Способ получения алкиловых эфиров3-

ц 430543 САН ОПИ ИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик7015908 2) Приоритет 30.04.70 (31)3) Францияубликовано 30.05.74. Бюллетень2 осударственныи комитет,Совета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий 53) УДК 547,514.48126,07(088,8) бликования описания 25.11,74 ат(72) Авторы изобретения Иностранцы Мартель и Эдмон Торомано(7 вител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ-(3-ОК-Т РАН С-АЛ КЕН И Л ) -ЦИ КЛ О П Е НТА НО НКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ аютовои, и полу огептинлового эфира малоновои кислотпри этом алкиловый эфир 3-окскислоты формулы. НС - С - СН, - СН, - СОгде К 1 имеет вышеукЭфир формулы 1ции алкиловым эфилоты в присутствии0 гента, такого как сефокислота.Полученный при3-алкоксигептен-ин лы ние относится к способу получения замещенных циклопентанонов, в алкиловых эфиров 3-(3-ОУ,-транс-циклопентанон-карбоновых кисые могут найти применение в каупродуктов в синтезе соединений стагландинов,олучения таких соединений, как и пения, в литературе не описан. енный способ получения алкилов 3-(3-ОУ,-транс-алкенил)-циклокарбоновых кислот общей формун,со,р(п) чения.т этериф равьиной слотного ратолуол азанные зна1 подвергаюром ортому сильного кирная или па ка ки реа уль иловыйиоты этом алк -овой кис СН, - С = СН -(111) 2)п 1 СБ низший анизшийт в виде лития, в денсаци где К 1 -Язв20 ли а-тетр енсируюер солиатем контулы е К, - водород, ацилгруппагидропиранилрадикал;К - низший алкил;т - целое число 3 - 5,заключается в том, что пропаркислоту или ее функциональноенапример пропаргилацилилимидатывают агентом, способным обракилацетатную группу, напр имемагнийорганического соединения гд гилуксусную 25 производное, зол, обрабазовывать алр енолатомкислого эти н, (сн,). - сн - сно, (1 ч) где Х - атом хлора или брома; т - целое число 3 - 5,Изобретеновых двучастности1-алкенил)лот, которчестве полгруппы проСпособ псами соедиПредложвых эфиропентанон лы лкилрадикал,алкилрадикал, сначала конметаллической соли, напри- среде тетрагидрофурана, а и с к-галоидалканалем фор3и получают при этом алкиловый эфир 3-алкокси-окси-галоидалкин-овой кислоты формулыХ ОНСН 3 (СНд СН СН С С (СНя)я- С = СН - СОД,)Ойзгде К, - низший алкилрадикал;К имеет вышеуказанные значения,который подвергают гидролизу в присутствиикислого реагента, например органической иминеральной кислоты,Образовавшийся алкиловый эфир 3-оксоокси-галоидалкин-овой кислоты формулыХ ОНСН, (СН,), - СН - СН - СС - (СН,), -- С - СН, - СО,КОгде Х - атом хлора или брома,Я, имеет вышеуказанные значения,подвергают гидрогенизации в присутствии вкачестве катализатора палладия на носителе,например на сульфате бария, причем катализатор может быть частично дезактивированприбавкой уксуснокислого свинца, пиридина,хинолина или смеси двух этих реагентов. Приэтом получают алкиловый эфир 3-оксо-окси 9-галоид-иис-алкен-овой кислоты формулыХ ОНСН, (СН,), - СН - СН - СН = СН - (СН,), -- С - СН, - СО,Р,)Огде К имеет вышеуказанные значения.Эфир обрабатывают алкоголятом щелочного металла, в качестве которого может быть метилат, этилат, триамилат, трибутилат калия или натрия в безводной среде, предпочтительно в среде спирта, соответствующего выбранному алкоголяту щелочного металла. При этом получают алкиловый эфир 3-оксо- транс - 8,9-эпокси-иис - алкен-овой кислоты формулыОСН, (СН,), - СН - СН - СН - СН (СН,), -- С - СН,СОДОгде К имеет вышеуказанные значения.Эфир обрабатывают вторичным амином, например пирролидином, пиперином, морфо 5 Ьо 15 4лином, выделившийся при этом еналин подвергают циклизации в присутствии щелочного агента, например амида натрия, в среде безводного органического растворителя, например тетрагидрофурана, и получают продукты формулы 1.При желании конечные алкиловые эфиры 3- (3-ОК - транс- алкенил) -циклопентанон-карбоновой кислоты, когда К=Н, могут быть переведены в соединение, в которых К - ацил или к-тетрагидропиранилрадикал.