Способ получения гидратированнойкристаллической формы натриевойсоли 3-ацетоксиметил-7-2-(2-амино4-тиазолил)-2 метоксииминоацетамидоцеф-3-em-4-карбоновой кислоты, син изомера

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскикСоциалистическихРеспублик р 1852175(51)М, Кл,С 07 О 50 1/04 С 07 О 50 1/34// А 61 К 31/545 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(3 Я) 7725142 (Зз) Франция Опубликовано 300281, Бюллетень т 4 о 28 Дата опубликования описания 300781(53) УДК 547.869. .1.07(088.8) Иностранцы Гастон Амиар (Франция), Дитер Борман,(54) СПФОР ОСОБ ПОЛУМЫ НАТРАМИНО-Т3-ЕМ-КА1 ЧЕНИЯ ГИДРАТИРОВ ЕВОЙ СОЛИ 3-АЦЕТ АЗОЛИЛ)-2-МЕТОКС БОНОВОЙ КИСЛОТЫ,ся к способу цефалоспорино ой гидратиро" формы натриел- Г 2- (2-ами ииминоацетами й кислоты,дуктанатукта амор аточно ст ри получе г1 - Л,с-и -СН глб Известен способ получения 3-ацетоксиметнл- )2-(2-амино-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо) цеф-ем- -карбоновой кислоты, сииизомера, или ее натриевой соли ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее сложного эфира 2-(2-амино-тиаэолил) -2-метоксиминоуксусной кислотой, синиэомерам, где аминогруппа защищена, или реакционноспособным производным этой кислоты в среде растворителя при температуре от 30 оС до комнатной с последующим снятием аминозащитной Иэобретение относи получения антИбиотиков вого ряда, а именно но ванной кристаллической вой соли 3-ацетоксимет но-тиаэолил)-2-меток до)цеф-ем-карбоновсин-иэомера, формулы ННОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙКСИМЕТИЛ 7- 2- (2 ИМИНОАЦЕТАМИЦО) ЦЕФСИН-ИЗОМЕРА группы и выделением целевого пров аиде свободной кислоты или еериевой соли 1).Продукт получают в аморфной формеили в виде других кристаллическихнестабильных форм,Однако у этого прод Фнаяформа не является дост абиль(О ной, что сказывается инийфармацевтических форм.Цель изобретения - получение цефалоспоринового антибиотика а новойкристаллической форме, имеющей повыщенную стабильность и слабую гидро( Фильность.указанная цель достигается тем,что в способе получения гидратированной кристаллической формы (Формы О) натриевой соли 3-ацетоксиме 2 О тил-Г 2-(2-амико-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 3 цеф- З-,ем-карбоноаой кислоты, сии-изомера, формулы1, 3-ацетоксиметил-( 2-(,2-амико-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 1- -цеф-ем-карбоновую кислоту, синизомер, или ее гидрат,этанольныйсольват, муравьинокислый сольват илисмесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата этой кислотыЗО подвергают взаимодействию с натриевотсолью органической кислоты в метаноле, выделяют кристаллизованную сольнатрия формулы Т в виде метанольногосольната, который при необходимостипереводят в продукт формулы Т, несодержащий метанола, а затем гидратируют полученный продукт или его метанольный сольват.Предпочтительно употребляют соль,выбираемую в группе, состоящей изуксуснокислого натрия, соли натрия2-этилгексановой кислоты и соли нат"рия диэтилуксусной кислоты, предпочтительно уксуснокислый натрий.Метанольный сольват, получаемый напервой стадии, превращают в продукт,не содержащий метанол, при помощи 15сушки, например при 30-.50 оС в вакууме.Таким образом, полученные кристаллыявляются гигроскопическими. Получаемый продукт в виде метанольного сольвата или продукт, не содержащий мета- щонол, переводят в его стабильную формупутем гидратации, Гидратацию проводятлибо выдерживая продукт на воздухеили в другой среде, как азот, при .высоком влагосодержаняи этих сред, либометанольный сольват или продукт, который не содержит метанола, суспендируют в органическом растворителе, смешивающемся с водой и содержащем 1-10воды, Этим растворителем может бытькетон, такой как ацетон, или спирт,такой как, например, этанол, н-пропанол, изопропанол или трет-бутанол.