Способ получения 1-фенокси-2-окси-3-окси алкиламинопропанов1изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе 1-фенокси2 окси-з-оксиалкиламинопропанов, которые обладают фармакологическо

Союз Советских Социалистицеских РестгубликХ ПАТЕНТУ 61) Зависимый от патента 1700834/23(51) М, Кл. С 07 с 93/00 22) Заявлено 30.09,7 Государственный комите Совета министров ССС По делам изобретений н открытий(ФРГ)странная фирмаХ, Берингер Зон1 Ф Г) мер и Вернер Траунэке мут Ш берт Кеппе) Заявитель И Изобретен новых, не оп 2-окси-окси обладают ф могут найти Известен амино-окси пана общейие относится к способу получения исанных в литературе 1-феноксиалкиламинопропанов, которые армакологической активностью и применение,в медицине.способ получения 1-изопропил- -3-(О - аллилоксифенокси) - про- формулы снг - снОН - сн-ХН - В 0-СН;сН-сн,-ко-снг- ск=сн йся в, что соединение общей 15 юч улыо-сн, - сн- сн,0-ск;СН:сн,идроксил;ожноэфирная гвместе - эпоксгают взаимодеисреде инертнпир та.гается способксиалкиламин руппировка;идная группа,ствию с изоого растворите 0 СН,-Х пропля,лучения 1- опанов об де т - г Х - сл Хи т подвер мином в пример о Предла(ЗЗ) ФРГОпубликовано 05.03.74, Бюллетень9 Дата опубликования описания 10,12.74) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-фЕНОКСИ-ОКСИ- АЛКИЛАМИНОПРОПАНОВ где К 1 - группа (СНг) х - СХ; (СНг) х - ИНг или (СНг)х,1 - ОН, где Х - О, 1, 2 или 3; СООКа, где К 5 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, или алкенил, алкинил, алкенилоксил, или алкинилоксил с 2 - 5 атомами углеродаКг - водород, галоген, алкил или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил с 2 - 5 атомами углерода, циано- или нитрогруппа или К, и Кг вместе - метилендиоксигруппа;Ке - водород, галоген или алкил, или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода;К 4 - разветвленный или неразветвленныйоксиалкил с 3 - 6 атомами углерода,их солей или сложных эфиров, заключающийся в том, что соединение общей формулы еноксий фор- где Кь К, и К, имеют вышеуказанные знЗО чения;7 - гРУппа Сн С 11,0 подвергают взаимодействию с алкиламином общей формулы КН - К 4, где К 4 имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, или сложного эфира, в виде рацемата или оптически активного антипода. П р и м е р 1. 1- (2-Цианофенокси) -2-окси- (1,1-диметил-оксиэтил) -аминопропан -гидрохлорид.17,5 г (0,1 моль) 1-(2-цианофенокси) -пропиленоксида,3 и 8,9 г (0,1 моль) 2-амино- метил-пропанола растворяют в 100 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают 20%-ным раствором едкого натра и выделяющееся основание растворяют в хлороформе, После промывания и испарения растворителя остается кристаллический остаток. Двукратной перекристаллизацией из уксусного эфира очищают основание. Последнее растворяют в этаноле и осаждают соляной кислотой в эфире в,виде гидрохлорида, Выход 9,5 г; т, пл. 132 - 134 С,или - СНОН - СН - На 1, где На - галоген,П р и м е р 2. 1-(2-Цианофенокси)-2-окси- (1-этил-оксиэтил) -аминопропан - гидрохлорид,17,5 г (0,1 моль) 1- (2-цианофенокси) -пропиленоксида,3 и 13,3 г (0,15 моль) 2-амино-бутанола растворяют в 100 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой, Нерастворимые частицы отфильтровывают, а фильтрат подщелачивают 20%-ным раствором едоцкого натра. Осажденное в виде кристаллов основание изолируют отсасыванием. Перекристаллизацией из уксусного эфира основание очищают. Затем его растворяют в ацетонитриле и соляной кислотой в эфире осаждают в виде гидрохлорида. Выход 6,1 г; т. пл. 106 - 108 С.П р и м е р 3. 1- (2-Циано-метилфенокси)- 2-окси-З-(1,1 - диметил-оксиэтил) - аминоаропан-гидрохлорид,7,55 г (0,04 моль) 1-(2-циано-метилфенокси) -пропиленоксида,3 и 7,1 г (0,08 моль) 1-амино-метилпропанола растворяют в 70 мл этанола и втечение 2 час нагревают с обрагным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с простым эфиром и разбавленной соляной кислотой. Осажденный в виде кристаллов гидро 510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4хлорид изолируют путем отсасывания. Пере- кристаллизацией из спирта и простого эфира вещество очищают. Выход 4,5 г; т. пл, 193 - 196 С.