Способ получения аминопропанолов

О ЛИС ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистицеских Республик(23) Приоритет (31) 25678/7 (43) Опубликов 05,73 ааударатаенный камнтетСавата Мнннатраа СССРаа делам изабретеннйн атармтнй) Автор изобретен ностранец Беллазио (Итали Эль Иностранная фиГруппо Лепетит С. и(54) СПОСОБ ППЛУЧЕЕИ ЕППРППАЕПЛП ают ми аминами и котоой активностьюв литературе отсутсолучении аминопро е о ервичны логичес олуя к способукоторые обладью и могутв качестве фа Изобретение относит чения амииопропанолов, биологической активност применение в медицине ,цевтических препаратовИзвестны феноксиокс формулы ют йти вуют свеанолов обшей Однако я о ил мины ная групп8 - одна из г-СЕ -СЕ -Е-ПСЕ,2 2ние которых основано на известной обладаии 6 -окисей или галоидгидрииов щ,Йостью. Р) Я - водород, алкил с 1-4 атома - ми углерода или оксиалкил с2-4 атомами углерода; 3 - алкил с 1-4 атомами углеро+ да или оксиалкил с 2-4 ато мами углерода; 9 рВФФРОд млм аййл ц 1 еЯ ЭТАмВВФтт углю 1 тюдщ 8) амъдщюд МФ Файл Ф 1 щЗ йФ 64 вманж углвРФИ 1 14 диод илч йдфоф"-" и "-фатомами уюФрода 1 Ь -1 или 2,ющих высокой бисПредложен способ получения аминопрояанолов обшей формулы 1 ипи их солей, заключающийся в том, что оксисоединение общей формулы 2где М, 9,и 1,имеют указанные3 34значения, подвергают последовательномувзаимодействию с избытком 1-галоген,3-,эцоксипропана и амином обшей формулы Э8КН, где 8 и Й имеют указан-1алые значения,Заместители у ароматического кольцамогут находиться во всех возможных поЛожениях. Если Й означает число 2, тооимвопь 8 имогут имсть в каждойиз обеих групп СВ Я различные значения,например в группе С 8 В связанной сароматическим кольцом, как В, , так иВмогут означать водород, а в группеСЙ, связанной с атомом кислорода,8 и 8 могут означать алкильную группу с 1-2 атомами углерода или один изних может означать водород, а другойалкильную группу с 1-2 атомами углеродаэАпкил с 1-4 атомами углерода - это,например, метил, этил, пропил, изопропил,бутил, изобутил и трет.-бутил.Алкил с 1-2 атомами углсрода - этометил и этил. В оксиалкнльных группах с2-4 атомами углерода апкильный остатокС -С можеч быть неразветвленкый илиразветвленный, Такими группамн могутбыть, например, 2-оксиэтил, 2-оксипропил, З-оксипропил, 2-оксибутил, -окси -2-метилпропил,Низшими апкоксигруппами являются, например, метокси- этокси-, пропокси- ибутоксигруппы.Предпочтительной группой соединенийобидней формулы . 1 является такая, вкоторой Й -1,- водород,1пропил, изопропил, бутил, изобутил илитрет.-бутип,и Я . водород, и Йводород или метоксигруппа; если П, -2, то символы Й,ц ;меют указанные значения, 3 и 8 З вгруппе С 38связанной с ароматическим кольцом, оба означают водород, в то время как в15 группе, связанной с атомом кислорода,каждый из них может означать водород,метил или этил,В качестве исходных соединений применяют язве:тные соединения или соединения,полученные обычным приемом, как указано в примерах.