Способ получения аденина

(прототип). кись ли ди ослед -хлор ро ена Октябрьскодового Красногй институт,роду осфо ерут :(3, браб воднымлизадят ви водыв авт1,5-1(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДЕНИНАвзаимодействием гипоксантина с хло ГОСУДАРСТВЕННЬ 1 Й КОМИТЕТ СС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНР ОПИСАНИЕ К АВТОРСКОМУ С фосфора в присутствии диметилэтиланилина при кипячении с ующим аммонолизом образующегося -пурина, о т л и ч а ю щ и йем, что, с целью упрощения са, повышения выхода целевого та, гипоксантин, хлорокись а и диметил- или диэтиланилин при молярном соотношении -4,5):(2,5-2,8) с последующей ткой реакционной массы 253-ным аммиаком, и лроцесс аммоноыделенного 6-хлорпурина провоформамиде или смеси формамида при атмосферном давлении или клаве при 100-140 С в течениео93 1 10890Изобретение относится к способам получения аденина (6-аминопурина) ценного промежуточного продукта синтеза,ряда биологически активных препаратов, используемых в медицине, 5 биологии и пищевой промышленности,Аденин входит в состав нуклеиновых кислот и некоторых важнейших коферментов, играет значительную роль в жизнедеятельности живых организмов 10 и может применяться в медицине для стимуляции лейкопоэза и в качестве консерванта крови.Известен способ получения аденина, заключающийся во взаимодействии 15 гипоксантина с галогенидами фосфора (в основном с РОСЯМИ, а .также РОВг и их смесями с РС 2, РВг в присутствии диалкиланилина (алкил - СН, С 2 Н 5) при молярном соотношении реа гентов 1:7-11:(3-5) при кипячении в течение 15-30 мин с последующей отгонкой избытка галогенидов фосфора при пониженном давлении и аммонолиэом образующегося 6-хлорпурина (без выде ления последнего и без отделения диалкиланилина) путем обработки сме" севого продукта избытком,газообразного аммиака в среде органического растворителя (спирты, эфиры, угле водороды) при 120"160 С под давлением, Выход аденина 35-407 в расчете на исходный гипоксантин 11.Недостатками известного способа получения аденина являются низкий выход целевого продукта и техническое несовершенство процесса приготовления аденина, обусловленное тем, что на первой стадии используют большой избыток хлор- или бромокиси фосфора,40 который необходимо отгонять в ваку" уме перед добавкой органического растворителя и газообразного аммиака, имеющая место неустойчивость режима на стадии аммонолиза полупродукта (особенно при больших загрузках реагентов) вследствие сильного экзо. термического эффекта, развивающегося при взаимодействии газообразного аммиака с большой массой хлорфосфа" 50 тов (при отсутствии или в присутствии органического растворителя), сопровождается обильным выделением хлоридов, фосфатов аммония, фосфамидов, и солей диалкиланилина (затвердевание реакционной массы), забивающих барботер и штуцера реактора, процесс трудоемок в производстве, так как включает проведение аммонолиза сырого продукта сложного состава взакрытом сосуде под давлением всреде легковоспламеняющихся растворителей (эфиры, углеводороды, спирты) или низкокипящих жидкостей(хлоруглеводороды) при сравнительновысокой температуре (до 160 С)способ не предусматривает регенерацию диалкиланилина, выделение промежуточного продукта (б-хлорпурина),а также утилизацию отходов и, крометого, образуются побочные продуктыкак на стадии синтеза 6-хлорпурина,так и на стадии его аммонолиза,снижающие выход.Цель изобретения - упрощение процесса получения аденина и повьнпениевыхода целевого продукта.Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу полученияаденина, заключающемуся в том, чтогипоксантин кипятят,. с хлорокисьюфосфора в присутствии диметил- илидиэтиланнлина, процесс ведут при мо-.лярном соотноивнии реагентов1:(3,7-4,5):(2,5-2,8) с последунщейобработкой реакционной массы 253-нымводным аммиаком, аммонолиэ выделенного 6-хлорпурина проводят в формамиде или смеси формамида и воды приатмосферном давлении или в автоклавепри 100-140 С в течение 1,5-10 ч.