Способ получения производных пиридо2, 1-в хиназолинона

ОПИСАНИЗОБРЕТЕК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик 5 61) Дополнительный к патенту -) Заявлено 171 9(21) 2832 (32) 13. 1 О тт 71/Отт К 31/505 риорит ударстеенныи комите СССР) ФР 8,02,83, Бюлл ания описания ао делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения остранц -фридри(ФРГ) тхер Иоа льмут Ин нная фирмнг. АГ" 71) Заявитель. Г 2 ЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ,1-ВДХИНАЗОЛИНОНАпособупириформул С:Н - Х. тильная ифторные илитиоцианолсульфиилныеые груп 1л груп ниль Группы,из В уп яют 1Изобретение относится к полуцдния новых производны до 1,2,1-в 1 хиназолинона общ где Х - цианогруппа, кврбоксиль или алкоксикарбонильная В - атом водорода или мегруппа;К - водород или галоид, - алкильные группы, трльные группы, карбоксилксикарбонильные группы,пы, метилтиогруппы, метиные группы, метилсульфонпы, метилсульфоимидоильпри условии, что 2 или2-В н - водород, которые биологически активными соединениями или промежуточными продуктами для их получения и могут найти применение в медицине.Известен способ получения хиназолоновых производных конденсацией антраниловой кислоты с формамидом при нагревании 1 11Цель изобретения - основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных пиридо 1 2,1-в 1 хиназолинона формулы (1), которые являются биологически активными соединениями или промежуточ ными продуктами для их получения.Поставленная цель достигается тем,гчто согласно способу получения соединений Формулы (1)производное пиридина общей формулы (115857 4натрия. Органическую фазу концентрируют и остаток перекристаллизовывают из хлороформа. Получают 15,2 г 8-бром-метилН-пиридо-Г 2,1-вхиназолин-она с т.пл. 204 оС.а) К раствору 1,7 г 2-хлор-метилбензойной кислоты в 30 мл диметилового эфира диэтиленгликоля прибавляют, г: М-этилморфолин 1,5; порошок карбоната калия 0,7;бромид меди(П) 100 и 2-амино-бромпиридин 2 и смесь нагревают в атмосфере азота. 14 ц до 1600 С, После отгонки под разрежением растворителя обработку производят аналогично а . Получают 1,2 г 8-бром- -,2-метилН-пиридо,1-в 1 хиназолин- -11-она.б)К раствору 14,8 г 8-бром-метил- -1 ГН-пиридо 2,1-в 1-хиназолин-она в 500 мл четыреххлористого углерода прибавляют 11 г бромсукцинимида и 0,5 г азобисизобутиронитрила и облучают лампой 500 Вт, при этом раствор кипятят с дефлегмацией, После отгонки раст. ворителя остаток растворяют в примерно 2 л хлороформа, органический слой промывают водой и после отгонки растворителя получают 18 г 8-бром-бром- метилН-пиридо 2,1-в-хиназолин- -11-она с т.пл. 2080 С (толуол).с) 3,7 г 8-бром-бромметилН- -пиридо 2,1-в хиназолин-она прибавляют к раствору, содержащему, г: цианид натрия 1,5;йодид калия 0,2; воду 3 мл и этанол 50 мл и смесь кипятят 15 мин при дефлегмации. После охлаждения выкристаллизовывается образовавшийся нитрил, его фильтруют под разрежением, промывают водой и небольшим количеством этанола и пере. кристаллизовывают из ацетонитрила.Получают 2,2 г 8-бром-оксо- -11 Н-пиридо 2,1-в хиназолин-ацетонитрила с т,пл. 240 С.с) К раствору 17,3 г 8-бром- -бромметилН-пиридо 12,1-вхиназолин- -11-она в 500 мл хлороформа прибавляют заранее приготовленный комплекс 3,1 г цианида калия и 16,9 г дибензо- -18-крона, а также еще 3,1 г цианида калия и 30 мин кипятят с дефлегмацией, затем перемешивают ночь прикомнатной температуре, Затем растворхроматографируют , вымывая толуоломиз колонки с силикагелем.