Способ получения аминоспиртов

(33) Швеция 3/ Гасударственный иемитетВевета Миниетрев СССве делам изеарвтвиийи открытий 1) 7305502 2 43) Опубликова Ф К 547.23312.75 Бюл де нь 4 45) Дата опубликования описания Иностранцысон и Герт Кристер Страндлу торыбретен Иностранная фирмаБ Хэссле" (Швец(54 ЛУЧЕ осится к способам потов, которые обладают иыостью и могут найти цине в качестве фирмаепаратов.получения амйцосииртов пие отнноспирой актв медипрспособулы астворитела,де инертта. амином апример сп уют сведе общей фортературе отсутс и аминоспирИНС е Я Вяатоший 3 в тофоф 4 уды низший. алкоксил мино-низший ал- рбониламиво-низ изщ ок рбо ии-алкоксикаили низший-а дкидр- бензи О ВСЯ "СН ьСН22: О .м, СИ СН З СН2 2 н И-ипэш льная группаировка иди Х атяипа,Вме поксиднаи И зобрете лучений ам 1, биологическ применение цевтическнх Известен3где К и Й - водород или низший алкил;ЪЯ - водород, галоген, низшие алкил, алкенил, алкинил, алкоксиметин,.алкоксил, алкенилоксил или алкинилоксил,обладающих высокой биологической; .активностью.Согласно изобретению описываетса способ получения аминоспиртов обшей форму лы 1 или их солей, закгпочаюшийса в том, что соединенйе общей формулы 21 8 ОСН СНОНСН и Н1 2 2 2,У У где Й 1 и 1 имеют казанные значения,У подвергают взаимодействию с соединением формулы 3где 8 имеет указанные значения;Я - реакционноспособная этерифицированнаа Оксигруппа.Низшим-алкилтио-низшим алкилом является, например, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-этилтио-н-пропил 4-метилтио-н-бутил или предпочтитель; но З-метиптио-н-пропил.3Низшим-алки лкарбзониламино-низштлм агткилом является, например, метилкарбониламинометил, 2-этилкарбониламиноэтттл, 3-этилкарбониламипо-н-пропил, 4-метилкарбонил 46 амино-н-бутил или предпочтительно 2-метилкарбонилакатноэтил или 3-метилкарбониламино-тт-пропил. Низшим-алкокси-низшим алкоксиломавляетса, например, метоксиэтокси-, 3- -этокси-н-пропокси-, З-метокси-, н-бутокси- или предпочтительно 2-метоксиэтокси- или З-метокси-н-пропоксигруппа.Низшим-алкоксикарбониламино-низшим алкило,л является, например, этоксикарбо- Я Ниламинометкл, 2-этоксикарбониламиноэтил, З-этоксикарбониламттно-,тт-пропил 4-мето- у Ксикарбонттламинс-,н-бутигт или предпочтительно метоксикарбониламинометил, 2- -метоксикарбонигтаминозтил или 3-мето ксикарбопиламипо-н-пропил,3 амешенным фениленсм яЬйяетса на пример, замешенный т -Фенттгтен. Предпочтительными заместителями являются галоген, трифторматил, низшиеалкил,алкенил, алкинил, алкоксиметил, алкоксил,;алкенилоксил или алкинилоксил Еслифенилбн замешен то В случаефенидена он предпочтительно замешен в о-по,ложении к боковой цепи аминопропанол,оксигруппы, Галогеном авлаетса, напри;мер, фтор, бром или предпочтительно хлор.Низший алкил - это, например, изои н-пропил, неразветвленный или разветвленный и в каждом положении связанный,бутил, пентил, гексил или гептил, преимущественно этил или метил.,собой, например, этоксиметил или предпочтительно метоксиметил. г-зттпттпт алкоксил,- это, например, этокси-, изо- или н-пропокси ишт предпочтительно метоксигруппа.Низший алкенилоксил - это, например металггилокси . Пли щзедпочтитеггьноаллилоксигруппа.Низший алкинилоксил - это, например,.2-пропинилоксигруппа.