Способ получения циклоалкилтри-азолов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Сфветскик Социаектических Республик(23) Приоритет Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий,9,07(088,8) Опубликовано ЗЮ 0781 Бюллетемь М 28Дата опубликования описания 3007,81 Иностранцы Бруно Сильвестрини и Леандро Байок и(72) Авторы изобретения Иностранная фирма"Ациенде Кимнке Риуните Анджелини чтр.тттчес А.С.Р. А.ф. С.п,А"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛКИЛТРИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 10 Изобретение относится к синтезупроизводных циклоалкилтриазолов иможет найти применение в медицине.Известен способ получения триазолов взаимодействием гидразинов с5лактамами 1.Целью изобретения является синтезновых биологически активных производных циклоалкилтриаэолов.Поставленная цель достигаетсяспособом получения циклоалкилтриа"эолов общей формулы(щКнм Ъ-щгде и = 2 или 3,в = 4 или 5, и каждый иэ и и Ввыбран из группы, включающейводород, метил, хлор,или их солей, который заключаетсяв том, что гндраэид арилпиперазинилалкановой кислоты формулыВм Ъ-и,-сане, иВ 30 где к, ки и имеют укаэанные вышезначения,нагревают с соединением формулы( - (,Целевые продукты выделяют в видеоснования или соли известными методами,Нетокснчными и фармацевтическиприемлемыми солями предлагаемогоспособа являются все соли, которыеобычно используются для образованиясолей с основными веществами, используемыми в качестве фармацевтическихвеществ, например соли С одноосновными или многоосновными минеральнымикислотами (соляной, серной, фосфорнойи др.) и соли с многокарбоновыми илнполикарбоновыми органическими кислотами (малеиновой, молочной, метансульфокислотой, уксусной, гликоновой,памовой кислотой и др.),Эти соли приготавливаются с помощью общепринятых приемов исходя изфармацевтически приемлемой кислотыи выбранного активного основания. Некоторые из этих солей могут быть продуктами, образованными одной или двумя молекулами кислоты, некоторыезакристаллизованы либо в безводной,либо в гидратированной форме и в некоторых случаях могут сохранять однуили более молекул кристаллизированного растворителя.5Нагревание гидразина Формулы Н илактама можно проводить в присутствииили в отсутствии растворителя, В некоторых случаях присутствие основногокристаллизатора, такого как метилат Онатрия, ускоряет течение реакции. Вовремя нагревания сначала происходитвыделение спирта и образование амидразона, который не выделяется, авпоследствии - выделение воды с замыканием триазольного кольца. Реацияможет. осуществляться или при удаленииспирта и воды, которые образуютсяпри реакции, или путем ведения реакции в условиях дефлегмации. 2 ОП р и м е р 1. Приготовление3-13- 4 в (2-толил) -1-пиперазинил пропил,6,7,8-тетрагидро-триазолв(4,3-а)пиридина (формула (, п = 3,п = 4, й = 2-СН; й = Н), д 5Смесь 27 г (0,147 моль) 1- (2-толил) -пиперазина, 23 г (0,154 моль)этил-хлорбутирата, 11 г (0,104 моль)безводного карбоната натрия и 130 млабсолютного этанола нагревают в условиях дефлегмации при перемешиваниив течение 24 ч.Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и образующийсяхлористый натрий удаляют с помощьюфильтрования, Из фильтра удаляют35спирт с помощью нагревания при пониженном давлении и маслянистый остатокперегоняют. Получают 20 г (47) сложного этилового эфира 4-(2-толил)-пи-перазинилмасляной кислоты с т. кип. 4 О185 о (0,6 мм рт,ст.), которые растворяют в 50 мл абсолютного этанола. Краствору добавляют 15 г гидразингид-.