Получают 8,5 г 8-бром-оксоН-пиридо 2,1-в 1 хиназолин"ацетонитрила с т.пл. 240 С 1 тетрагидрофуран-вода),3 1001где Р -Й имеют вышеуказанные значения- аминогруппа или галоид,конденсируют с производным фенилаобщей формулы ( И )В5 Оые значеинения й жаро- антигде Х и Й имеют вышеуказаннния;Ч - водород или алкильнаягруппа;2 - галоид или аминогруппаи выделяют целевой продукт, где Х -цианогруппа илиалкоксикарбонильнаягруппа, или гидролизуют, и выделяютсоединения формулы (1 ), где Х - карбоксильная группа, и в случае необходимости соединение формулы (1) , гдеЙ-Р - метилтиогруппа, окисляют ивыделяет соединение формулы 1) , гдеЙ-Р - метилсульфинильные группы илиметилсульфонильные группы, и в случаенеобходимости соединение Формулы (1)где Й-Й - метилсульфинильные группы,подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла и выделяют целевойпродукт, где Й -Р - метилсульфоимидоилгруппа.Биологически активные соедобладают противовоспалительнопонижающей, обезболивающей иаллергической активностью.Кроме того, оказывают Фосфодиэсте- З 5разатормозящее действие. Желудокперейосит соединение формулы О ) удовлетворительно их токсичность относительно мала. Соединения формулы 1)еопригодны в сочетании с обычными длягаленовой фармации носителями для ле 1чения острых и хронических воспалительных процессов полиартрита, нейдодермита, астматического бронхита илисенной лихорадки,43П р и м е. р 1. а) К раствору 15,1 г2-амина-метилбензойной кислоты в200 мл монобутилового эфира этиленгликоля прибавляют, г порошок карбоната калия 7,6; й-этилморфолин 15;2,5-дибромпиридин 28, и бромид метди 111) 1,8 и перемешивают 6 ч при180 оС в атмосфере аргона. После отгонки растворителя под разрежением,создаваемым водоструйным насосом,остаток растворяют в 1 л этилвцетатаи сначала промывают 1 н,уксусной кислотой, затем раствором бикарбоната510018с 1) Раствор 41,7 г концентрирован-. ной серной кислоты и 23 мл воды обрабатывают 4 г 8-бром-оксоН-пиридо 2,1-вхиназолин-ацетонитрила и перемешивают 3 ч при 120 ф С. После % охлаждения раствор выливают в смесь 400 .мл воды с льдом и устанавливают рН 4-5 ацетатом натрия.Получают 3,9 г кристаллов 8-бром -11-оксоН-пиридо 2,1-вхинаэолин- В -2-уксусной кислоты с т.пл. 271 ОС (диметилформамид-вода).П р и м е р 2. а) Раствор 2,1 г 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты в 5 мл этиленгликольмоно- и бутилового эфира перемешивают с 1,4 г порошкообразного карбоната калия и 1,2 г й-этилморфолина 0,5 ч при комнатной температуре, Затем прибавляют 3,0 г 2,5-дибромпиридина и 150 мл 20 бдомида меди(11) и смесь нагревают во атмосфере азота 7 ч до 180 С (температура бани). После отгонки растворителя под разрежением остаток раство. ряют в этилацетате и промывают разбав 2 ленной уксусной кислотой.После экстракции кислотой - основанием органическую кислотную фракцию перекристаллизовывают из этанола и получают 1,5 г 2-(8-бром-оксо-, Зе -11 Н-пиридо 1.2,1-в 1 хиназолкн-ил)- -пропионовой кислоты с т.пл. 251 С (диметилформамид-вода).Ь) Получение исходного прдукта: 2- -(4-амино-карбокси-фенил)-пропионо. ц вой кислоты или ееэфира производится следующим образой.