,о-бромфенил, (и-изопропокси) -фенил,Эти соединения можно превращатьв аналоги простагландина так же, какэто показано в предыдущем примере. П р и м е р 29. )г -Метилацеталь2-5 Ф оксиЪ-(3-бензоилокси-фенокси-бутинил) -циклопентсС-ил-ацет 60 альдегида.К раствору 2,4 г (8 ммоль) 3"-ме-тилацеталя 2- 5 б.-окси)- (3-окси- -3-окси-фенокси-бутинил) -циклопентсС-ил) -ацетальдегида в 24 мл безводного дихлорметана, содержащего 16 мл пиридина, добавляют в одинприем 1,67 г (12 ммоль) хлористогобензоила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре ватмосфере сухого азота в течение 2 ча затем выливают в 150 мл воды иэкстрагируют эфиром (2 х 300 мп) .Соединенные эфирные экстракты промывают холодной 10-ной соляной кислотой для удаления пиридина.Затем эфирный слой высушиваютсульфатом натрия и упаринают, Получают 4,0 г неочищенного у-метилацеталя 2-5 д окси-(3-бензилокси-фенокси-бутинил) -циклопентс(. --ацет альдегида.Раствор 4,0 г неочищенного г-метилацеталя 2-5 с(;оксиЪ-(3-бензоилокси-фенокси-бутинил) -циклопентд.-ил)-ацетальдегида в 1 л водноготетрагидрофурана (при соотношениинода: тетрагидрофуран = 50:50), содержащий 40 капель концентрированнойсоляной кислоты, перемешинают прикомнатной температуре в течение 9 бч,а затем экстрагируют эфиром (2 хх 500 мл), Соединенные эфирные экстракты упаривают для удаления влагииз тетрагидрофурана. Остаток (100 мл)разбавляют бензолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая3,5 г неочищенного 3 -полуацеталя 2"5 с(окси- (3-бензоилокси-фенокси-бу тинил ) -ацет альде гида,П р и м е р 31, "-Лактон 2-5 сС--окси(З-бензоилокси-фенокси,-1-бутинил) -циклопентс(.-ил -уксусной кислоты,Раствор 3,5 г (8,95 ммоль) неочищенного у-полуацеталя 2-5 с(.-окси-(3-бензоилокси-фенокси-бутинил)-циклопентс(.-ил-ацетальдегидав 150 мл ацетона охлаждают до 0 С ватмосфере сухого азота. К полученному охлажденному раствору добавляютпо каплям в течение более 5 мин3,64 мл, (9,8 ммоль) раствора реактива Джонса. После перемешивания в течение 45 мин при 0 С реакционнуюсмесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют эфиром (2 х 300 мл), Соединенные эфирные экстракты высушиваютсульфатом натрия и упаривают, получая 3,6 г неочищенного -лактона 2-,5 сс-оксиЬ-бенэоияокси-феноксй-бутинил) -циклопентс(.-ил -уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной100 г силикагеля (марки Бэкер Энелайзд, 60-200 меш), Выход чистого-лактона 2- 5 с(.-оксиР-(3-бензоилокси-фенокси-бутинил) -циклопентс(.-ил-уксусной кислоты 2,53 г(СНС 1) имеет интенсивное поглощениепри 1720 и 1770 см " для сложногоэфира и лактона соответственно,П р и м е р 32. -Лактон 2-5 с(;-оксиР- (3-окси-фенокси-бутинил) -циклопентоЬ-ил -уксусной кислоты.К раствору 2,53 г (6,5 ммоль)2- 5 с(;окси (3-бензоилокси-Фенокси -1-бутинил ) -цикл опент -1 с(.-ил-у ксу сной кислоты в 50 мл безводного метанола добавляют 895 мг безводногопорошкообразного карбоната калия,После перемешивания смеси при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение 2 ч ее охлаждаютдо 0 С и подкисляют до рН 3 соляной:окислотой. Перемешав реакционную массу в течение 10 мин, ее разбавляют100 мл воды и экстрагируют эфиром(2 х 150 мл), Соединенные эфирныеслои промывают рассолом, высушиваютсульфатом натрия и упаривают, Получают 3,6 г неочищенного Я-лактона 2-5 с(;оксиР- (3-окси-фенокси-бутинил) -циклопентА-ил -уксусной кислоты, Проду кт очищают хромат ографией на колонке, запслненной 80 г силикагеля (марки Бэкер Энелвйзд, 600- .200 меш) . Выход чистого г-лактона2- 5 с-оксиЪ- (3-окси-фенокси-бутинил) -циклопентс(.