Способ приготовления эфиров арил-2-пиперидилметанола

Вза.вен ранее изданного124444 Класс 12 р 1 в 1 СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕтЕНИ К ПдтЕнТУРоберт-Мишель Якоб и Никол ПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПРОСТЫХ ПИ ПЕРИДИЛ-КАРБИНОфИРОВ АРИЛза М 607346/31 в Когиите и Совете Министров ССС лено 8 сентября 1958 открытийпо делам изооретении и публикова Предлагаемый способ позволяет получать эфиры арил-пнперидилбинола общей формулы 1Ой ил незамещенный или содержащий один или неско К - низший алкил.казанные соединения могут 1 ах А и В, различающихся по инфракрасному сп учае описывается форма В в виде рацемических ных изомеров, которые могут быть получены по следующих примерах, - фен елей, а в фор шем с. и акти иному в где А мести воват настотичес описа Общество химических заводов РоП р и м е р 1. Смесь 19,5 г фенил- (1-бензилпиперидил) -карбинола. в форме В и 2,9 г амида натрия в 450 мл абсолютного толуола нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником и выдерживают при данной температуре и перемешивании в течение 2 часов, После ох: лаждения добавляют 20 г йодистого метила и вновь нагревают реакционную массу в течение 2 часов при температуре кипения. После охлаждения экстрагируют основание полунормальной соляной кислотой (5 раз. по 50 лл). Водные растворы промывают эфиром, затем подщелачивают едким натром. Свободное основание в виде желтого масла экстрагируют эфиром, Эфирные вытяжки промывают водой, высушивают и выпаривают, причем получается в остатке 12,5 г оранжевого масла, которое растворяют в 200 мл уксусной кислоты. Это соединение дебензилируюг путем гидрирования в присутствии 1,3 г угля с 5 % палладия при 80 под давлением 20 кг/слР; отфильтровывают катализатор, выпаривают уксусную кислоту в вакууме, растворяют остаток в воде и подщелачивают полученный раствор. Выделившиеся дебензилированные основания экстрагируют хлороформом; хлороформные растворы промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остается масло, которое обрабатывают 20 мл петролейного эфира. Выпавший осадок отфильтровывают на нутче и сушат, Он представляет собой фенил-(пиперидил) -карбинол в фор,- ме В, т, е. не этерифицированный продукт, в количестве 2,32 г.юильтрат растворяют в 30 мл раствора хлористого водорода в эфире с концентрацией 150 г/л. Выпавшая твердая фаза подвергается пере- кристаллизации из смеси 215 мл этилацетата и 10 мл спирта. При этом. получают 2,8 г хлоргидрата фенил-метокси-(пиперидил) -метана в форме ь с т, пл. 219.Концентрированием маточного раствора можно получить еще 1,7 г такого продукта с т. пл. 217.Исходный фенил- (1-бензилпиперидил) -карбинол может быть по,- лучен бензилированием фенил-(пиперидил)-карбинола хлористым бензьлом. После перекристаллизации из гексана он плавится при 91.П р и м е р 2, Опыт проводится таким же образом, как в предыдущем примере, но с заменой йодистого метила йодистым этилом. При этом получают хлоргидрат фенил-этокси-(пиперидил)-метана в форме В с т. пл, 234.П р и м е р 3. Смесь 193 г фенил-(1-бензилпиперидил) -карбинола в, форме В с т. пл. 91 и 29,5 г амида натрия в 3,75 л абсолютного бензола нагревают в течение 4 часов до кипения в колбе с обратным холодильником. Медленно в течение 30 минут приливают раствор 180 г этилпаратолуолсульфоната в 150 мл абсолютного бензола и продолжают кипячение в течение 3 часов. Охлажденную реакционную смесь промывают водой и экстрагируют разбавленной соляной кислотой при 50 (5 раз, по 100 мл). При этом выпадает гидратированный хлоргидрат фенилэтокси-(1-бензилпиперидил)-метана в форме В, нерастворимый в разбавленной соляной кислоте, После фильтрации и сушки этот осадок плавится при 110, Общее количество его 179 г. Из него вытесняют едкой. щелочью основание и экстрагируют последнее эфиром, Получают 140 г бесцветного масла, которое растворяют в 1,1 л чистой уксусной кислоты.