Ь) К раствору 35,7 г хлоральгидрата в 480 мл воды прибавляют 36,9 г сульфата натрия, 38,6 г этилового эфира 2-(4-аминофенил)-пропионовой кислоты, 120 мл воды, 17 мл концентрированной соляной кислоты и раствор 43,9 г аммонийоксихлорида в 200 мл воды и реакционную смесь медленно нагревают до кипения в течение 45 мин, затем выдерживают 10 мин при температуре кипения и охлаждают. Продукт, высаждающийся в виде масла, растворяют в этилацетате и промывают водой, После разделения кислота - основание органическую кислотную фракцию концентрируют и"перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 25 г 2-(4- -(2-гидроксиимино)-ацетамидофенил)- а 5 -пропионовую кислоту с т.пл. 163 С.Ь 1 13 г 2-Г 4-(2-гидроксиимино)- -ацетамидофенил 1-пропионовой кислоты порциями переносят в 55 г серной кис 5 6лоты (уд.вес 1,84), которую предварительно нагревают до 50 С. При этом температура достигает 70 С. После за-, вершения прибавления еще 1 О мин нагревают до 80 С, затем выливают в 300 мл воды с,льдом и экстрагируют этилацетатом. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 10 г 2-(5-изотинил)-пропионовой кислоты с т.пл. 224 ОС.Ьэ) К раствору 2,2 г 2-(5-изатинил) пропионовой кислоты в 22 мл воды и 3 мл 32-ного раствора едкого натра по каплям в течение 20 мин прибавляют 2,9 г перекиси водорода(303) и затем перемешивают еще 20 минПосле подкисления реакционной смеси 2 н соляной кислотой(рН 2-3) органический материал экстрагируют этилацетатом и затем . перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают1,8 г 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты с т.пл. 179 ОС.Ь ) 3 г 2-(4-амино-карбоксифенил) -пропионовой кислоты растворяют в 500 мл соляной кислоты в метаноле "З о) и на два дня оставляют при температуре около 20 С. После концентрирования остаток растворяют в этилацетате, промывают раствором бикарбоната натрия и перекристаллиэовывают.Получают 2,8 г метилового эфира 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионооой кислоты с т.пл.151 С 1(ацетонитрил).П р и м е р 3, а)В условиях примера За) из 2-бром-хлорпиридина и 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают 3-(8-хлор- -оксоН-пиридоГ 2,1-в)хиназолин-ил)- -пропионовую кислоту с т.пл. 234 С.Ь) Исходный 2-бром-хлорпиридин получают аналогично способу, известному из литературы, следующим образом.К раствору 14 г 2-амино-хлорпи- ридина в 30 мл воды и 45 мл бромистоводородной кислоты:.631 в воде) прибавляют 17 мл брома и смесь охлаждают до 0 С. При контроле температуры прибавляют по каплям раствОр 21 г нитрита натрия в 30 мл воды с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 5 С. Затем при охлажденииоприбавляют раствор 45 г гидроокиси натрия в 15 мл воды, Выпавшие крис- таллы отфильтровывают под разрежением, промывают водой и перекристаллизовывают сначала из ацетона, затем еще раэ иэ этанола, Получают 1 О г 2-бром- -5-хлорпиридина с т.пл. 69 С.7 10018р и м е р 4. а) В условиях примера 2 а) иэ 2,3-дихлорпиридина иметилового эфира 2-(4-амино-карбоксифенил).-пропионовой кислоты получают метиловьй эфир 2-(б-хлор-э-пропионовой кислоты,Ь) Последний нагреванием с разбавленным натронным щелоком переводят в2-(б-хлор-оксоН-пиридо 2,1-в) 1 фхиназолин"2-ил)-пропионовую кислоту,П р и м е р 5, В условиях примера 2 а) из 2-бром-фтор-пиридина и2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают 2-(8-фтор-оксоН-пиридо 2,1-в 1 хинаэолин-ил)-пропионовую кислоты, т.