Структура аденина и.чистота продукта установлены данными элементного анализа, хроматографии УФ- иИК-спектроскопии.,П р и м е р 1 В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают410 мл (4,5 М) хлорокиси фосфораи приливают.в течение 20-30 мин приперемешивании 357 мп (2,8 И) сухогодиметиланилина при комнатной темпе"ратуре. Наблюдают незначительныйтепловой эффект. К образовавшемусяжелто-зеленому раствору быстро при"сыпают 136 г (1,0 И) сухого порошкообраэного гапоксантина. Смесьнагревант при перемешивании до 70 о80 С, при этом наблюдается тепловойэффект, масса самопроизвольно нагревается до 90-95 С и происходиторастворение гипоксантина. Темныйраствор кипятят при перемешиваниив течение 10-15 мин (температура ба"ии 120-125 С). Смесь охлаждают0одо 10-15 С и затем осторожно при пе1089093 ремешиванин разлагают остаткихлорокиси фосфора медленным,прнкапыванием 150 мл этилового спирта,не допуская повышения температурыв реакционной массе выше 30 С. При 5этом пропускают сильный ток азотадля отдувки хлористого водорода. За"тем постепенно добавляют 285 млледяной воды, не допуская подъематемпературы реакционной массы выше25 С. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка и прикапывают 560 мп 252-ногооводного аммиака при 10-15 С, доводярН реакционной массы до 10-10,5. 15Происходит выделение диметиланилина.Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают в течение 15-20 мини отделяют диметиланилин. Возвратдиметиланилина почти количественный. 20К охлажденному до 10-15 С водному6раствору аммонийной соли 6-хлорпуринапостепенно прибавляют концентрированную соляную кислоту ( д 1,19) вколичестве 200-210 мп, доводя рНраствора до 1-1,5. При этом наблюда-ют кристаллизацию 6-хлопуринав виде желтого обильного осадка.Смесь выдерживают при 0-5 С в тече".ние 10-12 ч, фильтруют, отжимают; 30промывают ледяной водой и сушат налистах фильтровальной бумаги до по стоянного веса,Получают 142 г (923) 6-хлорпури"на в виде желтых кристаллов: хромато" З 5графически однороден К = 0,43 или0,80 соответственно на алюмофореУФили силуфоле Уфв системео хлороформ - этанол (2:1), по полосампоглощения в Уф-. и ИК-спектрах 40соответствует истинному образцу.Найдено, Х: С 7 23, 13; И 36,5.СЯ, СИ (154,57)Вычйслено,й: С 2 22,94, И 36,25.По данным элементного анализа 45содержание основного вещества. состав-.ляет не менее 97 Ж, в отдельных партиях технического продукта обнаруживались небольшие примеси (до ЗЙ),хлорида аммония ихлоргидрата диметил Оакилина, которые не влияют на процессаммонолиза 6-хлорпурина и легко отделяются в стадиях получения аденина. 4при перемешивании нагревают до 60- 70 С н начинают пропускать аммиак со скоростью 120-140 мл/мин в течение 30 мин затем поднимают темпеУоратуру смеси до 125-135 С (темпераотура в бане 135-140 С). По достижении этой температуры происходит растворение образовавшейся аммоний-. ной соли 6-хлорпурина. Скорость подачи аммиака увеличивают до 250260 мл/мин в течение 1,5-2 ч, не допуская значительного проскока аммиака иэ реактора. Расход аммиака составляет около 41 г (2,4 М). Кристаллизация аденина наблюдается уже через 15 мин после выхода на режим. Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течение 3-4 ч. Осадокоаденина отфильтровывают, тщательно отжимают от формамида, который затем регенерируют. Осадок на фильтре промывают ледяной водой, тщательноо отжимают и высушивают при 90-100 С постоянного веса.Получают 115 г (953) аденина в виде желтого мелкокристаллического порошка. Формамидный маточный раствор выпаривают в вакууме при остаточном давлении 10-15 мм ут.ст. (температура бани 105-120 С). Отогнанный формамид вновь используют на этой же стадии .