В первом случае на соединение формулы 1 при К=Н действуют ангидридом или хлорангидридом кислоты в присутствии щелочного агента, например триэтиламина. Во втором случае обрабатывают дигидропираном в присутствии минеральной или органической кислоты. 20 П р и м е р 1. Приготовление этиловогоэфира 3- (3-а-тетрагидропиранилокси-транс-октенил)-цикло-пептанон-карбоновой кислоты.А. Этиловый эфир 3-оксогептин- 25 овой кислоты.1. Е н о л а т магнийорганического соединения кислого этилового эфира малоновой кислоты. Растворяют в атмосфере азота 7,3 г кислого этилового эфира малоновой кислоты 30 в 50 см тетрагидрофурана, прибавляют0,10 моль магнийбромизопропила в растворе тетрагидрофурана, нагревают до комнатной температуры и оставляют в атмосфере азота.2. Х,Х-Т и о н и л д и м и д а з о л. Растворя ют 15 г имидазола в 100 см тетрагидрофурана, прибавляют раствор 6 г хлористого тионила в 30 см тетрагидрофурана, перемешивая в течение 15 мин, отфильтровывают осадок, промывают фильтр тетрагидрофураном и по лучают раствор И,М-тионилдиимидазола.3. Г 1 ропаргилацетилимидазол. Краствору Ы,М-тионилдиимидазола прибавляют 5 г пропаргилуксусной кислоты, растворенной в 50 см тетрагидрофурана и переме шивают в течение 15 мин при комнатной температуре, получают раствор пропаргилацетилимидазола.4, К о н д е н с а ц и я. Раствор пропаргилацетилимидазола прибавляют к енолату маг нийорганического соединения, полученного выше, и перемешивают в течение 10 - 12 час при комнатной температуре, подкисляют 4-ной соляной кислотой, экстрагируют эфиром, про.мывают эфирные вытяжки водным раствором 55 бикарбоната натрия, высушивают, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха, осадок переводят на глинозем, элюируют хлористым метиленом и получают 6,03 г этилового эфира 3-оксогептин-б овой кислоты, Полученное соединение имеетвид кристаллов светло-желтых призм, растворимых в спиртах, эфире, бензоле и хлороформе, нерастворимых в воде; т. пл. 25 С.Б. Этил о в ы й эфир 3-этоксигептен- 65 ин-овой кислоты.5Растворяют 10 г этилового эфира 3-оксогептин-овой кислоты в 60 см этанола, прибавляют 30 см этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 0,36 см концентрированной серной кислоты и отгоняют 25 см растворителя в атмосфере азота в течение 45 мин; далее охлаждают, прибавляют хлористого мети- лена, промывают 2 н. едким натром, экстрагируют хлористым метиленом, высушивдют органические слои на сернокислом натрие, обрабатывают активированным углем и выпаривают досуха в вакууме; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют хлористым метиленом и получают 7,05 г этилового эфира 3-этоксигептен-ин-овой кислоты цвета светло-желтой жидкости, растворимой в спиртах, эфире, бензоле, и хлороформе, нерастворимой в воде.Вышеуказанный эфир может быть также получен следующим образом.Перемешивают в атмосфере азота 10,1 г этилового эфира 3-оксогептин-овой кислоты, 100 см этанола, 20 см этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 1 г паратолуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником в течение более 1 час; охлаждают, прибавляют хлористого метилена, выливают реакционную смесь в 100 см ледяного 1 н. едкого патра, промывают органические слои ледяным 1 н. едким натром, а затем водным раствором хлористого натрия, после чего экстрагируют промывные растворы хлористым метиленом, высушивают соединенные органические слои в сернокислом натрие, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме; остаток хром атографируют на силикагеле, элюируется хлористым метиленом и получают 6,716 г этилового эфира 3-этоксигептен-ин-овой кислоты.В. Этиловый эфир 3-этокси-окси- хлортетрадецилен-ин-овой кислоты.