пл. 221 С1 диметилформамид-вода ),П р и м е р б. В условиях примера 2 а) из 2-бром,5-дихлорпиридина В(полученного иэ 2-аммно,5-дихлорпиридина согласно примеру Зв) и метилового эфира 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(6,8-дихлор-оксоН-пиридо 2,1-вхиназолин"ил)-пропионовой кислоты, т.пл,138 С (эфирацетонитрил),П р и м е р 7. Смесь 1,4 г метилового эфира 2-(6,8-дихлор-оксо- ЭО-11 Н-пиридо 2,1-в 1 хинаэолин-ил)пропионовой кислоты, 10 мл воды и10 мл концентрированной серной кислоты перемешивают . 4 ч при 120 С(температура бани),35После охлаждения разбавляют 10 млльда с водой и устанавливают раствором едкого натра рН 4-5. После экстракции этилацетатом, сушки и концентрирования органической фазы получают 1,1 г 2-(6,8-дихлор-оксоН-пиридо,1-в хиназолин-ил)пропионовой кислоть, т.пл, 241 С(диметилфомамид-вода),П р и м е р 8. а) В условиях примера 2 а) из 2-хлор-метилпиридина иметилового эфира 2-(4-амино-карбо,ксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(7-метил-оксо-пиридо 1,2,1-в) хиназолин-ил) э(уксусная кислота).П р и м е р 9, а) В условиях при,мера 4 а) из 2-хлор-б-метилпиридина и 57 8метилового эфира 2(-4-амино-З-карбо.ксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(9-метил-оксоН-пиридо 2,1-в 1 хиназолин-ил)-пропионовой кислоты.Ь). Послений в условиях примера 7гидролизуют до 2- 9-метил-оксоН-пиридо 2,1-в 1 хиназолин-ил)-пропионовой кислоты,П р и м е р 10 а) В условиях примера 2 а) из 2-бром-метилпиридина иметилового эфира 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(8-метилоксо Н-пиридо 12,1-вхиназолин-ил)(ацетонитрил),Ь) Этот продукт гидролизуют в условиях примера 7 до 2-(8-метил-оксоН-пиридо 2,1-в)хиназопин-ил)пропионовой кислоты, т,пл. 233 ОС(ацетонитрил).П р и м е р 11, В условиях примера 2 а)из 2-бром-трифторметилпиридинаи 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают 2-(8-трифторметил-оксоН-пиридо 2,1-в)хиназолин-ил)-пропионовую кислоту,П р и м е р 12. а) В условиях при"мера За) из 2-хлор-бметил-трифторметил-пиридина и метилового эфира2-(4-амино-карбоксифенил)"пропионовой кислоты получают метиловый эфир2-(9-метил-три-фторметил-оксоН-пиридо 2,1-в хиназолин-ил)-пропионовой кислоты.Ь) Этот продукт в результате гидролиза в условиях примера 8 дает2-(9-метил-трифторметил-оксоН-пиридо 2,1-в хиназолин-ил) -(ацетонитрил).П р и м е р 13. а) В условиях причера 2 а) из 2,5-дибром-метилпиридинаи метилового эфира 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получаютметиловый эфир 2-(8-бром-метилоксоН-пиридо 2,1-вхинаэолин-ил)пропионовой кислоты, т,пл. 150 С(ацетонитрил). Ь) Из зтого продукта гидролизом в усговиях примера 7 получают 2-(8-бром-метил-оксоН-пиридо 12,1-в 1 хинаэолинил)-пропионовую кислоту, т.пл. 265 С (уксусная кислота),П р и м е р 14. В условиях примера 2 а 3 иэ 2,5-дихлор-метилпиридина1857 10под разрежением, обрабатывают этанолом и получают 750 мг метйлового эфи-.