Способ получения 4-окси-или 4-ацилокси-1-метил-3, 3 дифенилгексиламинов или их солей

(23) Приоритет (3) 317 о 69 (43) Опубликованос (46) Дата опублнков 1 юцдарстаевный кюметет Сювата Мцаастрюв СССР рю делам авююретеве и юткрытнйия описания 28,05,76 ИностранпыРичард Нолан Бухер и Альберт(США)Иностранная фирмафЭли Липли энд К) Заявитель ани СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСИ- ИЛИ 4-АПИЛОКСИМЕТИЛ-З,З-ДИФЕНИЛГЕКСИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ где Й - водород или апетили их солей,ще заключается в том, чтоформулы НС СН -СН-ХН-Ь 2тома углерода водородолько ельдегнды и/илиальнейшем можно прев- И зобретение относится к новому спосоолучения не известных ранее соедине)тий, в частности 4-окси- или 4-апнлжси- ( -1-метил-З,З-дифенилгекснламинов или их еолей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в меднпине,г. 1 Известны различные способы получения аминов. Самыми распространенными из.них являются восстановление нитросоединений и синтез Габриэля.Известно также, что при окислении ами.нов, содержащих у еи азот, образуются ткетоны, которые в дПредлагаемый способ получения 4 оксиили 4-ацилокси-метил-З,З-дифенилгексиламинов обшей формулы ХСЯС Н СНОВСС,Н СН -СБ,-ЯНгде К имеет вышеуказанные значения;Ас К - алкил с 1-3 атомами углерода, окисляют перманганатом калия в водном растворе с практически нейтральным значением рН, Нейтральность этого раствора ооеспечивается при помощи буферного ве- щества, такого, как сульфат кальция, хотя для установления рН водногораствора рлв ным 7 могут быть использованы другое системы. Предпочтительным растворителем для реакции является смесь трет,-бутанола и.воды, но могут быть также променены ,другие смешиваюшиеся с водой растворцте513618 4Уметиламина используют влкялбенэиламинобщей формулы Б С й1с Н СНОВб 5 .гСгс н сн -сН-ЯОЙ.СН где К имеет вышеуказанные значения,на второй стадии восстанавливают.Для восстановления могут быть использованы любые общеизвестные восстановители, такие, как металл и сильная кислота,алюмогидрид лития или гидрид другого металла, хотя продукты восстановления отличаются друг от друга в зависимости от того, какой восствновитель был использован.Могут быть применены такие восстановительные системы, как железо и солянаяиля уксусная кислота, олово и соляная кислота илн цинк и соляная или уксусная кис- чклота,При восстановлении нитросоединенияполученного иэ исходного норвцилметвдола,с использованием в качестве восствнЬвите-ля метеллв и кислоты, процесс восстановления может бьггь прерван для того, чтобысохранить целостность вцилгруппы. Выделенный из реакционной смеси продукт является первичным ортовциламином, синте.зироввнным из норвцилметвдолв. Однако,если восстановление проводят в течениедлительного промежутка времени и в присутствии водного"створа минеральнойкисл 8 ты, впилгруп,будет подвергнута гид-ролизу и продуктом реакции будет первич -4 йный амин, синтезированный непосредственно нз норметвдолв. При использовании вкачестве восстановителя гндридв металлатакого, как влюмогидрид лития, продуктомреакции будет первичный амин, синтезированный из норметвдоаа, независимо от того, используется ли в качестве исходногопродукта нитросоединение из норметвдолаили из норвцилметадола, поскольку гидридметалла восстанавливает в условиях реак- ; щции ацилгруппу до спиртовой группы. Дляобеспечения дополнительного восстановления вцилгруппы нужно использовать достаточный излишек гидридв металла.