Способ получения этилиденовых соединений

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Соаа Советских СоциалистическихРеспублик Зависимый от патент М, 1 хл, С 07 с 13/00С 07 с 11,02С 07 с 167,00 явлено 20.17,1970 ( 1432703/23 3.1 Ъ.1969,%Р 120,139517,Приорит Комитет по деламиаобретвний и открыт Д 1 547.313:547.92Опубликовано 22,Л.1972. Бюллетень2" при Совете Министров СССРбликования описания 28 Х 111.19 Авторыизобретени Иностранцыурт Барникол-ОтлерДемократическая Ресстранное предприятиесфеб ИенафармДемократическая Рес рхард ТайхмюллерВернерблика а тман Заявитель Ин ублпка) ерманская ЗТИЛИДЕНОВЫХ СОЕДИНЕН ПОСОБ ПОЛУЧЕ го способа на мсстраноле происходит образование смеси из 40% 17 сх-винил-метокснэстра,5(10)-диенр-ола, 26% 3-метокси- норпрегнана,5(10), 17(20) -триена и 16,7% 3-метокси-норпрегнана -1,3,5 (10), 17 (20) -тетраена.Цель изобретения - повышение выхода этилиденовых соединений, которые могут применяться, например, для получения высокоактивных стероидов.Согласно предлагаемому способу в качестве производных винил- или этинилкарбинолов берут их легко гидролизируемые производные, например эфиры, такие как винили этинилкарбинолтрпалкилсплнэфир пли трагидропиранилэфир общей формулы С=С 5 ил теИзобретение относится к области получения этилиденовых соединений общей фор- мулы где Й 1 и К 2 являются насыщенным или ненасыщенным алкилом, который может быть замещен другими функциональными группами, или К и К 2 присоединены совместно в виде циклического остатка, например циклопентильного, циклогексильного остатка, или в виде конденсированного гидроароматического остатка, содержащего ненасыщенную связь С - С, типа пергидроиндана, циклопентанопергидронафталина, циклопентаногидрофенантрена, причем полициклические остатки стероидных соединений могут быть присоединены в цис- или транс-форме.Известен способ получения указанных этилиденовых соединений путем восстановления этинил- или винилкарбинолов по Берчу под действием щелочного металла в жидком аммиаке или амине в присутствии доноров протонов и растворителей.Недостатком этого способа является низкий выход продукта, так как в результате получается сложная смесь продуктов реакции, требующая разделения. При применении это - имеют вышеуказанные значения;3 Винильныи или этинильныиостаток;4 - триалкилснлильный или тетрагидропиранильный остатки.агаемом способе можно применять ри реакции восстановления по Берювительные средства, растворптсовые доноры, а также жидкий аммиак или амин. В качестве восстановительного средства применяют щелочные и щелочно- земельные металлы, например натрий, калий, и в качестве растворителя - стойкие в условиях реакции восстановления растворители, преимущественно, циклические и с открытой цепочкой эфиры, такие как тетрагидрофураны, гликолевый эфир и диалкилэфир, В качестве протоновых доноров применяют соединения, имеющие в аминосистеме значение величины РКа менее 30, например анилин, дифениламин, алкоголи, ацетамид и другие.Восстановление винил- или этинилкарбинолтриалкилсилилэфиров, содержащих ароматический остаток, в этилиденовые соединения с сохранением ароматического остатка желательно вести в присутствии доноров протонов с величиной РКа более 22,В случае восстановления винил- или этинилкарбинолсилилэфиров или тетрагидропиранилового эфира, содержащих двойные связи в сопряженном положении с ароматическим остатком, желательно применять доноры протонов с величиной РКа более 22 при одновременном гидрировании указанных двойных связей с сохранением ароматического остатка в полученном этилиденовом соединении.