Способ получения дибенз (в, ф) (1, 4) оксазепинов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ(11) 451247 Союз Советских Социалистицеских Республик1) Зависимый от патент Заявлено 21/173949/2 32)приорите 7/ С 0 06.08,69 11,06.70 /70 . ( 5/:.:3 вано 25,11 Государственный камнтеСовета Мнннстров СССРпо делам нзооретеннйн открытый Ф3) Швейцарияата опуб вания описания 08,0 72) Авторы изобретения ИностранцыБмутц, Фритц Хунцикер и Фра( Швейцария) Мартин Кюнц странная фирма А. Вандер АГ" Швейцария)(71) Заявител ПОЛУЧЕНИЯ ЛИБЕНЗ Ь,Ц 1,41 ОКСАЗЕПИНОВ 54) СПО гд ию но- которые алкоксиалацетилирована, ил килгруппа, содер ше 6 углеродныхили их кислотно-аддитивнь ключаюшийся в том, что соед формулы жашая не батомов, х солей, за инение обш и.редлагается сносЦ 1,4)оксазепинов получения дибензбшей формулы М-Н/ 203(11 де А имеет Аттис - амин азанное значение группа, к шем случ торая в соотве может бытьили двумя нии группами,е а одн кильнь шими Изобретение относится к получен вых производных дибензоксазепина, могут найти применение в медицине.Известен способ получения производных 1 1-( 1-пиперазинил)-дибензоксазепина взаимодействием, например, 11-галогендибенз оксазепина с пиперазином, Однако способ получения дибенз 1 ь 1111,41 оксазепинов в литературе не описан, несмотря на то, что они обладают более высокой активностью по сравнению с известными соединеА - сера или сульфонилгруппа;водород, алкилгруппа с 1-3углеродными атомами, оксиалкилгруппа с 1-3 углероднымиатомами, которая в соответствующем случае может быть451247подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы где К имеет указанное значение,1Реакцию проводят в присутствии каталитических количеств кислоты, например10Ц, -толуолсульфоновой или серной кислотили соответствующих кислотно-аддитивныхсолей соединений формулы П нагреваниемдо 70-220 оС, предпочтительно до 125175 С, в течение 2-48 час,о 15Реакцию можно проводить в присутствиисоответственно кипяшего инертного органического растворителя, например низшегоспирта, как этанола, бутанола или просто 20го эфира, как диэтиленгликольмоноэтилового эфира.Целевой продукт выделяют или в случае,где 3 - водород, алкилируют или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют, или, 25в случае, где Й- оксиалкильная группа, ацетилируют, или переводят в кислотно-аддитивную соль известным способом,Алкилирование целевых продуктов, где- водород, можно проводить взаимодей 1ствием с реакционноспособными сложнымиэфирами соответствующих алканолов илипосредством так называемого восстановительного алкилирования, т. е. взаимодействием с соответствующими альдегидамив присутствии каталитически возбужденного водорода или восстановителя, напримермуравьиной кислоты,40Для взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы 1, где- водород, выгодным образом раство 1ряют в инертном органическом раство рителе, к полученному раствору прибавляют связующее кислоту средство, например карбонат калия и реакционноспособные сложные эфиры соответствукзцих алканолов. Полученную таким образом реакционную 50 смесь нагревают в течение 14 час до температуры между комнатной (примерно 25 С) и температурой кипения реакциононой смеси. При этой.реакции взаимодействия в качестве реакционноспособных 55 сложных эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими или не-"органическими кислотами, например толуолсульфоновой или галогеноводородной кислотой. Вместо связывающих кислоту 60 4средств можно применять избыток соединений формулы 1, где Й, - водород.В качестве инертного органического растворителя при. этом применяют, например,ацетон или изопропанол,Восстановительное алкилирование соединений формулы 1, где К- водород,можно провести, например, таким образом,что соединения формулы 1 растворяют в90%-ной муравьиной . кислоте, К полученному раствору прибавляют соответствующий альдегид и полученную таким образом реакционную смесь в течение 5-20очас нагревают до 50-150 С, предпочтительно, однако, до температуры кипенияреакционной смеси. Гидроксиалкилированиесоединений формулы 1, где Р, - водо 1род, может происходить при применении указанного для алкилирования способа реакцией взаимодействия соединений формулы 1 со сложными моноэфирами соответствующих гликолей. Другой метод состоит в том, что соединения формулы 1, где Я - водород, в инертном органическом1растворителе, например толуоле, обрабатывают надлежащими алкиленоксидами, причем это взаимодействие пррводят целесообразным образом в трубке для проведения реакции под давлением нагревани-ем до 80-120 С в течение 3-7 час.