Исходные продукты, используемые в процессвх синтеза по предлагаемому способу,легко получают известными методами. Соединения обшей формулы 11 получают при помощи стандартного синтеза метадона, новместо обычного при синтезе метадона, ди- фй 3ли, которые яе подвержены окисляюшемудействию пермангвната, такие, как ацетон,метилатилкетон или трет.-амиловый спирт.Полученное на первой стадии процессанитропроизводное общей формулы Ш. Г 3. 6 5ню,А 6 Кгде АМ К - алкил.Полученный таким образом Ю -бензил-Я -(С -С )-алкил,4-дифени-б-амияогептаноя восстанавливают до производногометадола в присутствии катализатора илипри помощи влкоголята металла, ацилнрованного или неацилированного и затем обеэбензоленного стандартными методами дляполучения яорметвдола, или норвцилметадола.Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или в видесоли,Все соединения общих формул Х-И об -ладают двумя асимметричными центрами и,таким образом, могут существовать в четырех дивстереоизомерных формах, встречающихся в виде двух рвцемических пар; 6 ф,Д - рацемат (менее растворимый) иЯ -ф- рацемат (более растворимый. Чис -тые оптические изомеры могут быть легкополучены при помощи инициирования синтеза, например, 4 - Ы - или А - 1 - изомерами, которые оба могут быть полученыизвестными способами при помощи процесса окисления азодикарбоксилвтом 4 - --ацилметадолв или-, -вцилметадола.ю(, - С( - и в - 8 -Норметадолы получают из соответствующих ацилпроизводннхпри помощи гидролиза.П р и м е р 1.юС - д 8 -5-Ацетоаси,4-дифенил-нитрогептен,Около 19,5 г гидрохлорида А. Х( 3 У, -вцетилнорметадолв растворяют в воде икислый водный рвсгвор переводят в основной, Свободное основание- И 8 -ацьтилнорметадола, нерастворимое в щелочномводном слое, отделяют и экстрагируют вэфире. Слой эфира отделяют, высушиваюти эфир умаляют выпариваниемв вакууме,Оставшееся свободное основанием( - И,8-вцетилнорметвдола растворяют в 200 млтрет.-бутанола и бутвнольный раствор до -бввляют при температуре 50 С к раствору, содержащему 23,7 г перманганата калия и 12,9 г дигидросульфата кальция в300 мл трет.-бутвнола и 500 мл воды.Реакционную смесь перемешивают 30 минопри температуре около 50 С и охлаждают,Затем реакционную массу подкисляют избытком 12 н, хлористоводородной кислоты,Для восстановления остатков двуокиси марганца или другого присутствующего окисли- ,теля добавляют бисульфвт натрия, Получен 513618ную реакционную смесь дважды экстраги -руют с 500 мп эфщ:в. Эфирный раствор о 1 деляют и последовательно промывают 10%;ной соляной кислотой, водой, нвсышеннымводным раствором бикврбоната и водой,,Зфирньй слой высушивают и эфир удаляют1выпариванием в вакууме, Получают 17 гнейтрального масла содержащего е - (Ь,8 -5-ацетокси, 4-дифенил-нитрогептен.Масло хромвтогрвфируют на силикагелес использованием и качестве разбавителясмесь этилаиетвт - бензол (19). Затемпроизводит вытяжку фракций, которые, какпоказала хроматография тонкого слоя, содержтт быстро отделяемую составляющуюи далее выпаривают из них в вакууме растворитепь. В результате получают 7 г масла, которое легко крнствпчизуется из смеси эфир-гексан, Полученный а - с 8-5-ецетоксн,4-дифеннл-нитрогептен нпаовится при температуре 126-127 С послерекриствллиэвции из гексана,Найдено,%: С 70,96 И 7,30;,МЗ 85;О 18,13,Вычислено, %: С 70,96; Б 7,0 с,,М 3,94; О 18,Ь 1,И 8-Нормет.