(возврат формамида 90 Ж, 500 мл). После отгонки формамида остаток в колбе смешивают с 40 мл ледяной воды, твердый осадок отфильт-.ровывают, отжиМают от воды и сушатпри 100-105 С до постоянного веса.ОПолучают дополнительно 5 г (33)аденина, Общий выход техническогоаденина составляет в среднем 120 г(88%) в расчете на исходный гипоксанеин, Технический аденин растворяютв кипящей воде (40 мл/г), водныйраствор обрабатывают осветляющимуглем, упаривают на 2/3 в вакуумена роторном испарителе. Получают 106 г (792) аденина.При упаривании маточника дополнительно получают 5-7 г продукта.Найдено, Х: И 51,55.С 5 Н И 5 (135. 15)Вйчйслено,Е: И 51,83.Аденин - бесцветный или желтоватый мелкокристаллический порошок с т.пл. 358-360 С (разл). ИК- иоУФ-спектры тождественны истинному образцу. соединения,.(9-С:Ж-), 1418, 1333 (8 -кольца)835 (-МН)УФ-спектр поглощения 0,001%-ного 5раствора аденина в 0,01 н. НС имеета,261 нм, Фа Е 3,96-4,00.П р и м е р 2, В реактор загружают 340 мп (3,7 М) хлорокиси фосфора,приливают 400,мл (2,5 М) диэтиланили 10на. К образовавшемуся раствору быстро присыпают 136 г ( 1,0 М) гипоксантина. Смесь нагревают до кипенияи кипятят 10-15 мин при температуре в бане 120-125 СЗатем смесьоохлаждают до 10-15 С и прикапываютопри перемешивании 125 мп этиловогоспирта. По окончании прибавленияспирта реакционную массу перемешивают (в течение 30 мин и постепенно при тбавляют 230 мл ледяной воды. Проис- хходит растворение основной массы свыпавшего осадка, Прикапывают 445- с455 мл 25 -ного водного аммиака,доводя рН до .10-105. Выделившийсядиэтиланилин отделяют в делительнойворонке и к охлажденному до 10-15 Сводному раствору аммонийной соли6"хлорпурина прибавляют 170-175 млРконцентрированной соляной кислоты 30(й 1,19), доводя рН раствора до1-1,5. Выпавший осадок 6-хлорпуринаотфильтровывают и промывают ледянойт.водой. Сушат на воздухе до постоянкного веса. Получают 139 г (90 )эб-хлорпурина. 25 35 В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботером, загружают 139 г40 (0,9 М) сухого 6-хлорпурина и приливают 550 мл формамида. Смесь при перемешивании нагревают до 60-70 Сои начинают пропускать аммиак, поднимая температуру смеси до 120-1250 С, 45 Через некоторое время после достижения этой температуры и растворения образовавшейся аммонийной соли 6-хлорпурина, увеличивают подачу аммиака до 200-230 мл/мин в течение 3-3,5 ч, не допуская значительного его проскока из реактора. Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течениео3-4 ч, осадок аденина фильтруют, промывают ледяной водой. Затем пере 55 кристаллизовывают из воды. Цолучают 107 г (80 по гипоксантину) сухого аденина, который по физико-химическиь показателям идентичен истинному образцу соединения,Найдено: О 51,80.П р и м е р 3., В реактор загружают 366 мл (4,0 М) хлорокисифосфора и приливают 330 мл (2,6 И)диметиланилина. К полученному раствору прибавляют 136 г (1,0 М) гипоксантина. Далее процесс проводятаналогично примеру 1. Получают 154 г(154 г) загружают в реактор и приливают 550 мл формамида. Проводятаммонолиз аналогично примеру 1,поддерживая температуру реакционнойсмеси 125-130 С. Процесс заканчиваетося через 2"2.,5 ч. Получают 106,5 г79 в расчете на гипоксантин) чисого аденийа, кофгорый по даннымроматографии, УФ- и ИК-спектрамоответствует истинному образцуоединения.Найдено,: М 51,77.П р и м е р 4. В реактор загру,жают 367 мп (4,0 М) хлорокиси фосфора и приливают 430 мл (2,7 М)диэтиланилина. К образовавшемусяаствору быстро присыпают 136 г1,0 М) гипоксантина. Смесь нагревают до кипения и кипятят 10-15 минпри температуре в бане 120-125 С, Заем смесь охлаждают до 10-15 С и при 1апывают при перемешивании 136 млтилового спирта, По окончании прибавления .