Охлаждают до - 25 С смесь 2 г этилового эфира 3-этоксигептен-ин-овой кислоты и 15 см 8 тетрагидрофурана и прибавляют 9,25 см эфирного раствора 1,085 н. бутиллития; оставляют в контакте в течение 1,5 час при - 25 С, охлаждают до - 30 С и прибавляют 3 г а-хлоргептаноля, оставляют в контакте в течение 30 мин при - 20 С, а затем в течение 30 мин выдерживают при 0 С, а затем при комнатной температуре; выливают реакционную смесь в водный ледяной раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают органические слои водным раствором кислого углекислого натрия, затем водой и наконец водным раствором хлористого натрия; высушивают серно- кислым натрием, обрабатывают активированным углем, отфильтровывдют и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют хлористым метиленом, содержащим 0,5% ацетона; очищают остаток хроматографией на силикагеле и элюцией хлористым метиленом, содержащим 0,25% ацетона, а здтем 0,50 оацетона; получаютГ. Э т и л о в ы й э ф и р 3-оксо-оксихлортетрадецин-овой кислоты.Нагревают при 50 С в течение 1 час 30 минсмесь 6,95 г этилового эфира 3-этокси-окси 9 - хлор- ин - 2-тетрадециленовой кислоты,70 см этанола и 35 см 2 н. соляной кислоты,при перемешивании и в атмосфере азота; охлаждают, выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои водным растворомкислого углекислого натрия, затем водой донейтральности промывных вод; сушат на сернокислом натрие и выпаривают досуха в вакууме; получают 6 г сырого этилового эфира3-оксо-окси-хлортетрадецин-овой кислоты, которые очищают хроматографическимспособом на силикагеле и элюируют смесьюциклогексан - этиловый эфир уксусной, кислоты (70: 30).Соединение имеет вид светло-желтых кристаллов, растворимых в спиртах и эфире и нерастворимых в воде. Мол. вес 316,82,Вычислено, %: С 1 11,2.СыН 88 ОС 1.Найдено, %: С 111,4,УФ-спектр:О1) Этанол: Л 8 с при 224 ммк; Е см 34.Перегиб у 279 ммк; Е"= 6,2) этанол, 0,1 н, ИаОН:Лмакс при 275 ммк; Е см 668.Можно также получить этиловый эфир3-оксо-окси-хлортетрадецин-овой кислоты, исходя из этилового эфира 3-этоксигептен 2-ин-овой кислоты (полученного в фазе Б)следующим образом,Конденсация. Охлаждают до - 60 Ссмесь 6,5 г этилового эфира 3-этоксигептенин-овой кислоты и 110 см тетрагидрофурана и прибавляют 29 см 1,6 н. раствора бутиллития в гексане, перемешивая в течение3 час; здтем прибавляют раствор 9,7 г а-хлоргептаналя в 25 см тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 час при - 60 С, затемпри достижении 0 С; выливают реакционнуюсмесь в насыщенный ледяной водный раствОрпервичного кислого фосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают эфирные слои насыщенным водным раствором бикарбоната, азатем водой до нейтральности промывныхвод, высушивают сернокислым магнием и вы.паривают досуха.Г и д р о л и з. Остаток растворяют в100 см этанола и 56,5 см соляной кислоты 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 61,85 г этилового эфира 3-этокси-окси-хлортетрадецилен-ин-овой кислоты, в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и эфире и нерастворимого в воде. Мол. вес 344,87.Вычислено, %: С 110,28;С 18 Н 2904 С 1.Найдено; %: С 110,3.УФ-спектр (этанол): Л.8,с при 237 ммк; Ет",= 357.10 15 20 25 35 40 45 50 55 65 60 2 н., нагревают при 50 - 60 С в течение 1,5 час при перемешивании, в атмосфере азота, далее охлаждают и выливают раствор в смесь воды и льда; экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои до нейтральности промывных вод, высушивают сернокислым магнием и выпаривают досуха; получают 16 г сырого этилового эфира 3-оксо-окси-хлортетрадецин-овой кислоты.О ч и с т к а. Из полученного сырого этилового эфира 16 г летучие продукты удаляют перегонкой под вакуумом; по окончании перегонки охлаждают, экстрагируют остаток эфиром, обрабатывают актив ирова иным углем, фильтруют и выпаривают досуха.Остаток растворяют в 5 см изопропилового эфира, прибавляют 4 объема петролейного эфира при перемешивании, охлаждают раствор до - 60 С, прибавляют петролейный эфир до образования осадка и декантируют.