дол может быть окислен нейтральным перманганвтом в соответствии с вышеописанной методикой для получения С - , 6-4,4-дифенил-окси.1-яитрогексана,П р и м е р 2, : - Ы 3-4-Ацетокси-метил-З,З-дифенил-гексиламин.В 50 мл зтанола приготавливают смесь,содержащую 2, 85 га - Х 8 -5-ацетокси,4-днфенил-нитрогептена и 5 гпорошкообрвзного железа, К этанольномураствору при перемешивании добавляют покаплям 100 мл 5 н. хлористоводороднойяислоты. По окончании добавлении реакционную смесь .нагревают с обрат:ым охлаждением еше 2 чвс и затем оставляют наночь при комнатной температуре, Этвнолудаляют из смеси в вакууме и оставшийсяводный раствор переводят в основной путем добавления холодного 10%-ного раствора едкого натрв,Образовавшийся в вышеуказанной реакции 6 - ,. -4-вцетокси-метил-З,З-дифенилгексилвмнн, нервстворьмый в щелочно водном слое, отделяют и дваждыэкстрагируют порциями эфира по 300 мл.Эфирные экстракты соединяют и соециненный экстракт промывают водой, Эфирныеэкстракты смешивают с избытком 10 %ной соляной кислоты, прп этом гексила -мин переходит в кислый слой, Кислый водный слой отделяют и затем переводя; восновной 14 н. водным раствором гидратаокиси аммония, Свободное основание гексипамина отделяют и экстрагируют 300 маэФира, Эфирный экстракт отделяют, отмьэвают водой и высушивают, Поспь уиалениэфира в вак: уме получают масла,"содержащее е - Ы 8-4-ацетокси-метил,31-дйфенилгексиламин. Масло растворяют в,эфире и к раствору добавляют избыток мапеиновой кислоты в эфире, в результатечего получают аС - д.-4-ацетокси а .-метил-З,З-дифенилгекснламиновую сольмапеиновой .кислоты, которую кристаллиэуют и отделяют фильтрованием, Малеиновар,соль плавится прн темпртуре 165-166 Спосле рекристаппиэации нэ смеси метанол5 -этилвцетат.;Найдено,%: С 68,24; Н 7,31,"3 ГЗ,160 22,03,С 21 Н 27 02 С 4 Н 404, -3,3-дифенил-оксигексиламин.Приготавливают смесь, содержащуюИ ,3,00 г А - дь-ацетокси,4-дифенил-нитрогептена, 100 мл этанола,100 мл 5 н.хлористо.водородной кислоты и5 г порошкообрвзного железа. Реакционнуюсмесь нагревают 8 час с обратным охлажпением при перемешиввнии. Затем охлаждают до комнатной температуры я этанол удаляют в вакууме. Далее добавляют избыток10%-ного водного раствора гидрата окисинатрия.35 Образовавшийся 4 - Ы8-1-метип -3, З-дифенил-оксигекснламин, нерастворимый в водном щелочном слое, отделяюти экстрвгнруют эфиром. Эфирный слой отделяют и щелочной слой снова. экстрвгируютф эфиром, Полученные эфирные экстракты соединяю- и один рвз промывают водой, Затемэфирный слой экстрвгируют избытком 10%ной.соляной кислоты, При этом полученныйв вышеуказанной реакции пеовичный емин45переходит в кислый слой. Эфирный слой удапяют как,отход. Водный слой переводят восновной путем добавления 14 н. водногораствора гидрвтв окиси аммония. ,э -1-метил-З,З-дифенил-оксигексиламинф 0 нерастворимый в щелочной среде, отдел- ют экстрагируют 300 мл эфира. Шелочной слой снова экстрвгируюг эфиром. Эфяриые экстракты соединяют, промывают одинрвз водой, высушивают и удаляют из нихБб .эфир выпвриввнием в вакууме. В результате получают около 0,5 г масла, содержащего А - 4 у 8 -1-метил-З,З-дифенил -4-оксигексилвмикв, Оставшееся масло рвст.