рата (99) и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение. 4 ч, Спирт затем удаляют при поникеннтм давлении и остаток растворяют в 50 мл раствора 50-ного карбоната калия,Клейкий осадок при стоянии становится фильтруемым твердым веществомс низкой точкой плавления, котороесобирают и промывают водой и эфиром(14 г - 74). Небольшую часть егопревращают в гидрохлоридную соль ст. пл. 202 С после кристаллизациииз абсолютного этанола,14 г (0,05 мольуказанного выше гидразина смешиваютс 6 г (0,05 моль) о-метилвалериолактама, добавляют 0,4 г сухого метилатанатрия и, перемешивая, нагревают при120-130 С в течение 45-50 мин. Смесьохлаждают и растворяют в абсолютномэтаноле. Нерастворимые примеси удаляют фильтрованием и фильтрат обрабатывают избытком раствора соляной д кислоты в этаноле. Осадок, которыйобразуется, удаляют фильтрованием,и перекристаллизовывают из этанолапри 95 С, т.пл. 266 С, выход 16 г(73).С НН 5 2 НС 1 ф НО.П р и м е р 2. Получение 3-2-1 4 - (2-толил) -1-пиперазинил 1 этил -Ф, 7,-8,9-тетрагидроН-триазол(4,3-а)азепина (и2; щ5; В2-СН,Н).а) Гидразид 4-(2-толил)-пиперазинил-пропионовой кислоты.Раствор 28,4 г (0,103 моль) сложного этилового эфира 4 -(2-толил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и 27 г(0,5 моль) гидразингидрата (99) в50 мл этанола нагревают с обратнымхолодильником в течение 5 ч. Затемраствор охлаждают, разбавляют еготремя объемами воды и твердое вещество, которое отделяется, удаляют фильтрованием и перекристаллизовывают изэтилацетата. Выход 13,8 г (51), т.пл.138-139 о С.б) Смесь, полученную смешением4,3 г (0,034 моль) о-метилкапролактама, 9 г (0,034 моль) описанного выоегидразида и 0,9 г метилата натриянагревают при энергичном перемешивании с помощью масляной бани при 160170 С в течение 1 ч 15 мин. После0охлаждения из остатка экстрагируютпорцию, растворимую в кипящем гексане, с помощью трех последовательныхпромывок и декантаций, Гексановыеэкстракты объединяют и упаривают досуха. Остаток растворяют в простомэфире и добавляют к нему двойноеэквивалентное количество растворасоляной кислоты в эфире. Дигидрохло- .рид, который осаждается, собираютфильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 252 еС, выход11 г (77,5).С дН 19 Н 5 2 НСП р и м е р 3. Получение 3-2-( 4 в (2-толил)-1-пиперазинил -этил)-5,6,7,8-тетрагидро-триазол-(4,3-а)пиридина (и2; щ4; к2-СН,Н),Смесь 23,1 г (0,22 моль) о-метилвалеролактама, 52,4 г (0,19 моль)гидразида 4-(2-толил)-пиперазиннл-пропионовой кислоты и 200 мл ксилоланагревают в условиях дефлегмации приудалении спирта и воды, которые образуются при азеотропной.перегонке.После прекращения образования воды (при-,близительно через 8 ч) полученномураствору дзют охладиться и образующееся твердое вещество удаляют фильтрованием, промывают гексаном и.сушатвоздухом, Выход 41,5 г (67), т,пл,157-1600 СС, Н 7 й 5,Монохлоргидрат,К раствору 3,25 г упомянутоговыше основания в 20 мл абсолютногоэтанола добавляют 2 мл 5 н.раствора К раствору добавляют избыток этаНС 1 в этаноле. Раствор разбавляют нольного раствора соляной кислоты иравным объемом этилацетата, твердое твердое вещество, которое выпадаетвещество, которое отделяется, уда- в осадок, собирают фильтрованием иляют фильтрованием и перекристалли- перекристаллизовывают из абсолютногозовывают из абсолютного спирта. Вы- э этанола. Выход 6 г (75), т. пл. 211 С,ход составляет 3, 1 г, т.пл. 206-207 С С,9 НС 1 М 52 НСС 9 НО 7 й 5 НС 1. П р им е р 5. Получение 3- (2 Дихлоргидрат. -4(2-толил)-1-пиперазинил( -этил) -5,6 К раствору 3,25 г описанного выше 7,8-тетрагидро-триазол(4,3-а)-пириоснования, растворенного в 20 мл дина (и = 2; в аэ 4; й2-СН, й - Н)абсолютного этанола, добавляют 4 мп а) Гидразид 4-(2-толил)-пйперази 5 н.