По предпочтительному варианту сольнатрия суспендируют ц этаноле, содержащем около 1-10 воды, и суспензию З 5перемешивают при комнатной температуре в течение 10-30,ч,Таким образом, метанольный сольвата также и соединение, больше не содержащее метанола, превращаются в 4 Окристаллическую стабильную фазу, называемую Формой О. Влагосодержаниекристаллической формы О зависит отвлажности среды и достигает 15 безизменения кристаллической структуры.При помощи сушки в вакууме при комнатной температуре влагосодержаниеможет быть понижено до предпочтительной области от 3 до 6.Предпочтительный вариант предлагаемого способа заключается в том,что кислоту общей формулы Т в несольватированнай форме, в форме гидрата,в виде сольвата с этанолом или муравьиной кислотой или в виде смесигидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата подвергают действиюсоли натрия органической кислоты вметаноле, затем выделяют полученныйкристаллический метанольный сольватсоли натрия, суспендируют его в сме- щшивающемся с водой растворителе, содержащем малое количество, воды, оставляют в суспензии, а затем выделяютцелевую кристаллическую форму О. Согласно этому варианту соль натрияРасстояния плоскости Относитфьная инрешетки д (Д) тенсивность линий(1/) 0,95 0,09 9,3 8,8 6,5 6,46 6,10 5,30 5,12 5,03 4,57 4,40 0,07 0,06 0,13 0,25 0,05 0,04 0,04 0,17 4,20 3,96 3,88 3,76 3,6 3,41 3,27 3,19 3,13 0,29 0,70 0,18 0,34 1,00 0,15 0,09 0,11 0,13 органической кислоты выбирают из группы, содержащей уксуснокислый натрий, соль натрия диэтилуксусной кислоты и соль натрия этилгексановой кислоты, а в качестве растворителя, содержащего малое количество воды, в котором суспендируют метанольный сольват для получения кристаллической формы О,используют этанол, содержащий 1-10 воды.Условия выполнения способов позволяют производить стерильные операции.Как и другие формы соли натрия 3- -ацетоксиметил-( 2-( 2-амино-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо 1 цеф-ем- -4-карбоновой кислоты, форма, называемая формой О, обладает очень хорошей активностью с одной стороны на грамположительные микробы, такие как стафилококки, стрептококки и, в частности, на сопротивляющиеся пенициллину стаФилоккоки и с другой стороны на грамотрицательные микробы, в частности на палочковидныемикробы Клебсиелла, Протеус и Салмонелла. Гидратированная кристаллическая форма натриевой соли 3-ацетоксиметил-(2-(2-амино-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф- -ем-карбоновой кислоты, син-изомера, характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной ниже. Рентгено-дифракционный спектр снят с использованием источника издучения меди при длине волны= 1,54 Х.Результаты представлены в таблице.Продолжение таблицы 3,10 3,03 2,97 0,13 0,15 0,06 0,07 2,78 2,72 0,04 2,69 0,04 2,60 2,50 2,44 0,11 0,05 0,08 0,09 2,40 2,32 0,05 2 ОП р и м е р 1, Кристаллизированная в виде формы О соль натрия 3-ацетоксиметил-.7-( 2-( 2-амкно-триазолил)- -2-метоксииминоацетамидо цеф-ем- -карбоновой кислоты,син-изомер. 25Отадия А - кристаллизованный метанольный сольват соли натрия 3-аОетоксиметил-2-(2-амино-тиазолил)- -2-метоксииминоацетамидо) цеф-ем- -карбононой кислоты, син-изомер.В 12 л чистого безводного метанола внодят 432 г безводного уксуснокислого натрия, После растворения прибавляют за один раз 3000 г 3-ацетоксиметил-2-(2-амино-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо 1 шеф-емЗэ -карбоновой кислоты, син-изомера, содержащей 5 этанола и 0,9 воды, Перемешивают н атмосфере азота при 18-200 С и по истечении 5 мин получают почти полный раствор, Этот раст вор отправляют в реактор под давлением азота 1,5-2 бар.