Способ получения (+)-амино(3, 4-диметоксифенил) пропионовой кислоты

(33) ШвейцарияОпубликовано 15.05.75. Государственнык комитет Совета Министров СССР юллетень18(088.8) по делам изобретен и открытий публикования описания 03.09.75 2) Авторы изобретения Иностранцы Курт Эйхенбергер и Кристиан Эгли71) Заявитель Иностранная фирма Циба-Гейги АГ1Изобретение относитс е описанной в литер 3,4-диметоксифенил)- оторая обладает фарм остью и может в связ ение в медицине.Известен способ полу щей формулы я к способу получения атуре (+) р-амино-рпропионовой кислоты, акологической актив- и с этим найти приме".Н СНО ния соединений об(,БВОСН, - С-СООВО2 уппа, актив уют с -димет рая о остью. едения ксифе- ладает вается спосоо диметоксифеее солей, заинении общей проводят известным спосоородом в момент выделения р, Рз - водород или ацилгр обладающих фармакологической Однако в литературе отсутств о получении (+) р-амино-р-(3,4 нил)-пропионовой кислоты, кото ценными свойствами,Согласно изобретению описы получения (+) р-амино-р-(3,4 нил)-пропионовой кислоты или ключающийся в том, что в соед формулы 1где К - переводимый в причем соединение общ 10 зуется в виде оптическ с той же самой абсол как и (+) р-амино-р пропионовая кислота,остаток К в свободную 15 новлением или сольвол В качестве отщепля остатков могут быть, н зоил- или фталоилос восстановлением остат 20 пример, а-аралкоксик как бензилоксикарбони В качестве других о зовать р-галогенэтоксаминогруппу остаток, ей формулы 1 испольи активного антипода ютной конфигурацией, - (3,4-диметоксифенил)- переводят указанный аминогруппу восстаизом.емых у аминогруппы апример, ацетил-, бентатки, Отщепляемыми ками могут быть, наарбонилостатки, такие лостатки.статков можно исполь икарбонилостатки, на. токсикарбонил-, 2,2,2- - или 2-йодэтоксикарв присутствии катализатора гидрпрования, например палладия или плат ны.водород ы момент ыыделенРа при этом можно получать воздеистыием металла или сплава металла на средсыа, ОгдаощРе водород, НИНРИМЕР КРРООНОыЫЕ КИСЗ 10 Ы, СНИРТЪ ИЛИ ыоду, причем 11 рименяют, ы 1 ьсност 11, цинк или си.аыы ци 1,ки ыме.е с у:,сноп ислотои. Р - 1 алогенэтокс 1 к Р 001,.ос. пред 10 г 1 Р- ЕЛЬНО ЫОССаиаЫЛРЫаОТ СОЕДИ 11 СНР 11 МИ ДЫУХ- ыалентно 1 о хрома, наример хлоридом или ацетатом дыухыалетноо хрома.Сольволиз проводя г обычнымР методамР 1, например гидролизом или гидразинолизом.идролиз проыодят известным методом, например, в присутствии кис,ь х агентов, таких как серная или хлористо- и.и оромнстоыодородная кислота.идразинолиз также проыо,1 ят изыестным спосооом, например оораооткой гидразином.Названные реакции проводят ы присутствии разбавителеи, конденсирующих иИЛР 1 каталитических веществ или оез них, при пониженной, нормальной или повышеннои температуре и в соответствующем случае в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа.лелеыои продукт выделяют известным способом в свободном виде или переводят в соли известным способом, используя для этого неорганические кислоты, например соляную, азотную, серную, фосфорную, или органическис карооноыыс или сульфоноьые к 11 слоть, такие как муравьиная, уксусная, л,1 онна 11, бензолсульфоновая. 11 р и мер 1. 718 мг ( - )+(бензилоксикарбониламино) -р- (3,4-диметоксифенил) - пропионовой кислоты гидрируют в 7 О мл метанола, 70 мг палладия на угле (10%) при поглощении СОз. 1 осле окончания поглощения водорода катализатор отфильтровывают на нутче, а фильтрат упаривают досуха. 1 олученныи таким образом остаток растворяют в 10 мл 80%-ного этанола и затем оорабатывают углем, 1 Осле охлаждения выкристаллизовывается (+)+амино+ (3,4-диметоксифенил)-пропионовая кислота, т. пл. 224 в 2"С (разложение) . а 1 п = +81; а ззн 1 = =+50:Е 1" (с=1% в 0,1 н. НС 1),П р и м е р 2. 1 г ( - ) +ацетиламино+ (3,4- диметоксифенил)-пропионовую кислоту нагревают в 15 мл 2 н. соляной кислоты 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Водную кислую фазу обрабатывают углем и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают до сухого состояния. Получают гидрохлорид (+)+амино - 13-(3,4 - диметоксифенил)-пропионовой кислоты.