сзеноксинизшим алкилом авляетса, например, феноксиметил, феноксиэтил, фенокси-н-пропт,л или фенокси-н-бутигт, предпочтительно феноксиметил илн фецоксиэтил,Мононизшим алкпгткатзбамоиггом авггяетсяметилкарбамоил, этиггкарбамоиг 1 З и-пропилкарбамоил, предпочтительно метилкарбамоил, этилкарбамонл, пгги изопропилкарбамоил или трет.-бутигтттарбаглоил,,цинизшим алкплкарбамотптом являетсядттметилкарбамоил диэтигткарбамоигт ди-н-пропилкарбамоил или дп-н-бутилкарбамоилпредпо ттительно ди-изопропилкарбамоил .или дн-трет.-бутилкарбамоил.Эту реакцию осутцествгтяют обычнымспособом предпочтительно в присутствииосновного средства конденсацииИУУилис избытком амина. Б качестве Основныхсредств конденсаитттт можно использовать,ттапример, алкоголяты щелочных металловв частности алкоголят натрия или калы,или карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или калия.Цеттевой продукт выдегиют в свободномВИДЕ: ИЛИ, В ВИДЕ С ОЛИ,При пОлутенин солей цзимег 4 яют .предпочтительпо галогенвсдородние кислоты, сернуго, фосфорную, азотную, хлорную кислоты,алифатпческие алициклические ароматиче;сеие или Гетероцикггические катзбоновьтеили сульфоновые кислоты, например му равьиную, уксуснуюпропионовую, янтарную, гликопевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую,оксимапеиновую ипи пировиноградную кислоты, фенипуксусную, бензойную, 3 -аминобензойную, антраниповую, б -оксибензойную, сапициповую или В -аминосапициловую кислоту, метилен-бис-(2-оксинафтойную) кислоту, метансульфоновую,этансульфоновую, оксизтансупьфоновую,этипенсульфоновую кислоты, галогенбензолсульфоновую, топуопсульфоновую, нафтилсупьфоновую кислоты или сульфаниповуюкислоту, метионин, триптофан, лизин ипиаргинин.Цепевой продукт можно выдепять в виде рацемата или оптически активного антипода,Попученные смеси изомеров (смесирацематов) в зависимости От физическихи химических свойств могут быть разделены на стереоизомерные (диастереоизомерные) чистые рацематы, например, путемхроматографии и/или фракционной кристаппизации.Полученные рацематы можно разделять известными способами, например перекри,стаппизацией из оптически активного, растворителя, с помошью микроорганизмов или реакцией с оптически активными кислотами Попученнь.з соли разделяют, например, на ,основании их различной растворимости наднастереомеры, из которых известными методами можно выделить антиподы..Предпочтительно применяемыми Оптическиактивными кислотами явля 10 тся, например1.) формы ВиннОЙ ди- О толплвинной,ябпочной, миндальной, камфарсульфоослоты ипи хинной кислоты.П р и м е р 1. 6,7 г 1,2-зпокси- -3- (4 - (2-ме такс иэтокс и ) -фенокси -пропа на смешивают с 50 мл изопропанола и , 3,5 г 2-( М -метил)-карбамои, -1-метилэтипамина, Смесь В течение 3 час квгя тят с обратным холодильником над кипящей водяной баней. После упаривания до суха получают 10,5 г 1-2-( М -мстил)- Г,4-карбамоилметилэтил 1-амино -(2- -метоксизтокси)-фенокси -пропанолав ; виде желтого масла.П р и м е р 2. 