этанольного спирта соляной кис- нил-пропионовой кислоты с 3,4,5,6 лоты. Твердое вещество, которое от- -тетрагидро-гидразино-пиридином,деляется, отфильтровывают и пере- К раствору 8 г (0,07 моль) о-мекристаллизовывают из абсолютного эта- . тилвалеролактама в 120 мл бензолаиола. Выход составляет 3,2 г, т.пл. 15 добавляют 17,5 г (0,067 моль) гид 253-254 С.О разида 4-(2-толил)-пиперазинил-пропиС,19 Н М 52 НС 1оновой кислоты. Суспензию энергичноЕсли тот же самый хлоргидрат пере- перемешивают в течение 3 ч при комкристаллизовывают из спирта при 9 УС/ натной температуре .то получают 3,0 г продукта, т,пл. 20 Полученное твердое вещество соби 214 2 б 50 рают Фильтрованием и промывают бенСО Н 7 М 5 2 НСНО эолом. Выход 20 г (87), т,пл. 110 ОСс разложением (предварительно нагреРаствор, полученный путем раство- тая баня).рения 3,25 г упомянутого выше основа- р 5 С к 1 Н 29 М 50вия в 20 мл абсолютного этанола, сме- б) 18 г (0,053 моль) укаэанногошивают с раствором 1,16 г малеиновой выше гидразида суспендируют в 200 млкислоты в 10 мл абсолютного этанола бензола. Смесь нагревают с обратными разбавляют 30 мл этилацетата. Твер- , холодильником в течение 3 ч,азетропнодое вещество собирают фильтрованием ЗО удаляют образующуюся воду. По окони перекристаллизовывают из абсолютно чании нагревания смесь охлаждают/154С.го спирта. Выход 2,5 г, т,пл. 153- твердое вещество которое образу-5,6,7,8-тетрагидро-триазол(4,3-а)П р и м е р 6. Соединения полу-пиридина (и = 2; в = 4; й = 3-С 1; чают по одному из способов, описанн). ных в примерах 1-4,3- 12- 4-(2,5-дихлорфенил)-1-пипеа) Гидразид 4-(3-хлорфенил)-пипе О разинил 1 -этил/7/9-тетрагидроНразинил-пропионовой кислоты.раствор 14 г (0,048 моль) сложно- й = 2-С 1; й та 5-С 1),го этилового эфира 4-(3-хлорфенил)- -пиперазинил-пропионовой кислоты и (из спирта при 95 С/С)12,5 г (0,25 моль) гидразингидрата . - Гидразид 4-(2 5- ф) в мл этанола нагревают с разинил-пропионовой кислоты, необобратным холодильником в течение 4 ч. ходимой для синтеза указанного проИз голученного раствора удаляют спиРт дукта, приготавливают по ранее опипри пониженном давлении, остаток от- санной методике, т.пл. 135-137 С (изделяют водой и масло, которое отделя- о этилацетата),ется, экстрагируют хлороформом. Ос- С Н С 1 Н Отаток, который получается после удаЪ 18 й 4ления хлороформа, перекристаллизо- хлорфенил)"пиперазинил-пропионовойвывают из гексан-этилацетатной смеси. кислоты, необходимый дпя синтезаВыход 13 г (98), т.пл, 110-112 оС.Р 9 б ляют с помощью описанного метода,б Смесь 2,5 г (0,022 моль) 2-тио- т. пл, 198-200 о С (1 мм рт. ст, ),пиперидона,5/4 г (0,019 моль) указан- С Н С 1 й О15 Иээ ф, О.ного выше гидразина и 0,1 г сухого 3- 2-4-(2 5-дихлорфенил)-2-пипеметилата натрия нагренают при переме- разинил 1-атил,б,7,8-тетрагидрпшивании при 120-130 С в течение 4 ч. 9, -5-триазол-(4,3-а)пиридин (и еа 2;По окончании нагревания остаток раст- а те 4; й2"С 1; й тн 5-С)/воряют в воде. Твердое вещество/ по- Дихлоргидрат. НО т,пл.218 ОСлученное таким образом, отфильтровы- (из спирта при 95 ОС).вают и после сушки на воздухе раст-(2-.4-(3-Хлорфенил)-1-пидеразиворяют в абсолютном спирте. 5 нил 1-этил/7,8,9-тетрагидроН-Б-триаэол (4, 3-а) азепин (и2; в5; й - гСН ; й = Н).Ионохлоргйдрат, т,пл. 2300 С (иэабсолютного этанола).Соединения; получаемые по предлагаемому способу при введении (назначении) в определенных количествах эфФективны для лечения состояния повышенного глазного давления, включаяглаукому, при местном или системном . 2 Оприменении, психопатологических симптомов психоза шизофренического типа,в частности галлюцинаций и бреда, приоральном или парентеральном применении, синдромов Воздержания у пациентов с состояниями психоФизической.