Осадок смешивают с 22 см этанола и 113 см насыщенного раствора уксуснокислой меди, перемешивают смесь в течение ночи, декантируют, промывают образовавшийся комплекс меди водой и фильтруют под вакуумом; вводят комплекс в суспензию петролейного эфира, перемешивают в течение 1 час при охлаждении льдом и водой, фильтруют, промывают фильтр лсдяным петролейным эфиром, а затем ледяной смесью петролейного эфира и эфира (2: 1). Растворяют осадок в хлористом метилене, подкисляют добавкой разбавленной уксусной кислоты, прибавляют хлористый метилен, промывают хлорметиленовые слои водой, а затем водным растворомбикарбоната и, наконец, водой до нейтральности промывных вод. Сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха; получают этиловый эфир 3-оксо-окси-хлортетрадецин- овой кислоты, идентичный с предыдущим.Д, Э т и л о в ы й э ф и р 3-оксп-окси- хлор-цис-тетрадецилен-овой кислоты.Вводят 240 мг палладия на 50/0-ный сернокислый барий в 15 см 3 этилового эфирд уксусной кислоты, пропускают в течение 30 мин поток водорода: после поглощения 6 см водорода прибавляют раствор 3,03 г этилового эфира 3-оксо-окси-хлортетрадецин-овой кислоты в 5 см этилового эфира уксусной кислоты, содержащего 0,3 см хинолина и промывают 10 см 3 этилового эфира уксусной кислоты; пропускают в течение 2 час поток водорода; после поглощения 223 см водорода, фильтруют, промывают фильтр этиловым эфиром уксусной кислоты, органические слои промывают 0,5 н. соляной кислотой, а затем водой, высушивают сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха; получают 3 г этилового эфира 3-оксо-окси-хлор-цис-тетрадецилен-овой кислоты в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и эфире и нерастворимого в воде.. Вычислено, %: С 60,27;.Н 8,54; С 1 11,12. С 16 Н 2704 С 1.Найдено, %: С 60,0; Н 8,4; С 1 10,8.УФ-спектр (этднол)Перегиб у 226 ммк; Е 7"см 25,Хмбмс при 243 ммк; Е 1 см 32Г, Э т и л о в ы й э ф и р З-оксо-транс,9- эпокси-цис-тетрадецин-овой кислоты.Растворяют 5 г этилового эфира 3-оксо- окси-хлор-цис-тетрадецилен-овой кислотыв 50 см трибутанола и прибавляют в атмосфере азота 32 см раствора 1 н. трибутилата калия в трибутаноле, перемешивая в течение 45 мин, прибавляют хлористый метилен, выливают в насыщенный водный раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, высушивают сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью циклогексана - этилового эфира уксусной кислоты (1 - 1) и получают 3,4 г этилового эфира З-оксо-транс,9 эпокси-цис-тетрадецилен-овой кислоты в виде светло-желтой жидкости, растворимой вбольшинстве обычных органических растворителей и нерастворимой в воде. Мол. вес 282,38.Вычислено, %: С 68,05; Н 9,28.С 16 Н 2604.Найдено, /0. С 68,3; Н 9,4.ьХм 060 при 246 ммк; Е 1 см 49.К. Этиловый эфир 3-И-пирролидилтранс,9-эпокси - 2-пис-тетрадекадиен-овойкислоты,Перемешивают 1,5 г этилового эфира 3-оксо-транс,9 - эпоксиис-тетрадецилен- овойкислоты, 15 см бензола, 1,5 см пирролидинаи 75 мг паратолуолсульфокислоты; пропускают азот и оставляют реакционную смесь в течение 4 дней при перемешивании и при комнатной температуре; по истечении этого срокавыпаривают досуха в вакууме, прибавляюттолуол для удаления избытка пирролидина;забирают хлористым метиленом, промываютводой органические слои, затем экстрагируютхлористым метиленом, высушивают соединенные органические слои на сернокислом магпие, обрабатывают активированным углем,фильтруют и выпаривают досуха в вакууме;получают 1,9 г этилового эфира 3-М-пирролидил-транс - 8,9-эпокси-аис-тетрадекадиеновой кислоты в виде темно-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и хлороформе и нерастворимого в воде. Мол. вес335,47.Вычислено, /,: И 4,17.С 20 Н 33031 Ч.Найдено, %: И 4,9.УФ-спектр (этанол):Перегиб у 230 ммк; Е 1 ссм 70.Хмбм 0 при 289 - 290 ммк; Е 1 м 740,ИК-спектр, Отсутствие ОН; полосы при1671, 1565, 1446 и 1143 см-.9И. Э т ил о вы й эфир 3-(3-окси-транс- октенил) - циклопентанон - 2-карбоновой кислоты.Вводят 9,3 г этилового эфира 3-М-пирролидил-транс,9 - эпокси-ггис-тетрадекадиен - бовой кислоты в 110 см тетрагидрофурана и прибавляют в атмосфере азота 4,3 г амида натрия, оставляют реакционнуго смесь на ночь при перемешивании, при комндтной температуре; выливают смесь в ледяной водный раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривдют досуха под разреженным давлением; остаток хроматографируют на силикагеле и получают 3,4 г этилового эфира 3-(3-окси-транс-октенил)- циклопентанон-карбоновой кислоты в виде желтой жидкости, растворимой в спиртах, эфире, бензоле и хлороформе и нерастворимой в воде. Мол. вес 476,47 (эфир динитробензойной кислоты),Вычислено, %: С 57,98; Н 5,88; С 1 5,88.