воряют в эфире и через эфирный растворф пропускают избыток газообразного беэвод7) 51мого хлористого водорода, При этом получают гидрохлорид й - И 3-1-метил,3.-дифенил-оксигексиламина, которыйотде-ляют фильтрованием, Температра плавлениа его (с разложением) 182 С.,П р и м е р 4, А - Ю 6-1-Метип-дифенилюксигексиламин,Раствор 35 г е 6 - с(, 6 -Э-ацетокси,-4,4-дифенип-б-нитрогептана в 100 мл тезрагидрофурана (ТГФ) добавляют по каплямпри перем.шивании к раствору 076 г апюмогидрида лития в 100 мл ТРЭ. По окончании добавления реакционную смесь гере,мешиввют в течение ночи при комнатнойтемпературе, Для разложения избытка присутствуютего алюмогидрида пития таже,как и неорганических солей, к реакционнойсмеси осторожно добавляют избыток пасы..щенного водного хлористого аммония. Затемреакпионную смесь профильтровывают ифильтрат экстрагируют дважды 100 мл эфира, Эфирные экстракты соединяют и смешивают с 10%-ной соляной кислотой, Растворимый в, кислой водной среде- д4, -1-метил-З,З-дифенил-оксигексипа -мин переходит в кислый раствор. Эфирныйспой о-депяют и удаляют как отход. Далеекислый водный слой переводят путем до -бавления избытка 14 н. гидрата окиси аммония. Будучинерастворим в водной щелочной среде,8 -1-метил-З,З-ди -фенил-оксигексиламин отделяют и экстрагируют в эфире. фирный экстракт отделяют, дважды промывают водой и высушивают. После выпаривания эфира в вакуумеполучают 0,9 г Ф - , 3-1-метил-ЗЗ-дифенил-оксигексиламина в виде масла,Масло растворяют в эфире и к раствору добавляют избыток мапеиновой кислоты в эфире, В результате получают - с-1-метил-З, 3-дифенил-оксигексипаминовую соль мапеиновой кислоты, которую оч- деляют фильтрованием, Температура планепения соли "156-158 С после рекристаппизации из смеси метанол - этилацетат,Найдено, %; С 69,12; Н 7,41;ИЗ 21; О 19,89,С Н ЙОСН О19 25(399487).Вычислено, %: С 69,15; Н 7,32;Й ",51; О 20,00,3618 18Восстановление 4 - К8 -4,4-дифенщ-окси-нитрогептеяа в соответствии с процессом либо но примеру 3, либо по примеру 4 даета - Й 8 -1-метил-Э З-дифенип-оксигексиламин, выделенный и очищенный в виде сопи малеиврь вой кислоты или другой подходящей солй, Ф ор мула изобретения1Ю 1. Способ получения 4-окси- ипи 4-ацилоксй-метил3-дифенилгексйлами-нов общей формулы 1",г Н СН -("КНЪСЯ,где% - водород ипи аде-ил,р или их солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что аминобще 9 формулы ЙС Н4 бСЬН 5 СНО-ВСР -"Н -н-Ин-АЙСНгде Р имеет вышеуказанные значейия;оА 4 К - апкил с 1-3 атомами углерода,подвергают окислению перманганатом калияв нейтральной среде и полученное нитропроизводное общей формулы Ш.йй С Я СНО 6 ъ.ГС,Н сн;сн-яоСН49где К имеет вышеуказанные значения,восстанавливают комплексным гидридом металла или водородом в момент выделения споследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сопи,2, Способ ло п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что при получении соед- нения общей формулы 1, где К - водород,восстановление проводят комплексным гидридом металла, например алюмогидридомлития,3. Способпоп, 1, отличающимис я тем, что при получении соединенияобшей формулы Х, где Я - ацетил, восстановление проводят водородом в момент выделения, например,при действии динка насоляную кислоту.