Способ получения дибензоксазепинов

(23) Приори (32)11922 6.08.7 С (33) Швейцария осударственныи комитатСоввтв Министров СССРпо делам изобретенийи открытий 47,891 (088,8 публиковано 25.11. 74 Бюллетень 4 описания 08.09 75 ата опубликовани(72) Авторы Иностранцыизобретения Жан Шмутц, Фритц Хунцикери Франц Мартин Кюнцл) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕИИЯ ДИБЕИЗОКСАЗЕПИНОВ особа получения В,Ц 11,41 -оксалучшенными и могут найти кой промышленкарбониламино ) -4-трифторметоксидифе оксидов, в присутствии циклизуюшего ства, например хлорокиси фосфора, с дующим выделением целевых продукт вестным способом. Однако способ получения, дибензо нинов, полученных по предлагаемому близких по строению известным, не б сан, хотя эти соединения и обладают О шенными лекарственными свойствами. Предлагается способ получения ди ксазепинов обшей формулыИзобретение касается с новых производных дибенззепинов, которые обладают ил лекарственными свойствамиприменение в фармацевтичес о ксазености. Извесоб получения дибенз-( Ь,1 нов, содержаших во втором орметоксильную группу, а остаток незамешенного ил перазина, заключающийся в-замешенных пиперазинил л сп азепи способу,ыл опиулуч ложени положе мешенн клизаци гриф и 11 о пи2-(4451246 Таблица тонкослойных хроматограмм (спой: сипнкагель 8 Ь 254 АММОС ) Текучее средство При .;ер Хлороформ(, метанол ) диэтилам ин (8; 1: 1 )Хлороформ ( метанол ) ледяная уксусная кислота ( 8: 1: 1 )Сложный уксусный эфир(ледяная уксусная кислота)вода (5;2:2) 0,84 0,79 0,93 Хлороформ ( шлклогекса н ) днэтнпа мин ( 5; 4: 1 )Хлороформ(метанол)п:.ляпая уксусная кислота (8: 1:1) 0,76 0,91 Хлороформ(циклогексан)дпэтипамин (5:4:1)Хлороформ( метанол)ледяная уксусная кислота (8;1;1)Сложный уксусный эфир(ледяная уксусная кислота)вода (5:2:2) 0,63 0,68 0,87 Хпрроформ (цллкпогексан) диэтиламин (5:4: 1)Хлороформ(метанол)ледяная уксусная кислота (8: 1:1) 0,64 0,82 х) Определение: реактив Драгендорфа Оксапат. 607 г маслянистого 2-трифгорметилсульфонил2 -(4- гг -г ептаноипоксиэтип-пнперазппил)-дибенз.Ь,(л,4)-оксазепина прибавляют в 1 35 мгшавелевой кислоты ( молярное соотношение1:1) и к этому прибавляют еше ацетон.После прибавления сложного диэтилового эфира выпадают кристаллы, которые отфипьтровывают, Полученный таким образомоксалат заглавного соединения плавится при197-199 С,После обработки с активированным углемв метаноле точка плавления остается неизЛЕННОй,Мапеат. 497 г маслянпстого 2-трифторметилсупьфонил1-( 4- / -г ептаноипоксиэтил-пиперазинип)-днбенз-(0,1,4)-оксазенина прибавляют в 102 мг мапеиновой кислоты (молярное соотношение(3:1) и к этому прибавляют еще ацетон.Раствор сильно упаривают, остатокрастворяют в сложном уксусном эфире,раствор упаривают. И остаток прибавляют 50простой диэтиловый-петролейный эфир, пос -ле чего оставляют стоять в холодильникедо кристаллизации,Образовавшиеся кристаллы растворяютв ацетоне, растнор обрабатывают с активированным углем гг отфильтровывают.Фильтрат упаривают и остаток прибавляют в смесь из сложного укссного эфира,простого диэтипового и нелропинейного эфира. Затем оставляют стоять в холодильнике,Образовавшиеся кристаллы огфипьтровывают.Полученный таким образом малеиначзаглавного соединения плавится при 801 00 ОС.Примененный в этом способе в качествеисходного соединения 2-трифторметипсупьфонил-(4- р -оксиэтип-пиперазинил)-дибенз-э, Ц1,4-оксазепин можно получить следуюшим образом.52,2. г 2-нитро-ллетилтио-дифенилоокиси (т, пл. 59-61 С) растворяют в 1,5л хлороформа и при освешении и введениивсего 43 г хлорного газа хлорируют при20 С.Полученный после выпаривания реакционной смеси в вакууме остаток кристаплизуют из простого эфира простого петролейного эфира и получают 2-нитро- -трихлорметилтиодифенилокись (т. пл. 76-79 С) 61,3 г этого продукта растворяютв 280 мп супьфолана и в течение 30 миннагревают до 150 С вместе с 41 г трифторида сурьмы,Реакционную смесь удерживают приэтой температуре в гечение 1,5 час, прибавляют большое количество разбавленной соляной кислоты и встряхивают с простым эфиром,5 451246 6 где А - прямая или разветвленная алкиленгруппа с 1-3 атомами углерода;Я - прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный влифатический остаток с 3-18 атомами углерода,и их солей с кислотами, заключающийся в том, что соединения обшей формулы У10 80 Ж вместе ине 20- А - О- К НУ где А и К имеют указанные значения. 