П р и м е р 4, 1-(2-Аллилоксифенокси) -2-окси-З-(1,1-диметил- оксиэтил) - аминопропангидрохлорид.12,4 г (0,06 моль) 1-(2-аллилоксифенокси)- пропиленоксида,3 и 10,7 г (0,12 моль) 2-амино-метил-пропанола растворяют в 80 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и один раз извлекают простым эфиром. Солянокислую фазу подщелачивают 20%-ным раствором едкого натра и осаждающееся основание растворяют в простом эфире. После промывания, сушки и упаривания эфира остается кристаллический остаток. Перекристаллизацией из уксусного и петролейного эфиров вещесгво очищают. Основание растворяют в этаноле и соляной кислотой в эфире осаждают в виде гидрохлорида. Выход 12 г; т. пл. 76 - 79 С.П р и м е р 5. 1-(2-Этинилфенокси) -2-окси- (1,1-диметил-оксиэтил) - аминопропан - гидрохлорид.8,65 г (0,05 моль) 1-(2-этинилфенокси) -пропиленоксида,3 и 8,9 г (0,1 моль) 2-амино- метил-пропанола растворяют в 100 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и дважды извлекают эфиром, Солянокислую фазу подщелачивают 20/О-ным раствором едкого натра и осаждающееся масло растворяют в простом эфире. После промывания, сушки и упаривания простого эфира остается маслянистый остаток, который растворением в этаноле и смешиванием с соляной кислотой в эфире осаждают в виде гидрохлорида, Очищают полученный продукт перекристаллизацией из этанола и простого эфира. Выход 6,5 г; т. пл. 139 - 141 С.П р и м е р 6. 1- (2-Аллилоксифенокси) -2-окси-(2-метил-оксиэтил) -аминопропан - гидрохлорид.10,4 г (0,05 моль) 1-(2-аллилоксифенокси)- пропиленоксида,3 и 11,3 г (0,15 моль) 1-аминопропаноларастворяют в 80 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения, После отгонки растворителя остается твердый остаток, Двукратной перекристаллизацией из уксусного эфира и петролейного эфира (40 С) вещество очищают. Основание растворяют в ацетонитриле и осаждают соляной кислотой в эфире в виде гидрохлорида. Выход 8,2 г; т. пл. 82 - 85 С.П р и м е р 7. 1- (2-Аллилоксифенокси) -2-окси- (1-метил-оксиэтил) -а минопропгн.Это соединение получают по примеру 4 из 1-(2-аллилоксифенокси)-2,3 - пропиленоксида путем аминолиза с 1-метил-оксиэтиламином. Температура плавления полученного соединения 105 в 1 С (основание).БП р и м е р 8. 1- (2-Пропаргилоксифенокси) - 2-окси-З-(1,1-диметил-оксиэтил) - амицопропан-гидрохлорид.Аналогично примеру 1 взаимодействием 1-(2 - пропаргилоксифенокси) - пропиленоксида,3 с 1,1-диметил-оксиэтиламином получают указанный аминоспирт, т. пл, 63 - 66 С,П р и м е р 9, 1- (2-Пропаргилфенокси) -2-окси- (1-метил-оксиэтил) -аминопропан.Указанное соединение синтезируют по способу, описанному в примере 8, путем взаимодействия 1- (2-пропаргилоксифенокси) - дрониленоксида,3 с 1-метил - 2 - оксиэтиламином. Температура плавления полученного соединения 81 - 84 С (основание).П р и м е р 10. 1-(2-Этинилфенокси-окси- (1-метил-оксиэтил) -аминоцропан - гидрохлорид.Указанное соединение получают путем аминолиза 1- (2-этинилфенокси) -пропиленоксида,3 с 1-метил-оксиэтиламином аналогично примеру 5. Температура плавления полученного соединения 89 - 91 С.П р и м е р 11. 1-(2-Цианофенокси) -2-окси- (2-оксипропил) -аминопропан-гидрохлорид.Аналогично примеру 1 1- (2-цианофенокси)- пропиленоксид,3 подвергают взаимодействию с 2-оксипропиламином, Температура плавления полученного соединения 112 - 116 С.П р и м е р 12. 1- (2-Циано-метилфеноксп)- 2-окси-(2-оксипроцил) -аминопропан - гцдрохлорид.1-(2-Циано-метилфенокси)-пропиленоксцд,3 в условиях примера 1 подвергают взаимодействию с 2-оксипропиламином. Температура плавления полученного соединения 143 в 1 С.Пример 13. 1-(2-Метокси-цианофенокси) -2-окси- (1-метил-оксиэтил) - аминопропан-гидрохлорид.10 г (0,05 моль) 1- (2-метокси-цианофенокси)-пропиленоксида,3 растворяют в 150 мл этанола, смешивают с 4 г 2-амино-пропанола и в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток смешивают с водой и подкисляют разбавленной соляной кислотой, Нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают 20%-ным раствором едкого натра и трижды экстрагируют уксусным эфиром путем встряхивания, После промывки, сушки и упаривания растворителя остается кристаллический остаток. Растворением основания в этаноле и смешением с соляной кислотой в спирте получают гидрохлорид. Из этанола путем добавки простого эфира осаждают гидрохлорид. Последний трижды перекристаллизовывают из этанола и простого эфира. Выход 2,1 г; т. пл. 147 С.