склонности или зависимости от алкоголя, курения или фармацевтических препаратов, путем орального или парентерального применения,ЗОВ последних случаях не производится замена лечением таким образом других Форм лечения, используем.1 х в настоящее время, а устраняется синдромвоздержания действием на физиологические механизмы, которые вызываютего. Предлагаемые соединения, следовательно, могут рассматриваться каквспомогательные или дополнительныеагенты, которые могут использоватьсяв сочетании с другими Формами терапии, такими как психопатия, дляускорения устранения процесса заболевания.Терапевтическая ценность предлагаемых соединений для каждого иэ описанных случаев определяется путем испольэованйк экспериментальных моделейдля демонстрации эффекта на каждыйиэ различных симптомов, укаэанныхвыше. Способность снижать окулярноедавление изучалось на нормальныхкроликах при исгользоваиии уже известных экспериментальных состояний Г 2 ( и 3),Примером повышенного окулярногодавлечия, используемого в опытах,является давление, вызываемое повторным введением в один или оба глазакролика суспензии бетаметазона. Такимобразом можно получить стабильноеповышенное глазное давление, которое 66невозможно отличить от человеческойглаукоьаа.Испытываемые продукты снйжаютдавление у нормальных кроликов и уккрояиков с повьзаенным глазным давле нием, как при местном применении в форме глазных капель при концентрации 0,25-0,5, так и при парентеральном применении в дозах между 0,1- 1 мг/кг живого веса.При лечении повыаенного глазного давления предлагаемые соединения срав" нивают с пилокарпином в форме глазныхкапель с концентрацией 0,5-1 и оказывается, что они в равной степени активны. Однако предлагаемые соединения не вызывают миоэ и другие раздражения. Кроме того, они проявляют активность, сходную с актиВностью нейролептических веществ при обычных лабораторных испытаниях, используемых для изучения данного класса фармацевтических препаратов, Продукты сравнивают с хлорпромазином и обнаруживают активность, сходную с активностью последнего, По сравнению с последним и другими традиционными нейролептическими агентами предлагаемыесоединения отличаются более низкойтоксичностью и с отсутствием кататонии, на основании чего они могут рассматриваться как свободные от побоч" ных эффектов экстрапиримидального типа, которые, с другой стороны, являются общим характерным признаком других нейролептических агентов. Наконец, опыты, которые привели к использованию предлагаемых соединений для лечения склонности или привычки к алкоголю, курению и к некоторым фармацевтическим веществам, потребление которых входит в привычку, проводились с использованием совершенно новой методики.Известно, что склонность или зависимость от алкоголя или других веществ считается проявлением психологических адаптаций, которые организм вырабатывает для компенсирования депрессирующего действия названных агентов, Когда введение последних прекращается, адаптации, проявляемые организмом, больше не уравновешиваются противоположными эффектами указанных агентов, и впоследствии появляются симптомы реакции отторжения, Как известно, реакция отторжения сама по себе сопровождается фактически симптомами чреэмерной возбудимости, мышечного напряжения и тряски, возбуждения, бессоницы и, в более серьезных случаях, конвульсией. Для этих опытов используют рабочую теорию о том, что на основании явления склонности или зависимости, и, следовательно, синдрома воздержания, имеется общий физиологический механизм, который.