5Полученные таким образом соединенияформулы 1 можно перевести в их соли скислотами.Предлагаемый способ можно осуществить следующим образом: взаимодействие30соединений формулы П, где У - остаток,отщепляемый вместе, с водородом аминов,в особенности атом галдгена, сульфидрил:группа, алкокси или влкилмеркаптогруппа,например метокси- или метилмеркаптогруппа, активированная в соответствующем случае заместителями, аралкилтиогруппа, например р-нитробензилтиогруппа или тозильный остаток; с соединениями формулы 1 Цосуществляется предпочтительно в ограниченном инертном растворителе, напримерксилоле, при длительном нагревании дотемпературы, между 50 оС и температуройплавления реакционной смеси, В частности,взаимодействие проводят при температуре 4плавления, причем время реакции составляет 5 час,Полученные описанным способом соединения формулы 1 можно изолировать и очищать известными приемами.Соединения формулы 1 при комнатнойтемпературе являются основными соединениями, которые можно перевести путемвзаимодействия с подходящими неорганическими или органическими кислотами в ихсоли с кислотами.Для этого взаимодействия ния,Осевший маслянистыйруют эфиром, промываютраствором хлористого натют над сульфатом натрия3 продукт экстрагиводой и воднымрия и высушимо-дкел+;,)из тое масло, которое растворяют в смеси1 ч. эфира и 4 ч, петролейного эфира,Раствор отфильтровывают нейтральнойокисью алюминия и упаривают. Получают2-трифторметилсульфонил-(4--гептвноилоксиэтил-пиперазинил)-дибенз-б,Ц1,4 -оксазепин в виде светло-желтого55 масла,Тонкослойная хромвтограммв приведенв качествев таблице. где У - остаток, отшегщяемьс водородом аминогруппы,подвергает взаимодействию снием общей формулыГорганических кислот подходят толуолсуль,фокислота, малоновая, янтарная, яблочная,малеиновая, винная и т. д. и в качественеорганических кислот - гвлогенводородная, серная, азотная, фосфорная и т, д.Применяемые исходные соединения можнополучить известными способами.П р и м е р 1. 2-Трифторметилсульфонил;11-(4- ф -гептаноилокси-этил-пиперазинил)-дибенз-) В, Ц1, фоксазепин.5 г 2-трифторметилсульфонил, 11-дигидро-дибенз- Ь,( 1,4-оксазепина нагревают с 75 мл хлорокиси фосфора,и 1,5 мл М, К -риметиланилина 4 час30 мин с обратным холодильником,Избыточную хлорокись фосфора отгоняют в вакууме, остаток смешивают со льдом и экстрвгируют ксилолом,Ксилольный раствор промывают 2 н.соляной кислотой, водой и водным раство-ром хлористого натрия, высушивают надсульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и слегкаконцентрируют.К этому раствору прибавляют 3,6 г1-(-гептаноилоксиэтил)-пипервзина,1нагревают 5 чвс до кипения с обратнымхолодильником, выпаривают досуха и раст-воряют остаток в воде. Водный раствордоводят, прибавляя небольшое количествольда с концентрированной щелочью едкогопатра, до щелочного состояния и экстрагируют эфиромЭфирную фазу,промывают водой и затем экстрагируют 2 н. соляной кислотой.Раствор соляной кислоты смешивают сольдом и доводят концентрированным раст-,вором едкого натра до щелочного состояосле упаривания получают свеОрганическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным натровым шелоком, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. 5В качестве остатка получают 2-нитро- -4-трифторметилтио-дифенилокись (т, кип.о125-130 С/0,1 мм рт. ст.), которую можно кристаллизовать из простого эфира (простого петролейного эфира для получения желтоватых кристаллов (т, пл, 40- 42 С). 27,8 г этого соединения гидрируоют в сложном уксусном эфире с никелем Ренея под нормальным давлением при 20 С. Получают 2-амино-трифторметилтио-дифенилокись в качестве бесцветного масла, т. кипр 110-114 С/0,05 ммрт.