С 23 Н 2808 С 2.Найдено, %: С 57,8; Н 6,0; С 6,1.К. Этиловый эфир 3-(3-тетрагидропиранилокси - транс- октенил) циклопентанон-карбоновой кислоты.Растворяют 3 г этилового эфира 3-(3-окситранс-октенил)-циклопентанон - 2-карбоновой кислоты в 10 см эфира, охлаждают до 0 С и прибавляют 4 кристалла паратолуолсульфокислоты, затем 4 см дигидропирана и выдерживают до тех пор, чтобы температура смеси стала равна комнатной, затем прибавляют безводного карбоната и перемешивают в течение 1 час в атмосфере азота, фильтруют, выпаривают под разреженным ддвлением растворитель и избыток дигидропирана и получают 3,89 г этилового эфира 3-(3-тетрагидропиранилокси - транс-октенил) - циклопентанон-карбоновой кислоты, в виде бесцветной жидкости, растворимой в спиртах, эфире и хлороформе и нерастворимой в воде. Мол.вес 366.Вычислено, %: С 68,85; Н 9,29.С 21 Н 8405.Найдено, %: С 68,9; Н 9,0.Предмет изобретенияСпособ получения алкиловых эфиров 3- (3- ОК-транс-алкенил) - циклопентанон - 2-карбоновых кислот общей формулыОВгВ 02 С(1-Н 2)111 НЗ,фгде К - водород, ацилгруппа или а-тетрагидропиранилрадикал;Кг - низший алкил;т - целое число 3 - 5, 10о т л и ч а ю щ и й с я тем, что пропаргилуксусную кислоту или ее функциональное производное, например пропаргилацетилимидазол, обрабатывают агентом, способным обрд зовывать алкилацетатную группу, напримеренолатом магнийорганического соединения кислого этилового эфира малоновой кислоты, и полученный при этом алкиловый эфир 3-оксогептин-овой кислоты формулы10НС - С - СН, - СН, - СОСН,СО,К где К 1 имеет вышеуказанные значения,этерифицируют в присутствии кислоты, на 15 пример этиловым эфиром ортомурдвьинойкислоты, образовавшийся при этом алкиловыйэфир 3-алкоксигептен-ин-овой кислотыформулыНС:С - СН, - СН, - С=СН - СО, - К20ОКз где К 1 - низший алкилрадикал,К, - низший алкилрадикал, сначала кон 25 ,".енсируют в виде металлической соли, например соли лития, в среде тетрагидрофурана, аздтем конденсируют с а-галоидалканаломформулыСН, (СН,) - СН - СНО,Х где Х - атом хлора или брома;т - целое число 3 - 5,35 полученный при этом алкиловый эфир 3-алкокси - 8-окси-галоидалкин - 6-овой кислотыформулы Х ОН40СН,(СН,), - СН - СН - С - С(СН,), -- С=СН - СО КОКз 45 где К, - низший алкил;К 1 имеет вышеуказанные значения,подвергают в присутствии кислого агента, на пример минеральной или органической кислоты, гидролизу, и образовавшийся длкиловый эфир 3-оксо-окси-галоидалкин-овой кислоты формулы Х ОНСН,(СН,), - СН - СН - С - С - (СН,), -СН,СО.КО 60 Х - атом хлора, брома, гидрогенизируют в присутствии металлическо 65 го катализатора, полученный при этом алки11ловый эфир 3-оксо-окси-галоид-цис-алкен 6-овой кислоты формулыХ ОНСН,(СН,), - СН - СН - СН = СН - (СН,), -- С - СН, - СО,Р11О где К 1 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают алкоголятом щелочного металла, образовавшийся алкиловый эфир 3-оксо- транс,9 - эпокси-рс- алкен-овой кислоты формулы 430543 12 О СН,(СН,). - СН - СН - СН = СН(СН,), -- С - СН,СО,й,О обрабатывают вторичным амином, например пирролидином, полученный енамин подверга ют циклизации в присутствии щелочногоагента, например амида натрия, целевой продукт выделяют или в случае К=Н формулы 1 подвергают этерификации, например дигидропираном, или функциональным производным 15 органической кислоты в присутствии паратолуолсульфокислоты или щелочного агента соответственно, Составитель М. Меркулова Редактор Л. Герасимова Техред Л, Богданова Корректор А СтепановаЗаказ 2851/12 Изд.1715 Тираж 505 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СоввтаМинистров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж; Раушская наб., д. 4/5 Тйография, пр, Сапунова, 2