На практике первую ступень реакциивзаимодействия оксисоединения с галогенэпоксипропаном осуществляют таким образом, что в течение 3-8 час приблизитсльно при 100 оС оба исходных реагента реакции нагревают предпочтительно н присутствии нескольких капель органическогооснования, например пиперидина. Эта смесь содержит обычно большой избыток галогенэпоксипропака, который действует как растворитепь. По окончании реакции непрореагировавшее соединение удаляют перегонкой я) под вакуумом. Раскрытие эпоксидногокольца достигаот растворением соединенияв органическом растворителе, напримернизшем алкоголе, и постепенным прибавлпением избытка избранного амина Й 1 ЙЙН .25Реакционную смесь выдерживают несколько часов при температуре приблизительноот ОоС до температуры кипения до техпор, пока токкослойная хроматография непокажет, что реакция закончена.При упариваник растворителя получаютостаток, который растворяют в низшемалкаколе и потом переводят в соответствуюкую соль.Целевые продукты выделяют извест-ными методами в виде основания или переводят в соли, используя для этого следуюшие кислоты: хлористоводородкую, бро.мистоводородную, серную, уксусную, щавелевую, б -толуолсульфоновую, метансульфоковую, малеиновую янтарную илилимонную. Предпочтительно целевые продукты выделяют в виде хлоргидратов,бромгидратов или оксалатов.П р и м е р 1. 7-(2-Окси-изопропиламикопропокси-фталидхлоргидрат.Смесь из 18 г (0,12 моля) 7-оксифталида, 180 г 1-хлор,3-эпоксипропана (2 моля) и 0,5 мл пиперидина нагреовают приблизительно 5 час при 100 С.Затем кепрореагировавший 1-хлор,3-эпоксипропан отгоняют в вакууме. Остаток постепенно кристаллизуется из мета-.кола и этилацетата. Выход 12 г (48%);о5 т. пл. - 88-90 С.1 г полученного таким образом 7-(2,3-эпоксипропокси) лталида (0,00485моля) растворяют в 150 мл метанола изатем к . раствору прибавляют 3,5 г. ц изопропиламика (0,06 мола) приблизительно при 20 оС, Раствор выдеркиваюч ночь. Если тонкослойная хроматография показывает, что примененный в качестве исходного продукта эпоксцд полностью израсходован, то смесь упарцвают в вакууме и остаток растворяют в метаноле.Путем насышения полученного органического раствора хлористым водородом получают 7-(2 окси-изопропиламинопропокси)-фталидхлоргидрат,Выход 0,87 г (60%); т. пл. 195196 С.П р и м е р 2. 6-(2-бкси-изопропиламинопропокси)- фталцд.Это соединение получают аналогичнопримеру 1, применяя 6-оксцфталцд вместо7 щоксифталидя, СОРйцнение выделяют Ввиде свободного основания; т, пл. 9597 С, Промежуточный продукт 6-(2,3-эпоксипропоксц)-Чталид плавится при120-121 С.П .р и м е р 3, 5-(2-бкси-изопропиламинопроиоксп)-фталцдхлоргидрат.Это соединение получают аналогичнопримеру 1, применяя 5-оксцфталиа вместоо7-оксифталцда; т, пл. 202-203 С. Исходный продукт 5- (2, 3-эпокси про покси ) -фталидоплавится при 145-147 С,П р и м е р 4. 4-(2-дкси-изопропилвминопропоксц )-фталцдхлоргидрат,Это соединение получают аналогичнопримеру 1, применяя 4-оксцфталцд вместо7-оксифталида; т. Пл. 398-200 С, Промежуточный продукт 4-(2," -эпоксипропокси)-фталид плавится при 142-144 С,П р и м е р 5. 7-(2-бкси-трет,-бутиламинопропоксц)-фталцдхлоргидрат,Это соединение получают аналогичноиримеру 1, применяя трет.-бутиламцнвместо изопропцламцнв; т. Пл, 156-157 С,П р и м е р 6, 7-(2-бкси-иэопропиламинопропоксц )-1-изохрол 1 анонхлоргидрат,Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяя7-окси-иэохроманон вместо 7-оксифтвлида; т, пл, 183-185 С. Промежуточныйпродукт 7-(2,3-эпоксипропокси)-1-изохроманон плавится при 94-96с гоП р и м е р 7. 