Восстановление указанных эфиров, содержащих ароматический остаток или двойные связи в сопряженном с ним положении, желательно вести в присутствии доноров протонов с величиной РКа менее 23 при одновременном гидрировании ароматического остатка или ароматического остатка и сопряженных с ним двойных связей с получением этилиденовых соединений с несопряженными диеновыми группировками. Восстановление исходных эфиров, содержащих любые двойные связи в сопряженном положении с ароматическим остатком, в этилиденовые соединения лучше осуществлять в присутствии доноров протонов с величиной РКа более 22 при одновременном гидрировании двойных связей с последующим восстановлением в полученном этилиденовом соединении ароматического остатка в присутствии доноров протонов с величиной РКа менее 23. Такое последовательное восстановление осуществляется по так называемому методу в котле, благодаря раздельному добавлению различных протоновых доноров.Так, благодаря различной силе протоновых доноров при восстановлении 17 а-этинил- метокси - 17 - р - триметилсилилоксиэстра,3,5(10), 8-тетраена с анилин 3-метокси- норпрепана,3,5(10), 17(20)-тетраеном, с алкоголь 3 - метокси - 19 - норпрегнан - 2,5(10), 17(20)-триеном и с анилином и алкоголем или ацетамидом через 3-метокси-норпрегнан,3,5(10), 17(20)-тетраен в качестве не- изолированного промежуточного продукта получают 3 -метокси - 19 - норпрегнан - 2,5(10), 17(20)-триен. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 В случае соединений, которые не содержат далее восстанавливаемых групп, например этинилциклогексанолсилилэфира, можно применять все известные протонов ые доноры, хотя для полного превращения в этилиденовые соединения достаточно анилина.Для полного восстановления этинилкарбинолового эфира в этилиденовые соединения необходимы 4 моль щелочного металла на 1 моль этинилкарбинолового эфира, это соответствует стехиометрически необходимому количеству. Однако обычно работают с небольшим избытком в 0,1 моль щелочного металла.Для восстановления 1 моль этинилкарбинолового эфира, который дополнительно имеет еще двойное соединение, подсоединенное к ароматической системе, необходимы 6 моль щелочного металла, это соответствует аналогично стехио метр и чески необходимому количеству.Предлагаемый способ характеризуется высокой селективностью протекания процесса восстановления, которая позволяет получить стабильные производные 19-нор,3,5 (10)- прегнантриенов, например из 17 а-этинилртриметилсилилокси,3,5(10) - эстратриеновых производных с получением ароматической системы.Можно вводить раствор триалкилсилилэфира или тетрагидропиранилэфира с винилкарбиноловьви и этинилкарбиноловыми соединениями с добавлением или без добавления протоновых доноров медленно при перемешивании в реакционную смесь из жидкого аммиака или амина и щелочного металла, причем и восстановительная смесь может также содержать добавку протоновых доноров, Во время реакции добавляют щелочной металл,до расчетного количества небольшими частями таким образом, что постоянно имеется в наличии темно-голубой окрашенный реакционный раствор.Можно также вводить совместно жидкий аммиак, производные эфира и протоновый донор и затем добавлять необходимое количество щелочного металла. При проведении этой реакции можно также жидкий аммиак, производные эфира и щелочного металла вводить совместно и затем добавлять доноры.В каждом из приведенных выше вариантов способа перемешивают реакционную смесь после добавления рассчитанного количества щелочного металла до полного вос становления. Затем для обесцвечивания реакционного раствора или для разрушения избыточного количества щелочного металла добавляют хлорид аммония или другой пригодный реагент. Затем испаряют аммиак, отгоняют в вакууме растворитель, и остаток после процесса дистилляции направляют при перемешивании с медленным добавлением воды, например путем добавления разбавленной кислоты, на кристаллизацию. Некристаллизуемые соединения экстрагируют и затем разделяют на фракции.