6,7 г 1,2-эпокси-- 4-(2-метиптиозтил) фенекси -пропана и 2,5 г 2-пиано"-метилэтиламина смешивают с 50 мл изопроглнала и смесь в течение 3 час кипятят с обратным хо;подильником пад водяной баней с кипяшей Водой, После упарив ния получают 8,3 г, 1-(2-пиано-метипзтил) -амино- 4 6-(2-метиптиоэтип)-фенокси-пропанола в виде масла,П р и м е р 3, Кнагретому с обратным холодильником раствору 20 г1-метип-фениппропипамина В 100 мл5 1изопропанола по каплям (в течение 15мин) добавпяют 28,3 г б- (2,3-эпоксипропокси)-( Я -метоксикарбонил)-фенип,этипамина. Раствор еще в течение даль19нейших 3 час кипятят с обратным холодиль-ником,После упаривания изопропанопа остаются 35 г оранжевого масла, которовотчасти выкристаллизовывается. Кристаллы отсасывают и растворяют в метаноле,содержащем рассчитанное количество хлористоводородной кислоты, Поспе . перекристаплизации из бутанола попучают 7,4 ггидрохлорида В - 2-Окси- (1-ме гилЩ -3-феплпропиламино)-пронокс 1 - Яэоксикарбонилфенэтиламина с т. пп. 1361 3 ОП р и м е р 4, 12 г гидрохлоридаф -аминобутиламида добавляют к 150 мпИ изопропанола, Прибавляют 3,5 г МВОНи смесь в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником, Затем добавляют.путем встртхивания. Водную фазу подшеЗЬ пачивают 2 н. ЯВОН и зкстрагируют хлористым метиленом, ХлористометиленоВую фазу сушат над М 8 О, фильтруюти упаривают, Основание растворяют в изо 4 О н 1 рапаноле и осаждают гидрохлорид путемоб-.аботки газового НС 1. 1-(1-Метил-Карбамоилз тип ) -а мино-4- (2-метокси,это 1 сп)-фенокси -пропанол(как гидроохлорид) имеет т. пп 62 С.д П р и м е р 5. Из 1,2-зпокси-4- ,-(2-ацетамидоэтил)-феноксфнропана и 2 ( И -метип)-карбамоил-метилзтиламина,(Основание в виде масла).П р и м е р 6. 10 г 4-(2-метоксизтокси-фенилглицидилового эфира в 100 мл зтаиола насыщают газообразным аммиаком ,и смесь в течение 4 час нагревают в автоклаве над кипяшей Водяной баней, Растворь-гель упаривают и остаток растворяют в зтилацетате, и вдувают газообразный НС 1.Осаждаот гидрохлорид, который ОтфлльтроГде 8.- и Й -. водород или ниэшмйалки л,Йводород, галОГеи, ни .ие адкил,алкенид, адкивид, алкоксиметил,алкоксил, алкенилоксил или алкиннлоксил,илй ихсолей;,о т л и ч а ю щ и й с и тем, чтосоединение общей формулы 2 0 СН СНОНСН ИЯ 2 2 2; файф"лы Х Н 0 СН, СН 0 НСН, ИН С 2 2нии, подвергают взаимодейсПением фрмудъ 1 д4Е- н,тВию нз н 1 цй=-адкнлтио" ПИЭ 1 ПИИ а Пг дг".1" А 6 кто ргагр ф(орреи.вор Д ркртд,авиа ИзлИ 11"нг "1- Ь ИГИ 1 осударствеивого 11 оцнтетн Совета Мвнистпо делам взооретени 11 в открьниИМжц 3035, Рунгвн наб 4 ЛоЛпнсиоа,Филиал ПЛП Патент 1-. Уи-одой, уд. роектнаи Ьывают и раствориют в 80 мл этанола, к которому добавдают 2 циано 1 метидэтил-. амин и 16 г К СО Смесь в течение 10 Фас агревают в автоклава при 130 С,аатеы упаривают растворитель и остаток 4 мешивают с 1 ОО мл 2 и. НС 1 и 100 мл ефир 6. Родную фазу отделиют и подщедачи-; Йам 2 и, РаОН и экстрагируют этилацеатсм Фаэу растворйтели сфйат над К СО2 319 1 затей получают 1-( Хр метил-цианоэтил) амииоа 8442-метоксиэтокси)-4 еиоксф 4 ЩюпанолВ Вийе масла,ФОрмуда иэобретении 4 Сиособ получепии аминосп.,ртов общей КИЙ, НИЗШИЙ- И 11 КОКС 11 НИЗЕий 6 ЛКОКСИЛ НИЗ йий Йлкийкарбонит 1 амино" иизщий алкиф или й ЩРфаЛКОКа 1;К 6 ОВОНттдаМЙЕОв ИИЭЩИй алКИЛ 1э бензид, фееокси жмзший адкнлу циан=" 3 щруипа иди грунп и 5 имеют указанные эиачбч,ьимеет указанные Значкаакционноспособнаиэтерифициросигруппадующим выделением целевомОизвестнь 1 м способом и сйббоиди и виде соли,