К выдерживаемому при 15-200 С раствору при очень сильном перемешивании и в атмосфере азота эа один раз прибавляют при 18-20 оС 864 г безводного уксуснокислого натрия в 4,5 л метанола. Получают прозрачный раствор, который выдерживают в атмосфере азота при перемешивании и при 18-20 оС. Затем отбирают 10 мл реакционного раствора, затравляют кристаллизацию соскабливанием и таким образом полученную суспензию заново вводят в среду. Кристаллизация начинается по истечении 5 мин, Выдерживают 4 ч при 18-200 С в атмосфере азота при быстром перемешивании. Кристаллизация постепенно увеличивается. Суспензию затем охлаждают до 0-2 ОС, а далее перемешивают 2 ч, переливают и отсасывают. Щ Промывают сгущением 3 раза с 1 л чистого безводного метанола при 0-2 бС, а затем 1 раз с 1,5 л, Сушат около 48 ч при 20-22 вС в вакууме и получают 2630 г целевого продукта,%: 65 Н О (по Фишеру) 1Метанол хроматографическинв паровой фазе 8Полученный продукт просеивают для гомогенизации.Стадия Б - кристаллизованная н виде формы 0 соль натрия 3-ацетоксиметил-(2-(2-амино-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо) цеф-ем- -карбоновой кислоты, син-изомер,100 г полученного в предыдущей стадии просеянного продукта вводят н 800 мл этанола, содержащего 5 воды. Перемешивают 15-20 ч при 20+2"С. Отсасывают, промывают с 100 мл этанола, содержащего 5 воды, сушат в вакууме в сушильном шкафу при 20-25 С и получают 99 г целевого продукта (нес без поправки,):5,3ЕтОН (0,2МеОН 0,2Этот продукт имеет приведенный н описании спектр дифракции рентгеновских лучей.П р и м е р 2. Кристаллизованная в виде формы 0 соль натрия 3-ацетоксиметил"7- 2-(2-амино-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо) цеф-ем- -карбононой кислоты, син-изомер,При 20 С при перемешивании прибаволяют 50 мл 98-ного этанола к раствору б г уксуснокислого натрия в 20 мл воды, и продолжая перемешивание, вводят 25 г этанольного сольвата 3-ацетоксиметил- )2-(2-амино- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо(- -цеф-ем-карбоновой кислоты, синизомера. Кислота переходит в раствор, который охлаждают до ОоС. При перемешивании прибавляют по каплям 50 мл 98-ного этанола. После прибавления актинированного угля раствор фильтруют и Фильтрат нагревают до 200 С. Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечении 16 ч. ПЬлученный продукт сперва промынают при помощи смеси вода-этаиол в отношении 1:7, затем этанолом и наконец эфиром.Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме.Н О (по Фишеру) 4,8Сйектр дифракции подтверждает, что получена форма О.П р и м е р 3. Кристаллизованная в виде формы 0 соль натрия 3-ацетоксиметил-2-(2-амино-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо)цеф-ем- -карбоновой кислоты, син-изомер. Употребляют тот же прием, как и н примере 2, ио с той разницей, что берут соль натрия 2-этилгексановой кислоты, вместо уксуснокислого натрия. Действуя в точно одинаковых условиях получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в вазелино852175 10 Составитель Э, латыпоеаТекред А, Мигунова Ворректор, Н. Внццкаав ав е ав анв ев ею юеее е ееевЗаказ 6402/90 Тираи 443 ПоЮщс новВНИИПИ Государстэенного комитета СССРпо деЛам иэобретеии и открытий113035, Москва, З, Рауаская неб., д. 4/5 филиал ППП "Патеитф, г, Уигород, ул. Проектная, 4 акристаллическую натриевую соль не содераацув метанола, и гидратирувт йли ристаллическув натриевую соль, не содержащую метанола, или непосредственно кристаллический метанольный сольват натриевой соли. Источники инФормации,принятые во внимание при экспертиэе1. Патент СССР по эаявкеВ 2439518/23-04, кл. С 07 0 501/60,1976.