П р и м е р 1. д-Метокси-норпрегнан,3,5 (10), 17 (20) -тетраен15 г да-этинил-метоксир-триметилсилилокси,3,5(10) -эстратриена растворяют в тетрагидрофуране и этот раствор добавляют при перемешивании к смеси из 105 мл жидкого аммиака, тетрагидрофурана и анилина. До добавления и во время добавления стероидного раствора дооавляют в общем 3,7 г натрия небольшими количествами в реакционный раствор таким образом, чтобы реакционный раствор имел темно-голубую окраску. После добавления стероидного раствора и натрия перемешивают реакционную смесь еще некоторое время до полного восстановления и обесцвечивают затем раствор путем добавления небольшого количества МН 4 С 1. Затем выпаривают аммиак, отгоняют в вакууме тетрагидрофуран, и остаток при добавлении воды и разбавленной кислоты кристаллизуется. Кристаллический продукт отсасывается, промывается водой до полного отсутствия кислоты и просушивается.Выход 11,4 г (98% от теории).Благодаря перекристаллизации из гексана получают продукт с т, пл. 90 - 92 С. П р и м е р 2. д 1-3-Метокси-норпрегнан,3,5 (10), 17(20) -тетраенК 50 мл жидкого аммиака добавляют при перемешивании раствор из 5 г д 1-17 сс-этинил-метоксир-триметилсилилокси - 1,3,5 (10)- эстратриена, 3,5 мл анилина и тетрагидрофурана. К этой смеси добавляют 1,3 г натрия в небольших количествах и получающийся при этом темно-голубой реакционный раствор перемешивают затем еще в течение примерно одного часа, При добавлении ХНС 1 обесцвечивается реакционный раствор, отгоняется ХНз и затем в вакууме отгоняется тетрагидрофуран, К полученному осадку добавляют медленно разбавленную кислоту, причем продукт восстановления отделяется в кристаллической форме. Перемешивают еще небольшой промежуток времени, затем отсасывают, промывают водой до полного отсутствия кислоты и просушивают полученный продукт.Выход 3,54 г (91/, от теории).П р и м е р 3, д 1-3-Метокси-норпрегнан,3,5 (10), 17 (20) -тетраен5 г д 1-17 к-этинил-метоксиР-триметилсилилокси,3,5(10) -эстратриена растворяют в 35 мл тетрагидрофурана и перемешивают с анилином. Полученный раствор добавляют затем в течение 30 мин при перемешивании к смеси из жидкого аммиака, анилина и лития. Затем добавляют 400 мг лития небольшими количествами в реакционную смесь. Дальнейшее замещение и обработка происходят, как это описано в примере 1.Выход 3,71 г (95,5% от теории),П р и м е р 4. д 1-3-Метокси-норпрегнан,3,5 (10), 17 (20) -тетраен При применении методики, описанной впримере 3, с использованием калия получают 3,76 г (97% от теории).Пример 5. Прегнан,17(20)-диен-З+ол К жидкому аммиаку добавляют 1 м г анилина и затем при перемешивании 200 мг натрия. К этому темно-голубому реакционномураствору добавляют раствор из 2 г 17 а-этинил-Зр, 17 р-бис - (триметилсилилокси) - 5 - ан 10 дростера и анилина в 50 мл тетрагидрофурана. Во время добавления стероидного раствора добавляют еще 850 мг натрия небольшимиколичествами, После двух часов разрушаютизбыток щелочного металла, добавляя мета 15 нол, и отгоняют ИНз.К раствору тетрагидрофурана добавляют25 мл разбавленной соляной кислоты и тетрагидрофуран отгоняют затем в вакууме доначала процесса кристаллизации. После это 20 го добавляют воду, перемешивают еще в течение примерно 30 мин затем отсасывают,промывают до полного отсутствия кислоты ипросушиваютВыход 1,35 г (98/о от теории), т. пл. 132 -25 135 С.Путем перекристаллизации из ацетона получают продукт с т. пл. 135 - 137 С.П р и м е р 6. 