Полученное соединение дебензилируют путем гидрирования в авто- клаве при 70 под давлением 20 кг/слР в присутствии 15 г угля с 3,2 "/О, палладия в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывают, дважды промывают уксусной кислотой по 50 мл и выпаривают фильтрат в вакууме при температуре не выше 50 Оетаток от выпаривания растворяют в 500 мл дистиллированной воды, подщелачивают 250 мл. раствора ед. -кого натра ф=1,8 З), и экстрагируют свободное основание 1,5 л эфи. ра (3 раза по 0,5 л):. После промывки водой и высушивания эфирных вытяжек, последние выпаривают, причем остается масло, кощрое вновь растворяют в 120 лиг эфира, содержащего около 15% хлористоо водо рода. Полученный осадок перекристаллизовывают из 1,7 л этилацетата с содержанием 20% спирта, Всего получают 74 г хлоргидрата фенилэтокси-(пиперидил)-карбинола в форме В с температурой плавления 234 - 235. Путем упаривания маточного раствора от перекристаллизации можно получить дополнительно 16 г вещества с т. пл, 231.П р и м е р 4. Опыт проводится таким же образом, как в примере 3, но этиловый эфир паратолуолсульфоновой кислоты заменяют нейтральным-н - пропилсульфатом, что дает гидратированный хлоргидрат фенилн - пропоксифбензилпиперидил)-метана в форме В с выходом 84,5%22,4 г хлоргидрата непосредственно дебензилируют при 20 в уксус. ной кислоте (250 мл) под небольшим избыточным давлением водорода (около 10 см вод, ст,) в присутствии 8 г угля с 3,2% палладия. После выпаривания уксусной кислоты и промывки остатка эфиром получают 15.8 г хлоргидрата фенил-н - пропокси-(пиперидил.2)-метана: форма В, т. пл, 205, После перекристаллизации из метилэтилкетона получают 13,2 г продукта, плавящегося при 210П р и м е р 5. Поступают так же, как в примере 4, но н, пропилсуль. фат заменяют нейтральным н. бутилсульфатом. При этом получают водный хлоргидрат фенил-н. бутокси- (1-бензилпиперидил) -метана с выходом 74%. Соответствующее основание в количестве 16,5 г вытесня. ют раствором едкого натра, извлекают эфиром, сушат, выпаривают и остаток от выпаривания дебензилиру от при 20 в уксусной кислоте в присутствии 3,2% палладия на угле под небольшим избыточным давле. нием водорода. Уксусную кислоту выпаривают, остаток растворяют в воде. подщелачивают едким натром и экстрагируют эфиром, После суш. ки эфир выпаривают и остаточное желтое масло (11,5 г) растворяют в 200 ил этилацетата, При добавке 18 ял 15%-ного ра;твора хлористого водорода в эфире выпадает 9,5 г хлоргидрата фенил-н - бутокси-(пиперидил)-метана; форма В, т. пл. 189,П р и м е р 6. Смесь 9,5 г фенил-(пиперидил) -карбинола в форме В и 2,3 амида натрия в 200 лл абсолютного бензола в течение часа нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником. Приливают по каплям раствор 12,6 а этил-п-толуолсульфоната в 30 мл абсолютного бензола и продолжают кипячение в течение 2 часов, Охлажденную реакционную смесь промывают 100 л,г воды и трижды экстрагируют двунормальной соляной кислотой общим количеством 100 мл. Объединенные кислотные вытяжки промывают эфиром, подщелачивают 30 ял раствора едкого натра (г 1=-1,33) и выделенные основания извлекают хлороформом. После промывки хлороформного слоя его сушат над углекислым калием и вь 1 риванием получают полукристаллический остаток, который растирают с 100 мл петролейного эфира, Нерастворимые кристаллы представляют собой исходный фенил- (пиперидил) -карбинол в количестве 4,5 г, т. пл. 172. Масло, полученное путем выпаривания фильтрата (4,5 г), растворяют в 30 мл метилэтилкетона и извлекают продукт 6 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в эфире, Всего полу ают 2 г хлоргидрата фенил-этокси-(пиперидил) -метана в форме В Этот продукт идентичен с описанным в примере 2.П р и м е р 7. Смесь фенил- (1-формилпиперидил) -карбинола в форме В с т пл. 133 и 2,15 г амида натрия в 300 ли абсолютного бенола кипятят в течение 3 часов в колбе с обратным холодильником, Почаждении добавляют раствор 9,3 г йодистого этила в 40 я,г абсолютного бензола, Затем вновь кипятят в течение 4 часов. После охлаждения, реакционную смесь последовательно промывают дистиллированной водой, полунормальной соляной кислотой, раствором двууглекислого натрия и вновь водой. Сушат над прокаленным сернокислым натрием, выпаривают и получают таким образом 6,7 г фенил-этокси-(1-формилпиперидил) -меч ана в форме В.