7- (2-бкси-З-трет. --бутиламинопропокси) -1-изохроманонхлоргидрат.Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяя7-окси-изохроманон вместо 7-оксифталида и трет,-бутиламцн вместо иэопропиламцнат, пл. 199-201 оС,6П р и м е р, 8, 4-(2-бкси-трет,-бутиламинопропокси)- фталидхлоргидрат.Это соединение получаюсогласно способу, описанному в примере 1, применяя5,4-оксифтвлид вместо 7-оксифталида итрет.-бутилвмин вместо иэопропцпа мина,т. Пл, 251-252 С.П р и м е р 9. 6-(2-бкси-З-трет,- -бутилвминопропокси )- фталцдхлоргидрат1 О Это соединение получают аналогичнопримеру 1, применяй 6-оксифталид вместо7-оксифталида и трет.-бутиламин вместооиэопропиламина; т, пл. 203-205 С,П р и м е р 10. 7-(2-Окси-иэобутилфб аминопропокси)-фталидхлоргидрат.Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяятрет,-бутиламин вместо иэобутиламигч;т. пл. 149-151 оС,ф П р и м е р 11. 5-(2-дкси-З-трет,-бутцламицопропокси)-фталидхлоргцдрат.Это соединение получают согласноспособу, описанному в примере 1, применяя 5-оксифталид вместо 7-оксифталида итрет.-бутиламин . вместо цзопропилами на; т. Пл. 182-184 С.оП р и м е р 12. 8-(2-дкси-З-трет, -1-бутиламинопропокси)-1-иэохроманонхлор гидрат.зоЭто соединение получают согласно спо,собу, описанному в примере 1, применяя8-окси-изохроманон вместо 7-Ьксцф алида ц трет,-бутиламип вместо цэопропиламина, т. пл. 144-145 С,ИП р и м е р 13. 5-(2-бкси-З-трет,--бутиламинопропокси)-7-метоксп-метил; -1-изохроманонхлоргидрат.Это соединение получают согласно спощ сабу, описанному в примере 1, применяя5-окси-метил-л етокси-изохроманон вместо 7-оксифталида и трет,-бутиламиновместо изопропиламина; т. пл. 232-233 С. 45 П р и м е р 14. 3-антил-(2-окси-З-трет,-бутиламинопропокси ) -7-метокси,-1-иэохроманонхлоргидрат.Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяй щ 3-этил-окси-метокси-иэохроманонвместо 7-оксифталидв и трет,-бутиламинвместо изопропиламина; т. пл, 124-125 С.П р и м е р 15, 5-(2-бксц-трет.-бу.тц ламинопропокси ) -7-метокси-З, 3-диметил -1-иэохроманоноксалат,Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяя5-окси-метокси,3-диметцл-цзохроманон вместо 7-оксифталцда, трет,-бутцл- КО амин вместо изопропцламица и 1 цавелввуюйислэту вместо хюрстогэ водорода т ил 191 193 С.П 1 э и м е р ы 1622.Согласно описанному в примере 1 спосо. бу можно получить следующие соединения: Э 8-(2-окси-изопропиламинопропокси)-1- изохроманоноксалат, т. пл, 147-149 ОС;7-(2"окси-щЗ -изопропиламинопрэпокси)-5-метоксифталидхлоргидрат;7-(2-окси-З-трет.-бутиламийопропокси)-16 3-метоксифталядхлоргидрат7-(2 окси-изопропиламинопропокси) -3 .-Метщфпищдхлоргяд 1 эат;7-(2-окси-З-трет.-бутиламинопропокси)-3- афМЕТИЮфтаЛИДХЛОРГИДРат; 15 7-(2-окси-З-трет.-бутиламинопропокси)-6- меоксифгалидхлоргидрат. 7-(2-окси-язопропиламннопропокся)-6- метОксифйалидхло 1 эГидратПолучение промежуточных продуктов.