3-Метилокси-норпрегнан 2,5 (10), 17 (20) -триенЗО 3 г 17 а-этинил-метоксир-триметилсилилокси,3,5 (10) -эстратриена растворяют в40 мл тетрагидрофурана и смешнва 1 от с анилином. Этот раствор добавляют при перемешивании к смеси из 80 мл МНз, тетрагидро 35 фурана и 1 мл анилина,Перед добавлением и во время добавлениястероидного раствора добавляют 750 мг натрия небольшими порциями таким образом,чтобы реакционный раствор имел постоянно40 темно-голубую окраску. После добавлениястероидного раствора перемешивают реакционную смесь еще в течение одного часа и добавляют затем еще 600 мг натрия. Затем втечение 30 мин дооавляют по каплям 2 мл45 трет-бутанола в смеси с тетрагидрофураноми реакционную смесь перемешивают еще в течение одного часа. Небольшой избыток натрия разрушают, добавляя небольшое количество метанола, и затем отгоняют аммиак, За 50 тем добавляют воду и отгоняют в вакуумететрагидрофуран. Полученный остаток смешивают с водой и перемешивают еще в течение примерно 30 мин. Полученный таким образом кристаллический продукт отсасывают,55 промываютдо полного отсутствия щелочи ипросушивают.Выход 1,95 г (85 О/О от теории), т. пл. 105 -110 С.Перекристаллизация из эфира дает про 60 дукт с т. пл. 109 - 114 С.П р и м е р 7. 3-Метокси - 19 - норпрегнан.2,5(10), 17(20) -триен3 г 17 а-этинил-метоксир-триметилсилилокси,3,5 (10) -эстратриена растворяют в65 тетрагидрофуране и,смешивают с 5 мл эта 343432иола. Этот раствор добавляют при персмешивании к смеси из 100 мл жидкого аммиака, тетрагидрофурана и 200 мг натрия, Во время добавления стсроидного раствора добавляют 2,0 г натрия и после этого окрашсиная в темно-голубой цвет реакционную смесь перемешивают еще в тсчение 2 час, Затем добавляют для обссцвечивания реакционной смеси 3 г хлорида аммония, отгоняют медленно аммиак и смешивают с небольшим количсством воды, Затем в условиях вакуума отгоняют тетрагидрофуран, причем продукт реакции выпадает в твердой форме. Продукт отсасывают, промывают водой до полного отсутствия щелочи и просушивают.Выход 1,81 г (79% от теории), т. пл. от 103 до 107 С,Благодаря перекристаллизации из эфира метанола получают продукт с т. пл. 111 - 113 С.П р и м е р 8. Этилиденциклогексан4,5 г этинил- триметилсилилоксициклогексана смешивают с 40 мл тетрагидрофурана и б мл апилина. Этот раствор добавляют при персмсшиванип к смеси из 50 мл жидкого аммиака и 0,2 г натрия, Одноврехено добавляют еще 2,0 г натрия. После добавления раствора персмешивают реакционную смесь еще некоторое время, разрушают затем небольшой избыток щелочного металла, используя неоольшое количество метанола, и отгоняют КНз. Раствор тетрагидрофурана смешивают с разбавленной соляной кислотой, затем экстрагируют гексаном, гексановые экстракты объединяют, промывают до полного отсутствия кислоты и просушивают над Хаз 50Путем дистилляции при нормальном давлении смесь разделяется на фракции,Получают 1,89 г (75,2% от теории) этилиденциклогексана, и,9 1,4620. П р и м е р 9, д 1-1-Этилидена, 7 а, р-диметилР- (а-метоксифенил) - За,4,5,6,7,7 а - гексагидроиндан,Конденсируют 35 мл аммиака, добавляют при этом тетрагидрофуран, анилин и 40 мг натрия. В эту смесь вводят по каплям при перемешивании раствор из 0,8 г с 11-1 а-этинил 4 а,7 а,р-диметилр -(и - метоксифенил) - 1 ртриметилсилилокси - За,4,5,6,7,7 а - гексагидроиндана в 20 мл тетрагидрофурана и 0,75 люл анилина.Во время добавления раствора индапа добавляют еще 200 мг натрия неоольшими частями. Окрашенную в темно-голубой цвет реакционную смесь перемешивают еще некоторое время и обесцвечивают, добавляя КНС 1.После удаления аммиака отгоняют раствор тетрагидрофурана в вакууме, полученный остаток съешивают с разоавленной соляной дсислотой и водой и выделенный маслянистый продукт экстрагируют гексаном, Растворы гексана промывают до полного отсутствия кислоты, просушивают над Ка 50. и затем выпаривают до небольшого объема, Этотостаток дистиллята фильтруют через А 1 зОз иполученный фильтрат затем выпаривают,Остаток кристаллизуется при комнатной температуре. Кристаллический продукт отсасывают (560 мг с т, пл. 57 - 65 С) и еще разперекристаллизовываот из гексана.