ра 2-(7-карбокси-оксоН-пиридо 2,1-в 1 хиназолин-ил)-пропионовойкйслотц в виде неочищенного продукта,Ь) 120 мг полученного таким образом неочищенного продукта омыляютсогласно описанному в примере 7; обрабатывают реакционную смесь и полу" О чают 7 мг 2-(7-карбокси-оксоН-пиридо 12,1-в 1 хиназолин-ил)- -пропионовой кислоты с т,пл. 318-319 СФ Формула изобретения Способ получения производныхпиридо 12,1-в)хиназолинона Формулы (1) где Х - цианогруппа, карбоксильнаягруппа или алкоксикарбон ьная группа;Ял - водород или метильная группа; Я 2-Я - водород или галоид; С -С 4- алкильные группы, трифторме- . тильные группы, карбоксильные или алкоксикарбонильные группы, тиоцианогруппы,цметилтиогруппы, метилсульФинильнце группы, метилсульфонильные группы, метилсульфоимидоильные группа, при условии, что 2 или 3 группы из ,Я-Я - водород, о т л и ч а ю щ и й. ;с я тем, что, йроизводное пиридина общей формулы ил у 4 ные значе или галодным фени е Я -Я имеют указЧ - аминогрупнденсируют с произй Формулы Щ а ОО 9 100и 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают. 2-(8-хлор-метил-)1.-оксо Н-пиридо 2,1-в)хиназолин-ил)-пропионовую кислоту,т.пл. 226 фС (диметилформамид-вода).П р и м е р 15. В условиях примера 2 а)проводят взаимодействие 5,2 г,метилового эфира 2-(4-амино- карбоксифенил)-пропионовой кислоты с 4,7 г2-бром-метилтиопиридина, обрабатывают:реакционную смесь и получают3,3 г метилового эФира 2-(8-метилтио.-11-,оксоН-пиридо 2,1-в 1 хиназолин--2-ил)-пропионовую кислоту, т.пл.113114 оС (д и й эфир) . дП р и м е р 16. 1,3-метиловогоэфира 2-(8-метилтио-оксоН-пиридо 12,1-в 1 хиназолин-ил)пропионовой кислоты омыляют согласно описанному в примере 7, обрабатывают реакционную смесь и получают 1,0 г2-(8-метилтио.-оксоН-яиридо 2,1-вхиназолин-ил)-пропионовую кислоту ст. пл. 213-214 О С(диметилформамидвода). ИП р,и м е р 17. К 190 мг 2-(8-метилти 0-11-ОксоН-пиридо 2,1-в)хиназолин-ил)-пропионовой кислоты прибавляют 10 мл ледянои уксусной кислоты и 5 мл хлороформа, К:.емеси при ЗОбавляют 70 мг 303-ной перекиси водорода, перемешивают 2 дня при температуре 20 С, прибавляют еще 7 мг 30-нойперекиси водорода и перемешивают ещеодин день Реакционную смесь концентрируют под разрежением, остатокперекристаллизовывают из метанола иполучают 140 мг 2-(8-метилсульфонил-оксоН пиридо 2,1-вхиназоли-ил)-пропионовой кислоты с т,пл.225-226 С.П р и м е р 18,. В условиях при-мерах 17 окисляют 2,85 г метиловогоэфира 2-(8-метилтио.-оксоН-пиридо 12,1-вхиназолин-ил)-пропио-новой кислоты, обрабатывают реакционную смесь и получают 2,2 г метиловогоэфира 2-(8-метилсульфинил-оксо-г-11 Н-пиридо,1-в)хиназолин-ил)-пропионовой кислоты, с т.пл. 160- к162 ОС (метанол), щП р и м е р 19 а) 1,6 г 6-хлорникотиновой кислоты, 2,2 г метиловогоэфира 2-(4-амино-карбоксифенил)-пропионовой кислоты и 20 мг йодидакалия обрабатывают 4 мл гликольдяметилового эфира и пеоемешивают в атмосФере аргона 6 ч при 150 вС. Реакцион.ную смесь концентрируют очень сильно г Х и 9 имеют указанные значения; Н - водород или алкильная груп.па;Заказ 1462/78 Тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 11 10018Х - галоид или аминогруппа, и выделяют целевой продукт, где Х цианогруппа или алкоксикарбонильная группа, или гидролизуют, и выделяют соединение формулы 1 , где Х - карбоксилвная группа, и в случае необходимости соединение формулы 7 , где В 2-К - метилтиогруппа, окисляют, и выделяют соединение формулы, где: Й-К -метилсульфинильные группы или 1 О метилсульфонильные группы, и в случае 57 12необходимости соединение формулыгде Й-й - метилсульфинильные группы, подвергают взаимодействию с азидомцелочного металла, и выделяют целевойпродукт, где Й -В - метилсульфоимидоил.группа.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Зльдерфильд Р. Гетероциклические соединения, И., И.Л. 1960,т. 6, с. 294,