ст.оК 150 мл приблизительно 20%-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле . прибавляют по капле при керемешивании 26 г 2-амино-трифторметилтио-дифенилокиси, Затем реакционную смесь в течение 15 мин при введении фосгена нагревают с обратным холодильником до кипения. 25После отгонки толуола остаток фракционируют в вакууме. Получают 2-изоциана-, то-трифторметилтио-дифенилокись в ви: де бесцветного масла, т. кип, 110-115 С/о /0,07 мм рт, ст. 303 г этого продукта в течение 24 час ,нагревают с обратным холодильником до кипения вместе с 40 мл хлорокиси фосфо- ф ра и 4 г полупятиокисифосфора. К полученному после выпаривания реакционной смеси в вакууме густотекучему остатку прибавляют при охлаждении лед, концентрированным натровым шолоком доводят ,почти до нейтрального состояния, оставляют стоять 24 часа и встряхивают с про стым эфиром.Фазу простого эфира промывают водой и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и хорошо выпа. ривают. 45После прибавления простого петролейного эфира получают 2=трифторметилтио, ;11-дигидро-оксодибенз-(Ь 1) (1,4)- -оксазепин в виде кристаллов с т, пл. 215216 С, 502,5 г этого соединения суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30%-ного раствора перекиси водородаРеекционную смесь нагревают в течение часа до 70 С и затем в течение 1,5 часеодо 100-110 С. К реакционной смеси прибавляют воду,сгущают вй вакууме, создавшуюся кашуфильтруют на нутче и поглощают простымэфиром.Фазу простого эфира промывают водой,разбавленным натровым щелоком и водным раствором хлорида натрия, высушиваютнад сульфатом натрия, обрабатывают актив,ным углем и фильтруют через небольшоеколичество окиси алюминия,Фильтрат сгушают и прибавляют простойпетролейный эфир.Осажденные кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из ацетона простогопетролейного эфира,Получают 2-трифторметилсульфонил,11-дигидро-оксо-дибенз-( , 1) (1,4)--оксазепин с т, пл, 193-198 оС,Аналогичным способом получены 2-трифторметилсульфонил-(4- ф -тетрадеканоилоксиэтил-пиперазинил)-дибенз-Ь,Г11,4-оксазепин (тонкослойная хроматография приведена в таблице, пример 2);2-трифторметилсульфонил1-(4- р-бутаноилоксиэтил-пиперазинил-дибенз-б 1 Я 1,41-оксазепин (тонкослойная хроматография приведена в таблице, пример 3),оксалат которого плавится при 209-213 С.о2-трифторметилсульфонил-(4.- ф --деканоилоксиэтил-пиперазинил)-дибенз-ь, ( 1,4)-оксазепин (тонкослойная хроматография приведена в таблице, пример 4),оксалат которого плавится при 188-190 Соо,и малеинат - при 85-90 С;2-трифторметилсульфонил=4-( р-изобутирилоксиэтил)-пиперазинич-Ц -дибенз,Ц 1,4(-оксазепин, оксалат которого плавится при 213-216 С;2-трифторметилсульфонил-(4-(Я-изовалерилоксиэтил)-пиперазинил-ди бенз-Ь1,4-оксазепин, оксалат которого плавится при 206-210 С;о2 трирторметилсульфонил-4-( р-метилбутирилоксиэтил)-пиперазинил--дибензЬ, 1,4-оксазепин, оксалаткоторого плавится при 205-209 оС;2-трифторметилсульфонил) 4-( :4-метилпентансилоксиэтил)-пиперазинил-дибенз, ( 1,41-оксазецин, оксалаткоторого плавится при 207-212 С.Предмет изобретенияСпособ получения дибензоксезепиновобшей формулы45124 б а з епляемый вмес где У с водороО йствию с соедин т взаим подвергаютием обшей нейная и разветвленная томами углер где Л -алкиленгру 1-3 еАи тмеют указанные зна зветвленныи н ый ния ие целевые соединения ными способами в сво и полученнделяют извес мак ых де их кислотно или ом виденых солей то соедиичаюшиися ненни обшей фозмуль Составитель ф. Михайлицын дакторН,джарагетти Техред И Карандашова торре зесов Заказ Д /ф д,а йб т р 506Подписное1 инистров СССР 1 П 1 И 11 И 1 рсднриятие Патент, Москва, Г.59, Бережковская наб.,да 1Я - лисьнненныйский остати их ки ейный или рли ненасышекс 3-18 алотно-аддит алифатичеи углерода, солей, о тсударствеиного комитета Сове 1 аио делам изобретений и откры Москва, 113035, Раушская наб. Остаток, отаминов,формулы Ь-А - О - СО / выод- итив