Выход 500 мг (81,5% от теории), т. пл.64 - 68 С.10 П р и м е р 10. сП-Метокси-норпрегнан 1,3,5 (10), 17(20) -тетраен3 г с 11-17 а-этинил-метоксиР-триметплсилилокси - 1,3,5(10) 8-эстратетраена растворяют в 45 мл тетрагидрофурана и смешивают15 с анилином. Этот раствор добавляют затемпри перемешивании к смеси жидкого аммиака, тетрагидрофурана, анилина и 100 мгнатрия. Во время добавления стероидногораствора добавляют еще 1,05 г натрия не 20 большими частями к реакционной смеси иперемешивают эту смесь после добавлениявсего раствора еще некоторое время, добавляют затем КН.С 1 и отгоняют МНзДальнейшая обработка происходит, как25 описано в примере 1,Выход 2,3 г (99% от теории), т, пл. 114 -120 С,Благодаря перекристаллнзации из гексанаполучается продукт с т. пл, 124 в 1 С.30 П р и м е р 11, В соответствии с методом,описанным в примере 9, получают, применяяс 11-17 а-этинил-метоксиз - триметилсилилокси,3,5 (10), 9 (11) -эстратетраен в качествеисходного материала, с 11-3-метокси-нор 35 прегнан,3,5(10), 17 (20) -тетраен с выходом97,5% и т. пл. от 120 до 125 С,П р и м е р 12. 3-Этилиденр - андростанба, 17 р-диол1 г За-этинил-Зр,ба,17 р- трис-(триметил 40 силилокси) -5 Р-андростап растворяют в 20 млтетрагидрофурана и смешивают с анилином.Этот раствор добавляют при перемешиваниик 30 мл жидкого КНз и добавляют натрий.После добавления стероидного раствора пе 45 ремешивают голубой реакционный раствореще некоторос время, смешивают с МН.,С 1 иудаляют аммиак, Обработка происходит, какописано в примере 9.Выход 600 мг (97,5% ст теории), т. пл,50 126 - 136 С,Перекристаллизация из гексана дает продукт с т. пл. 141 - 148 С.П р и м е р 13. 1,3-Метокси-норпрсгнан 1,3,5 (10), 17(20) -тетраен55 К смеси из 75 мл метиламипа, анплнна и200 г лития добавляют при п.ремешивании50 мл раствора из 3 г 1-местранолсилилэфира, тетрагидрофурана и анилина н затем лития. Реакционную смесь перемешиваст еще60 в течение 1 час и затем обесцвечивают, добавляя 1 х 1 НзС 1. После удаления метиламинаи тетрагидрофурана обрабатывают растворописанным способом.Выход первой фракции 1,35 г (58% от теории), т, пл, 84 - 87 С. В результате перекри 343432 1025 30 35 40 К,О , , К,С К, К, или этинильный 50 55 60 65 сталлизации .з гексана получают продукт с т. лл. 90 - 92 С.П р и м е р 14, д-Метокси-норпрегнан,3,5(10), 17 (20) -тетраен3 г 17 а-винил-метоксир-триметилсилилокси,3,5(10) -эстратриена восстанавливают, используя 30 мл жидкого аммиака, 400 мг натрия, 25 ял тетрагидрофурана и 2 мл анилина согласно примеру 1, и получают 2,13 г продукта (92% от теории) с т. пл, 84 - 86 С, который после перекристаллизации из гексана имеет т. пл. 90 - 92 С.П р и м е р 15. с 1-3-Метокси-норпрегнан,5(10), 17 (20) -триен5 г йа-этинил-метоксир-триметилсилилокси,3,5 (10) -эстратриена растворяют в 45 мл тетрагидрофурана, смешивают с изопропаном и полученный раствор добавляют к смеси из 75 мл жидкого аммиака, изопропанола и 200 мг натрия, Добавляют еще 3,0 г натрия небольшими частями, Перемешивают еще в течение некоторого времени и обесцвечивают путем добавления хлорида аммония. Дальнейшую обработку и выделение проводят, как описано в примере 6. Получают 3,4 г сырьевого продукта с пределом температуры плавления от 78 до 94 С. Очищают вещество путем растворения в гексане, фильтрации через А 10, и кристаллизации.Выход 2,78 г (71% от теории), т. пл, 110 - 113 С.П р и м е р 16, 3-Метокси- норпрегнан,5(10), 17(20) -триенПрименяя описанную в примере 15 методику, получают в случае использования ацетамида (для изопропанола) 2,49 г (64% от теории) продукта.П р и м е р 17. 3-Метокси- норпрегнан,3,5(10), 17 (20) -тетраенВ соответствии с методом, описанным в примере 1, получают из 5 г 17 а-этинил- метокси - 17 р - (2 - тетрагидропиранилокси)- 1,3,5(10)-эстратриена, 75 мл аммиака, 50 мл тетрагидрофурана, 5 мл анилина и 1,5 г натрия смесь из двух реакционных продуктов. Из этой смеси получают путем фильтрации через А 10 з вещества, растворенного в гексане, и кристаллизации 2,34 г (62,5% от теории) этилиденового соединения.