Это производное, в виде раствора 1,35 г в 50 лл 6%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном спирте, кипятят 24 часа с обратным холодильником, затем выпаривают спирт. Остаток от выпаривания растворяют в воде, промывают бензолом и подщелачивают раствором едкого натрия (уд, вес 1,33). Основание экстрагируют эфиром, сушат и выпаривают, Полученный остаток (1,2 г) растирают с петролейным эфиром. Нерастворимая фракция плавится при 150. Остаток от выпаривания петролейного эфира (0,8 г) растворяют и после добавки раствора хлористого водорода в эфире получают 0,9 г хлоргидрата фенил-этокси(пиперидил)-метана в форме В, Это соединение идентично с описанными в примерах 3 и 6.П р и м е р 8, Смесь фенил-(1-формилпиперидил) -карбинола, форма В, т. пл. 133 и 5,9 г амида натрия в 500 лл абсолютного бензола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником, Затем добавляют раствор 19,5 г бромистого аллила в 50 лл бензола и продолжают кипятить еще в течение 3 часов, Выпадает белый осадок. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, 2%-ным раствором двууглекислого натрия и вновь водой, сушат над прокаленным сернокислым натрием и выпаривают. Всего получают 29 г фенил-аллилокси- (1-формил-пиперидил) -метана в виде оранжевого масла, которое деформилируют путем кипячения в течение суток с 00 лл раствора хлористого водорода в абсолютном метаноле кре. постыл около 7%. Метанол выпаривают, остаток растворяют в воде, промывают эфиром и подщелачивают водную фазу. Выделившиеся основания экстрагируют 400 ял эфира (4 раза по 100 мл), сушат над углекислым калием и выпаривают, Получают маслянистый фенил-аллилокси-(пиперидил)-метан в количестве 16,3 г. Для получения хлоргидрата это масло растворяют в 200 ил этилацетата и приливают к нему 20 ял раствора хлористого водорода в абсолютном эфире концентрацией 15%, Выпадает 17,3 г хлоргидрата фенил-аллилокси-(пиперидил)- метана; форма В, т. пл. 180 - 181.П р и м е р 9. Смесь 14,5 г левовращающей формы фенил-(1-бензоилпиперидил) -карбинола и 2,03 г амида натрия в 500 мл абсолютного толуола кипятят в течение 1,5 часа в колбе с обратным холодильником, Затем приливают раствор 10,4 г йодистого этила в 30 мл абсолютного толуола и продолжают нагревание в тсчение 2 часов.Смесь оставляют на ночь и затем промывают толуольный раствор последовательно 200 лл воды, 250 лил двунормальной соляной кислотывновь водой. Промытый раствор высушивают над углекислым калием и отгоняют толуол в вакууме при температуре не выше 50, Остаток весом 12 г растворяют в 20 мл бензола и приливают 180 мл петролейного эфира. Выпадает 8,7 г фенил-этокси- (1-бензоилпиперидил) -метана в ле( .9 вовращающей форме В, т. пл, 120 - 122, удельное вращение (ао= 99,4 (1% в хлороформе) После повторной перекристаллизации из 50 мл циклогексана получают 7,53 г продукта с температурой плавления 122 и с удельным вращением (а 1 о =-106 (1% в хлороформе). Из маточного раствора можно выделить еще 1,08 г продукта с теми же ко стантачи. Фенил-этокси-(1-бензоилпиперидил) -метан в левовраща, До 124441щей форме В общим весом 8,6 г дебензоилируют путем 3-часового кипячения в присутствии литий-алюмогидрида (0,67 г) в 260 лл тетрагидрофурана, свежеперегнанного над металлическим натрием, Охлаждают до 0 и последовательно приливают при перемешивании 0,67 мл дистиллированной воды, 0,67 мл четырехнормального раствора едкого натрия и 2,01 ял воды. Продолжают перемешивание в течение 20 минут при 0. Неорганический осадок отфильтровывают и растворяют в 50 ил тетрагидрофурана, кипятят в течение 15 минут, Вновь фильтруют, объединенные тетрагидрофурановые растворы выпаривают при температуре не выше 