Пример 14, 1-(3,4-Метилендиоксифенокси) -2-окси- (1,1-диметил-оксиэтил) - аминопропан-оксалат.13,6 г (0,07 моль) 1- (3,4-метилендиокси)- пропиленоксида,3 и 8,9 г (0,1 моль) 2-амина-метил-пропанола растворяют в 200 мл этанола и в течение 2 час нагревают с обрат 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ным холодильником до кипения. После отгонки этанола остаток смешивают с водой и подкисляют разбавленноц (1: 1) соляной кислотой. Кислую водную фазу дважды извлекают эфиром. Водную фазу подщелачивают 20/оным раствором едкого патра ц трижды извлекают эфиром, После промывки, сушки и упаривания простого эфира остается маслянистый остаток. Остаток растворяют в ацетоне и щавелевой кислотой осаждают оксалат. Последнии перекрцсталлизовывают из этанола. Выход 4,8 г; т. пл. 168 С.П р и м е р 15. 1- (2-Метокси-цианофенокси) -2-окси- (1,1-диметил-оксиэтил) - аминопропан-гидрохлорид.Аналогично примеру 13 взаимодействием 1-(2-метокси-цианофенокси) - пропиленоксида,3 с 2-амино-метил-пропанолом получают указанный выше аминоспирт, т. пл.128 в 1 С.П р и м е р 16. 1- (2-Метоксикарбонилфенокси) -4-оксн- (1-метил-оксиэтил) - аминопропан.1- (2-Метоксикарбонилфенокси) - пропиленоксид,3 подвергают взаимодействию с 2-амино-пропанолом, как это описано в примере 13. Температура плавления полученного соединения 81 С.П р и м е р 17. 1- (2-Метоксикарбонилфенокси) -2-окси- (1,1-ди метил-оксцэтил) - а минопропан,Это соединение получают аналогично примеру 13 взаимодействием 1-(2-метоксикарбонилфенокси)-пропиленоксида,3 с 2-амино- метил-пропанолом. Температура плавления полученного соединения 96 С.Пример 18. 1-(2-Оксиметилфенокси)-2- окси- (1,1-диметил- оксиэтил) - аминопропан.Аналогично примеру 13 осуществляют взаимодействис 1- (2-оксиметилфенокси) -пропиленоксида,3 с 2-амино-метил-пропанолом. Полученное основание можно отгонять лишь при разложении. Оно не образует кристаллической соли.П р и м е р 19. 1- (2-Оксцметилфенокси) -2- окси- (1-метил-оксиэтил) -а минопропан,1- (2-Оксиметилфенокси) -пропиленоксид - 2,3 подвергают взаимодействию с 2-амино-пропанолом, как в примере 13. Полученное основание можно отгонять лишь при разложении. Оно не образует кристаллической соли.П р и м е р 20. 1- (3-Оксиметилфенокси) -2-окси- (1-метил-оксиэтил) -а м инопропан,Вышеуказанное соединение получают пугем аминолиза 1- (3-оксиметилфенокси) -пропиленоксида,3 с 2-амино-пропанолом, как в примере 13. Полученное основание можно отго,нять лишь при разложении. Оно не образует кристаллической соли.П р и м е р 21. 1- (3-Оксиметилфенокси) -2- окси-З-(1,1-диметил-оксиэтил)- аминопропан.1-(3- оксиметилфенокси) - пропиленоксид,3 подвергают взаимодействию с 2-амино-метил-пропанолом, как в примере 13. Получен15 Составитель Т. Власова Техред Т. Миронова Редактор 3. Горбунова Корректор В. Кочкарева Заказ 2136/3 Изд.584 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Типография, пр Сапунова, 2 ное основание можно отгонять лишь при разложении. Оно не образует кристаллической соли. Способ получения 1-фенокси-окси-оксиалкиламинопропанов общей формулы где К, - группа (СНа) х - СМ; (СНз) х - МНз или (СНз)х+1 - ОН, где Х - О, 1, 2 или 3; СООКз, где Кз - ,водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода, или алкенил, алкинил, алкенилоксил, или алкинилоксил с 2 - 5 атомами углерода;Кз - водород, галоген, алкил или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил с 2 - 5 атомами углерода, циано- или нитрогруппа или К 1 и Кз вместе - метилендиоксигруг 1 па;Кз - водород, галоген или алкил, или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода;К 4 - разветвленный или неразветвленный оксиалкил с 3 - б атомами углерода, их солей По способу, описанному в предыдущих примерах, можно получить также соединения общей формулы 1, приведенные в таблице,78 - 81 63 - 64 102 в 1 168 в 1или сложных эфиров, отличающийся тем,что соединение общей формулы где К Кз и Кз имеют вышеуказанные значе 10 ниЯ; Х - группа или - СНОН - СН, - На 1,где На 1 - галоген,подвергают взаимодействию с алкиламином 20 общей формулы 1 ЧН 2 - К 4, где К 4 имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, или сложного эфира, в виде рацемата или оптически актив ного антипода.