П р и м е р 18, с 11-3-Метокси-норпрегнан,3,5 (10), 17 (20) -тетр а ен3 г с 11-17 а-этинил-метоксир-триметилсилилокси,3,5(10)-эстратриена и 7 г дифениламина растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и добавляют к смеси из 90 лл жидкого аммиака и 100 мг натрия. Во время прибавления стероидного раствора добавляют еще 1,1 г натрия небольшими частями, После добавления оощего раствора перемешивают еще в течение некоторого времени, обесцвечивают затем путем добавления ХНС 1 и отгоняют МН,. Затем отгоняют в вакууме тетрагидрофуран и остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и водой. Выпавший продукт реакции отсасывают, промывают до полного отсутствия кислоты и просушивают.Полученный сырьевой продукт растворяют в гексане и несколько раз перемешивают для удаления дифениламина с формамидом и водой, затем просушивают над Ха 504 и выпаривают. После последующей кристаллизации смесь отсасывают, промывают небольшим количеством гексана и просушивают.Выход первой фракции 2,1 г (90,5% от теории), второй фракции 80 мг (3,5% от теории). Предмет изобретенияСпособ получения этилиденовых соединений общей формулы где К и К являются насыщенным или ненасыщенным алкилом, который может быть замещен другими функциональными группами, или К, и К присоединены совместно в виде циклического остатка, например циклопентильного, циклогексильного остатка, или в виде конденсированного гидроароматического остатка, содержащего ненасыщенную связь С - С, типа пергидроиндана, циклопентанопергидронафталина, циклопентаногидрофенантрена, причем полициклические остатки стероидных соединений могут быть присоединены в цис- или транс-форме, путем восстановления производных винил- или этинилкарбинолов по Берчу, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продуктов, в качестве производных винил- или этинилкарбинолов берут их легко гидролизуемые производные, например эфиры, такие как винилили этинилкарбинолтриалкилсилилэфиры или тетрагидропиранилэфир общей формулы. где К и К - имеют вышеуказанные значения; Кз - винпльныи остаток; К - триалкилсилильный или тетрагидропиранильный остатки, 2, Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс восстановления винил- или этинилкарбинолсилилэфиров, содержащих ароматический остаток, осуществляют в присутствии доноров протонов с величиной РКа более 22.3, Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс восстановления винил- или этинилкарбинолсилилэфиров или тетрагидропиранилового эфира, содержащих двойные связи в сопряженном положении с ароматическим остатком, осуществляют в присутствии доноров протонов с величиной РКа более 22 при одновременном гидрировании указанных двойных связей.Корректоры: Т. Китаеваи Е, Исакова Редактор В. Хорина Заказ 2588/13 Изд. М 1133 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс восстановления винил- или этинилкарбинолсилилэфиров или тетрагидропиранилов ого эфира, содержащих ароматический остаток или двойные связи в сопряженном с ним положении, осуществляют в присутствии доноров протонов с величиной РКа менее 23 при одновременном гидрировании ароматического остатка или ароматического остатка и сопряженных с ним двойных связей,125. Способ по вп. 1 - 4, отличающийся тем,что процесс восстановления винил- или этинилкарбинолсилилэфиров или тетрагидропиранилового эфира, содержащих любые двой ные связи в сопряженном положении с ароматическим остатком, осуществляют в присутствии доноров протонов с величиной РКа более 22 при одновременном гидрировании двойных связей с последующим восстановле нием ароматического остапка в присутствиидоноров протонов с величиной РКа менее 23.