организм использует для того, чтобы приспособиться к различным агентам, таким как курение, алкоголь, наркотические обезболивающие агентыи пр.Для проверки этой теории у,хивотных вырабатывают синдром склонности-(сн,Составитель В, Навина Техред А. Савка Корректор Н. Швыдкая Редактор И. Михеева Заказ 6402/90 Тираж 443 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретениЯ и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 или зависимости от спирта, никотина, морфина и клонидина. Полученные результаты показывают, что синдромы воздержания, которые после обработки, могут лечиться не только альтернативными методами лечения, которые меняют от случая к случаю (поскольку лобелин активен только в случае никотина, тогда как метадон активен только в случае морфина), но также веществами, которые действуют неспецифично во всех упомянутых выше типах синдромов о воздержания, Последними являются предлагаемые вещества, причем они являются единственными в массе многочисленных исследованных продуктов, которые обладают этим свойством. Так, 15 .они могут использоваться в качестве ,вспомогательных агентов для лечения пациентов со склонностью или зависимостью различного характера, обнаруживая при этом новый способ дейст- зО вия.Фактически они действуют на физиологическую систему, которую организм использует для противосбалансирования деспрессирующего действия веществ, таких как спирт и морфин. Предлагаемым способом можно бороться с симптомами воздержания не методами замещающей терапии, которые часто так же опасны, как и агент, который вызывает склонность (как в случае с мета- З доном, используемым при лечении склонности, к морфину или другим наркотикам), но путем непосредственного действия на физиологическую систему, которая ответственна эа синдром воз держания.Терапевтические методы лечения предусматривают оральное введение продуктов и введение при средней дозе 25- 50 мг три раза в день. При лечении шизофрении и других форм психоза так же, как и при лечении особенно серьезных синдромов воздержания, используемые дозы могут достигать 200 мг три раза в день.Для орального введения может использоваться любой тип нетоксичных обычно используемых оральных препаратов,таких как растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, медленно действующйе препараты и т.п. Для парентерального введения продукты могут применяться при средней дозе 25-50 мг 2-3 раза в день. При лечении глаукомы и других форм повышенного глазного давления продукты назначаются в форме глазных капель (концентрация 0,25-0,5) 2-4 раза в день,Могут использоваться также водныеили масляные препараты из тех, которые обычно используются в оптике.Кроме того, предлагаемые соединения,могут вводиться одновременно с другими фармацевтическими агентами, учитывая конкретный тип заболевания, которое лечат,Способ получения циклоалкилтриазолов общей формулы Т где и = 2 или 3;.в = 4 или 5, и каждый изи квыбран из группы, включающейводород, метил, хлор,или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что гидразид арилпиперазинилалкановой киСлоты формулы НВ,ГЪ-и 1-сане,где А,ки и имеют укаэанные выше значения, нагревают с соединением формулы 1 иЧ( - (,с последующим выделением целевогопродукта в виде основания или соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США М 3987052,кл.260/308опублик, 1976.2. ВнгЬег 1, "ЕЕесйь оГ вуз 1 еаай 1 са 11 у аде иьгед дгн 9 ь оп 1 пСгаосн-1 аг ргеьвнге п гаЬЬ Св", Агапещ,Гогзсъ 1970, 20, р. 1143-1147.3. ВнгЬегиЕГ 1 есСз оЕ Сорса 11 упай 11 ед дгн 9 ь оп 1 п 1 гаосн 1 аг ргеанге и гаЬЪсьи, Агапее. Гогьс 6.,1975, 25, р. 806-809.