Употребленная как исходный продукт ( в )- Р-ацетилампно+ (3,4-диметокспфен 11 л) - пропионовая кислота получается следуощим образом.К раствору 2,67 г Р-ацетиламино Р-(3,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты в 80 мл 4мсанола прибавляют раствор 1,21 г ( - ) -1 ренилэтиламина в 2 мл метанола, после приоаыления простого эфира начинается кристаллизация. Выпавшие кристаллы несколько разнерекристаллизовывают из смеси этанола инрос гого эфира. 1,0 г полученных таким обраом кристаллов растворяют в 8 мл воды и2, мл 2 и. едкого патра 11 олученный щелочный раствор смешивают с хлороформом, Затем нодкисляют разоаыленной салянои кислотои и опять экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа сушат и выпаривают, 1 олучепный таким образом остаток промывают ыодои и перекристаллизовывают из сложногоэрира уксуснои кислоты, аким ооразом получают ( - )+ацетиламино р- (3,4-диметоксифенил)-пропионоыую кислоту,1 р и м ер 3, 2,7 г ( - 1+ацетиламино+(3,4-дР 1 метоксифенил) - пропионовой кислотынагревают в 260 млн. соляной кислоты 6 чс ооратным холодильником. осле охлаждения экстрагируют метиленхлоридом. Воднуюкислую фазу оорабатываот активным углем иотфильтровывают. Фильтрат выпаривают ывакууме примерно при 10 С до сухого состояния. Остаток перекристаллизовывают из смеси 95%-ного этанола и простого эфира. 1 аким ооразом получают гидрохлорид (+)+амино-р - (3,4 - диметоксифенил) - пропионовойкислоты, т. пл. 204 в 2"С, ап=+61";а 3 з 1 зым=+43-Р." (с=% в 0,1 н. НС 1).22,7 г гидрохлорида (+)+амино-(- (3,4 диметоксифенил) -пропионовой кислоты растворяют в 1,2 л абсолютного этанола и прибавляют 8,7 г триэтиламина. 11 еремешивают2 ч при 20 С и выпавшие кристаллы отсасывают на нутче. Таким образом получают (+)- р-амино-р - (3,4 - диметоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 224 - 225"С (разлагается),40 а 0=+7:1:; аз 1 звм=+49-Е (с=1% в0,1 н, НС 1).Употребленную как исходное вещество( - )+ацетиламино+(3,4 - диметоксифенил)- пропионовую кислоту можно получить сле 45 дующим образом,К суспензии 400 г Р-ацетиламино+(3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты в 3 лметанола прибавляют 182 г ( в )-1-фенилэтиламина, получают прозрачный раствор, При 50 бавляют при перемешивании 4,5 л простогоэфира. Затем выдерживают примерно 60 чпри температуре от 0 до - 5"С, остающийсяраствор декантируют. Кристаллическую массуперемешивают с ацетоном, отсасывают и про 55 мывают простым эфиром, Таким образом получают соль ( - ) -1-фенилэтиламина ( - ) +ацетиламино+ (3,4-диметоксифенил) - пропионовой кислоты, т. пл. 165 в 1 С; ав== - 56+-1 (с=1% в метаноле),60 58,4 г этой соли растворяют в 75 мл воды иподщелачивают 28 мл концентрированного едкого натра. Экстрагируют петролейным эфиром и водную щелочную фазу подкисляют28 мл концентрированной соляной кислоты.65 После охлаждения в ледяной ванне выпавСоставитель Т. ВласоваТехред Е. Подурушина Редактор Е. Хорина Корректор Е. Рогайлина Заказ 1820/б Изд. М 1475 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типогоафия, пр. Сапунова, 2 шие кристаллы отсасывают на нутче и промывают водой, Получают ( - )+ацетиламино+ (3,4-диметоксифенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 157 - 158 С; 1 гап - 93 (с=1% в метаноле). После перекристаллизацпи из воды т. пл. повышается до 159 - 160, ап= - 96.+ 1 (с=1/, в метаноле). Способ получения (+)брамино-р- (3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты или ее солей, отличающийся тем, что в соединении общей формулы 1ь где Я - переводимый в аминогруппу остаток, причем соединение общей формулы 1 используется в виде оптически активного антипода с той же самой абсолютной конфигура цией, как и (+) -р-амино-р-(3,4-диметоксифенил)-пропионовая кислота, переводят указанный остаток К в свободную аминогруппу восстановлением или сольволизом с последующим выделением целевого продукта извест ным способом в свободпом виде нли в видесоли. Приоритет по признакам:16.07.70 - соединение общей формулы 1 ис пользуется в виде левовращающего антипода.09.03.71 - соединение общей формулы 1 используется в виде антипода с указанным в предмете изобретения определением.