40 и остаточном давлении 20 ял. Полученный маслянистый остаток в количестве 9 г растворяют в эфире и экстрагируют свободные основания двунормальной соляной кислотой. Водную фазу подщелачивают и свободные основания вновь экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над углекислым калием и выпаривают, Остаточное масло (4.7 г) растворяют в этилацетате с содержанием 10% этилового спирта (60 мл) и переводят в хлоргидрат действием 4,8 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном эфире,Всего получают 2,55 г хлоргидрата фенил-этокси-(пиперидил) -метана в левовращающей форме В, т. пл. 260 - 265, удельное вращение ао =70 (1% в хлороформе).Исходный 1-бензоилпиперидил-фенилкарбинол в левовращающей форме В готовят действием равного веса хлористого бензоила на фенил(пиперидил)-метанол той же конфигурации в смеси полунормального едкого калия и эфира. Это соединение плавится при 170 и имеет удельное вращение (а)о =109, (1% в хлороформе),П р и м е р 10. Хлоргидрат фенил-этокси- (пиперидил) -метана в правовращающей форме В с т. пл. 260 - 265 (по Макенну) и удельным гращением а =-70 (1% в хлороформе) может быть приготовлен так же, как и его оптический антипод, дебензоилированием фенил-этокси- (1- бензоилпиперидил)-метана в правовращающей форме В с т. пл. 122" и удельным вращением а э=102 (1% в хлороформе). В свою очередь, бензоильное производное получают из фенил-(1-бензоилпиперидил)- метана с той же конфигурацией, т. пл. 170, а о= 108 (1% в хлороформе).П р и м е р 11. Раствор 3 г хлоргидрата пара-метоксифенил-(пиперидил)-хлорметана в форме В с т. пл. 206 - 208 в 150 ллспирта кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником; спирт выпаривают, остаток растираютсэфиром и получают 3 г хлоргидрата параметоксифенил-этокси-(пиперидил)-метана в форме В, который после перекристаллизации из метилэтилкетона или ацетона плавится при 237.В этом и последующих примерах необходимые хлоропроизводные получают взаимодействием соответствующих спиртов с хлористым тионилом.П р и мер 12. Раствор 8,8 г хлоргчдрата 3,4-метилендиоксифенил(пиперидил 2)-хлорметана в форме В с т. пл. 160,5 - 161,5 в 50 л,г этанола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником. Выпадает твердое белое вещество. Фильтрация дает 7 г хлоргидрата 3 4- метилендиоксифенил-этокси- (пиперидил) -метана, форма В, т. пл. 260 (после перекристаллизации из изопропилового спирта).П р и м е р 13. Методика та же, что и в примере 12, причем исходят из 2 г хлоргидрата 3,4-метилендиоксифенил- (пиперидил) -хлорметана, форма 1, т. пл, 160,5 - 161,5 после перекристаллизации из изопропилового спирта, Этим путем получают 1,8 г хлоргидрата 3,4-метилендиоксифеиил-изопропоксц-(пиперидьл) -метана, форма В, т. пл. 303 - 305 после перекристаллизации из этилового спирта.Кв 124444 1 Предмет изобретения Способ приготовления простых эфиров арил-пиперидил-карбинола, о тл и ч а ю ш и й с я тем, что в целях синтеза средства против усталости и депрессии, рацемат или оптически деятельный изомер трео-формы арил-пиперидилкарбииола илп его хлорпроизводные подвергают этерификации известными приемами - действиям соединений, содержащих низший алкильный или алкенильный радикал. Редактор К, А. Гуськов Техред А Л. Сосина Корректор П А. ЕвдокимовФормат бум. 70 Х 108/ Объем 0,62 изд. л.Тираж 450 Цена 11 коп.ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и открытийпри Совете Министров СССРМосква Центр, М. Черкасский пер д. 2/6 Подп. к печ. 4.1 ХгЗак. 8477 Типография ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 4.П р и м е р 14, Раствор 6,5 г хлоргидрата пара-этокси-фенил-(пипе. ридил)-хлорметана, форма В, т, пл, 168 - 1 б 9, в 50 м.г метанола кипятят в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником. После концентрирования и добавки эфира получают 6 г хлоргидрата пара-этоксифенил-этокси-(пиперидил)-метана; форма В, т. пл. 232 после пере- кристаллизации из смеси изопропилового спирта с изопрапиловым эфиром.