спирта постепенно прибав"ляют 250 мл ледяной воды. Затем прифбавляют 480 мл 253-ного водногоаммиака, доводят рН раствора до10-10,5 и отделяют диэтиланилин, аводный раствор аммонийной соли6-хлорщрина подкисляют 180-185 млконцентрированной соляной кислотыдо рН 1-1,5. После 10-12 ч выдержкив холодильнике осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой изагружают в автоклав. Затем растворяют в 660 мл 25 ,-ного водного аммиака и смесьнагревают при 100 о110 С в течение 9-10 ч. После охлаждения реактор вскрывают, реакционную смесь выдерживают в вакуумепри 20-25 С для отгонки аммиакаОи нейтрализуют 503"ной уксусной кис"лотой. Охлаждают в течение 2-3 чв ледяной воде,. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим -количеством ледяной воды, отжимают1089093 8тах фильтровальной бумаги до постоянного веса. Получают 6,8 г (60%)6-хлорпурина. 8 = 0,43.Найдено, %: Сф 23, 13; И 36,50,5 СИ СВ(154,57)ВйчЙслено,%: С 2 22,94, М 36,2 Ф.В трехгорлую колбу, снабженнуюмешалкой, обратным холодильником,термометром и барботером, загружают6,8 г (0,044 М) сухого 6-хлорпуринаи приливают 28 мл формамида, Смесьпри перемешивании нагревают до 6070 С и пропускают 2 ч (О, 12 М) аммиакав течение 1,5-2 ч, поднимая температуру смеси до 125-135 С и не допуская значительного проскока аммиакаиз реактора. Смесь при перемешиванииохлаждают до 3-5 С в течение 3-4 ч,Оосадок аденина отфильтровывают, тщательно отжимают от формамида, промывают ледяной водой и высушивают при90-100 С до постоянного веса. Получают 5,5 г (55%) .аденина (в расчетена гипоксантин) в виде желтого мелкокрнсталлического порошка,Найдено, %; Б 51,51.СН М(135, 15)Вйчйслено, %: И 51,83. 7 и высушивают до постоянного веса. После перекристаллизации из воды получают 109 г (8 1% в расчете на исходный гипоксантнн) чистого аденнна в виде светло-желтого вещества. ИК-спектр вещества соответствует истинному образцу соединения.Найдено, %: Б 51,57. П р и м е. р 5. В реактор, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником и термометромзагружают 16,8 мп (О, 184. М) хлорокнси фосфора и приливают в течение20-30 мин при перемешивании 23,4 мл.(0,184 М) сухого диметиланилинапри комнатной температуре. Наблюдают небольшой тепловой эффект,К образовавшемуся желто-зеленомураствору быстро присыпают 10 г20(0,0735 М) сухого порошкообразногогипоксантина. Смесь нагревают приперемешивании до 70-80 С, при этомОнаблюдают тепловой эффект, массасамопроизвольно нагревается до 9095 С и происходит растворение гипоксантина. Темный раствор кипятятпри перемешивании в течение 10 о15 мин (температура бани 120-125 С),о.Смесь охлаждают до 10-15 С и затемосторожно при перемешивании разлагают остатки хлорокиси фосфора медленным прикапыванием 11 мл этиловогоспирта, не допуская повышения темпеоратуры реакционной массы более 30 С,при этом пропускают сильный ток азота,З 5для отдувки хлористого водорода.Затем постепенно добавляют 28 мл.ледяной воды, не допуская подъема температуры реакционной массы вьппе4025 оС. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка и прщсапывают 74 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 С, доводя рНомассы до 10-10,5 Происходит выделе 45ние диметиланилина. Смесь переносятв делительную воронку, отстаиваютв течение 15-20 мин и отделяют диметиланилин. К охлажденному до10-15 С водному раствору аммониевой. соли 6-хлорпурина постепенно прибав Оляют концентрированную соляную кислоту (о = 1,19) в количестве 20 мп,доводя рН раствора до 1,0-1,5. Приэтом наблюдают кристаллизацию 6-хлор"пурина в виде желтого осадка. Смесьвыдерживают при 0-5 С в течениео10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат на лисП р и м е р6. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодиль" ником и термометром, загружают 33,6 мл (0,366 М) хлорокисн фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 25,2 мл (0,198 М) сухого диметиланилина при комнатной температуре. К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро присыпают 10 г (0,0735 М) сухого порошкообразного гипоксантина, Смесь нагревают0 при перемешивании до 70-80 С, при этом наблюдается тепловой эффект и происходит растворение гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 10-15 мин (температура бани 120-125 С). Смесь охлажодают до .10-15 С и затем осторожноопри перемешивании разлагают избыток хлорокиси фосфора медленным прикапыванием 22 мл этилового спирта, не допуская повышения температуры в реакционной массе вьппе 30 С, прио этом пропускают сильный ток азота для отдувки хлористого водорода, Затем постепенно добавляют 58 мл ледяной воды, не допуская подъема температуо ры реакциойной массы более,25 С. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка нЗаказ 2863/21 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытийфилиал ППЙ "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 9прикапывают 150 мл 253"ного водного аммиака при 10-15 С, доводя рНомассы до 10-10,5, Происходит выделение диметиланилина. Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают в течение 15-20 мин и отделяют диметиланилин. К охлажденному до 10- 15 С водному раствору аммониевой соли 6-хлорпурина постепенно прибавляют концентрированную соляную 1 О кислоту ( о 119) в количестве 25 мл, доводя рН раствора до 1,0-1,5. При .этом наблюдают кристаллизацию 6-хлорпурина в виде желтого осадка. Смесьовыдерживают пр 0-5 С в течение 15 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до постоянного веса. Получают 7 г (623) 6-хлорпурина в виде желтых кристал лов. Аммонолиз проводят аналогично примеру 1. Получают 5,8 г (597) аденина в расчете иа исходный гипоксантин.П р и м е р 7. В реактор, снаб" 25 женный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 26,8 мл (0,294 М) хлорохиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при переиешивании 18,7 мл (О, 147 М) , . 30 сухого диметиланилина йри комнатной температуре. Наблкщают небольшой тепловой эффект. К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро присыпают 10 г (0,0735 М) сухого порошкообразного гипоксаитина. Смесь нагревают при перемешивании до 70- 80 С, при этом наблюдают тепловой эффект, масса самопроизвольно нагревается до 90-95 С и происходит растоворение гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 10-15 мин (температура бани 120- ,125 С). Смесь охлаждают до 10-15 С6 и затем при перемешиванни разлагают хлорокись фосфора медленным прикапыванием 18 мл этилового спирта, не допуская повышения температуры реакОционной массы выше 30 С, при этом пропускаюв сильный ток азота для отдувкн хлористого водорода. Затем постепенно добавляют 47 ил ледяной воды, не допуская подъема температурыо реакционной массы более 25 С. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка и прикапывают 125 мл 257.-ного водного аммиака при 10-15 С, доводя рН массы до 10-10,5.ОПроисходит вьщеление дииетиланилина. Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают в течение 15-20 мин и отделяют диметиланилин. К охлажденной массе прибавляют концентрированную соляну 1 о кислоту (3 = 1,19) в количестве 35 мл, доводя рН раствора до 1,0-1,5. При,этом наблюдают кристаллизацию 6-хлорпурина в виде желтого осадка. Смесь выдерживают при 0-5 С в течение 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат до, постоянного веса. Получают 5,7 г (503) б-хлорпурина.Аммонолиз проводят аналогично примеру 1. Выход аденина 4,6 г (463) в расчете на гипоксантин.Аналогичные результаты (выход аденина 40-503). получены при соотношении гипоксантин - хлорокись фосфора - диалкиланилин 1:3,0:2,0 и 1:5,0:2,0, а при соотношении 1:2,0: :2,0 выход 6-хлорпурина и соответственно аденина составляет 10-15 Ж.Предлагаемый способ получения аденина позволяет упроститьтехнологический процесс получения целевого продукта, повысить в 2 раза его выход. СПособ экономичен, безопасен и прост, в техническом отношении.