иПрименяемые в качестве исходных продуктов оксифталнды получают известным методом Оксннэохроманоны получают соглас Ио следующим примерам, а7-0 кси-язохромааон,,Это соединение получают превращением7-нитро-изохроманона в амяносоединение с последующим взаимодействием с нитритом: натрия в кислой среде н разложением поучепой сОлью диаэония. Все приемы .Осуществляют известными методаВосстновление Осуществляют при по, мощи железного порошка в присутствии соляной кислоты, в то время как превращение аминогрупы в соль диаэоняя при помощи прибавления нитрита натрия в раствор аминосоединения в Разбавленной. Серной кислоте. Соль диаэония разлагает-4 Е .Си, если раствор прикапьщатв к ВО; вэй ,серной кислоте.7 Окси-иэохроманон может кристаллизоваться из воды; т. пл, 181-182 С.оПрименяемый в качестве исходного :.1 родукта 7-нитро-изохроманон (т. пл.о124-125 С) получают из 1-изохроманона известным методом,8-Окси-из Охроманон.Это соединение пощчают диметилирова"уинем соответствующего производного 8"метокси, которое Осуществляют при на"гревании в течение 4 час при 175 С сизбытком хлоргндратнряднна соответствеи 1но известному методу расщепления эФира; .36 . т, пл. 58-6 ООС (нз легкого керосина).5-Окси-метокси-язохроманон.Сложный метиловый эфир 3-окси-метоксибензойной кислоты подвергаютвзаимодействию с аллилбромидом в присущствяи карбоната калим и получа т сложный метиловый эфир 3-аллилокси-метоксибенэойной кислоты;, т. кип, 128-130"С/ /0,4 мм рт. ст, Сложный эфир гидролизуют в соответствующую кислоту 2 ОЪ-ной гидроокясью калия в водном этаноле, При нагревании в течение 2 час до 230 С кис лоту (т. пл. 85-87.С) подвергают пере группировке Елайзена и циклизации (т. пг.95 197 оС3-Этил-оксн-метокснизохроманон.Это соединение получают аналогично описанному методу, применяя 3-хпор- -бутен вместо аплнлбромида; т, пп; 167- 168 С.5-0 кси-метоксн,3-диме тип-иэохроманон.Это соединение получают аналогично описанному методу, применяя 3-хлор- -метил-пропея вместо алпяпбромнда; т. пп, 231-233 ОС. Предмет изобретения 1. Способ получения аминопропаиоловобщей формулы 1 ф 0Ю 1 М-С Н 2-6 НОН-а 6РдзЦ. л с. 1-4 атомаипн О."иалкип н углерода, атомами углеро кнп с 2-4 ато где Д водород, алки ми углерода с .2-4 атомаьалкил с 1-4да ипн оксиап. мами углерод 8 водород нли алкил с 1 2атомами углерода;Д - водород ипн апкип 6 1 2 атомами углерода;Ц - водород иля алкоксилс 1-4атомажя углерода;Й - 1 ипи 2или их солей, =о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтооксиеедииенне ъ%пей формулы 2496723 10 10 Саста антея ь ТЯласоваРедактор Т.Загребельнайехред ЕЯодурушина Корректор Л.Брахнина Заказ 5 ДУ Иад, а 13 ФЬ Тираж 5 с 9Подписное 111 ИИИИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений н открытий Москва, 113035, Раушскаа иаб., 4 Филиал ППИ "Патент", г. Ужгород, ул. Проектной, 4 где 1, 1, В и л, имеют указан, ные значения,подвергают последовательному взаимо действию с избытком 1-галоген,3-эпо, ксипропана и амином обшей формулы Э881 ННгде В и 8 имеют указанные значения,с последующим выделением целевого продукта известными л 1 етодами и виде оснований или соли,2, Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с й тем, что взаиллодействие оксисоединений общей формулы 2 с 1-галоген- -2,8-эпоксипропаном проводят в присутст: вии каталитического количества органического оснований, например пиперидина.