-ил -уксуснойкислоты 1,5 г (81),ЯМР-спектр (СДСсз ) показываетмультиплет при 7,54-675 д (5 Н) дляфенильных протонов, мультиплет при5, 04-4, 49 о (2 Н), мультиплет при3,87"3,60 д (1 Н) и мультиплет при2,96-1,50 о(8 Н) для остальных протонов. ИК-спектр (СНСЯ ) имеет интенсивное поглощение при 1750 см длялактонового карбонила и при 3600 смдля гидроксила.П р и м е р 33. у-Лактон 2-5 с(;"окси- 3- (тетрагидропиран-илокси) -4-фенокси-бутинил-циклопентс(.-ил-уксусной кислоты.К раствору 1,5 г (5,25 ммоль)3-лактона 2- 5 с(;окси- (3 "окси-Фен ок си -1-бутинил ) -ци кл опен т -1 с-ил-уксусной кислоты в 30 мл безводн ого дихлормет ан а, содержащегоО, 72 мп (7, 9 ммоль) 2, 3-дигидропирана, при 0 С в атмосфере сухого азота добавляют 35 мг моногидрида п-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение 40 мин при 0 С реакционную смесь выливают в 300 млэфира. Эфирный раствор прожваютнасыщенным рассолом (1 х 25 мл), высушивают сульфатом натрия и концент 50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 40 45 рируют до получения 1,96 г неочищенного 3 -лактона 2- 5 с-.окси- (3- -тетрагидропиран-илокси-фенокси- -1-бутинил) -циклопентй.-ил -уксусной кислоты.П р и м е р 34, у-Полуацеталь 2- 5 А-окси3- 3 - (тетрагидропиран- -2-илокси) -4-фенокси-бутинил- -циклопентд;ил -ацетальдегида.Раствор 1,96 г (5,3 ммоль) 3-лактона 2- 5 с(.-оксиЪ- (3-тетрагидропиран-илок си ) -4-фе н о к си -1-бут и н ил ) - -циклопентс(.-ил -уксусной кислоты в 30 мл безводного толуола охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азоота, К охлажденному раствору добавляют по каплям 7,4 мл (5,9 ммоль) 20-ного гидрида диизобутилалюминия в н-гексан е (Альфа Инарганикс) с т акой скоростью, чтобы температура была ниже -66 С (в течение более 20 мин), После дополнительного перемешивания в течение 45 мин при -78 С реакционную смесь разбавляют 300 мп эфира. Эфирный раствор промывают 50-ным водным р аст вором двойного тартрата натрия и калия (2 х х 100 мл), высушивают сульфатом магния и концентрируют до получения 3,0 г неочищенного у-полуадеталя 2- - 5 д. - .оксиЬ- (тетрагидропиран- -илокси) -4-Фенокси-бутинил-циклопентс(.-ил-ацетальдегида, который подвергают очистке хроматографией на колонке на 120 г силикагеля (марки Бэ кер Энелайзд) . Выход чи стого ;)"-полуацеталя 2- 5 с(.-,окси- 3- (тетр агидропиран-илок си ) -4-фен окси -1- -бутинил-цикл опент - 1 с(-ил-ацет альдегида 1,55 г.П р и м е р 35. 9 о-Окси-(тетрагидропиран-илокси) -16-фенокси- -(О-т етранорпроста-цис-ен-иновая кислота,К раствору 5,55 г (12,5 ммоль) бромистого (4-карбокси-н-бутил) -трифенилфосфония в 30 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере азота добавляют 11,7 мл (23,9 ммоль) раствора метилсульфинилметида н атри я, К полученн ому раствору илида красного цвета при 70 О С (масляная баня) прикапывают раствор 1,55 г (4, 17 ммоль) полуацеталя 2- 5 с(-окси- 3- (тетрагидропиран-илокси)- -4-фенокси-бутинил-циклопентсб-ил-ацетальдегида в 20 мл сухого диметилсульфоксида в течение более 5 мин, Через 50 мин при 40 С реакционную смесь выливают в ледяную воду. К 200 мя основного водного раствора осторожно приливают 200 мл этилацетата и при тщательном перемешивании смесь подкисляют до рН 3 1 н, раствором соляной кислоты. Раствор кислого характера экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл), соединенные органические экстракты промывают насыщенным рассолом, высушивают сульфатом нат