Алкоксиалкилирование соединенйй формулы 1, где Р, - водород, может происходить при применении описанного для алкилирования способа взаимодействием соединений формулы Т с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НО-алкоксиалкил. П р и м е р 1. 2-Трифторметилсульфонил1-( 4-метил-пиперазинил ) -дибенз ( 0, Я 11,4) оксазепин.6, 1 г 2-трифторметилсульфонил- -амино-дибенз ь, Ч ( 1,4) оксазепина, 1,2 г хлористого аммония и 25 мл -метилпиперазина нагревают в автоклавеов течение 24 час до 175 С. После этого испаряют реакционную смесь и остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте, обесцвечивают активным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до шелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и после этого взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают досуха, Остаток кристаллизуют .из петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил1-( 4-метил-пипераэинил-дибенз 1.Ь,1 1 1,4(оксазепин с т. пл.120-122 С, т. пл, оксалата 223-226 С.Используемый в этом примере какисходное соединение 2-трифторметилсульфонил-амино-дибенз Ь Д 11,41 оксазепин получают следующим образом,10 г 2-трифторметилсульфонил,11-дигидро-оксо-дибенз Ь,Ю1,4 оксазепииа нагревают до кипения с 100 млоксихлорида фосфора и 3 мл Й, Я -диметиланилина в течение 5 час с обратнымхолодильником, После отгонки избыточного 10оксихлорида фосфора в вакууме растворяютостаток в ксилоле и его взбалтывают с2 н. соляной кислотой. Высушенную надсульфатом натрия органическую фазу сильно сгущают, Остаток нагревают с аммиа бком в течение 4 час в трубке для проведения реакции под давлением до 100 С,оПосле этого испаряют реакционную смесьи остаток распределяют между 2 н, водным раствором гидроокиси натрия и хлороформом, Фазу хлороформа обесцвечиваютактивным углем, ее фильтруют через окисьалюминия, промывают водой, сушат надсульфатом натрия и испаряют, Остатокпосле испарения, состоящий из 2-трифторметилсульфонил-амино-дибензЬ,1,4 оксазепина применяют без дальнейшей очистки для указанной реакции,2-Трифторметилтио, 1 1-оксо-дибензЬ,Ц б 1,4 оксазепин получают следуюшим образом.3 г 2-изоционато-трифторметилтио-дифенилоксида нагревают до кипения с40 мл оксихлорида фосфора и 4 г пентоксида фосфора в течение 24 час с обрат- З 5ным холодильником. К полученному послеиспарения реакционной смеси в вакуумевязкотекучему остатку прибавляют лед приохлаждении, доводят до почти нейтральнойреакции рН ъ 6) концентрированным раствором едкого натра, оставляют стоять втечение 24 час и взбалтывают эфиром.Эфирную фазу промывают водой и воднымраствором хлористого натрия, сушат надсульфатом натрия и сильно испаряют. После 4прибавления петролейного эфира получают2-трифторметилтио, 1 1-дигидро1-оксо-дибенз Э,Ц 1,41 оксазепин в формекристаллов . с т, пл. 215-216 С.502,5 г 2-трифторметилтио, 11-дигидро-оксо-дибензЬ,1 11,41 оксазепина суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30%-ногораствора перекиси водорода. Реакционную 55смесь нагревают в течение часа до 70 оСи после этого в течение 1 час 30 мин до100-110 С. К реакционной смеси послеоэтого прибавляют воду и ее испаряют в вакууме. Полученную тестообразную массу 60 отсасывают на нутче и его растворяют в эФире. ЭФирную фазу промывают водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором хлористого натрия сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия, фильтрат сгущают и прибавляют петролейный эфир. Выделенные кристаллы отделяют и их перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира, Получают 2-трифторметилсульфонил, 11-дигидро-оксо-дибенз Ь Д 1о 1,41 оксазепин с т. пл, 193-198 С.Используемый в этом примере как исходное соединение 2-(4-метил-пиперазинил-карбониламино)-4-трифторметилтиодифенилоксид получают следующим образом,52,2 г 2-нитро-метилтио-дифенилоксида растворяют в 1,5 г хлороформа и хлррируют облучением и впусканием всегоо 43 г газообразного хлора при 20 С, Полученный после испарения реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-нитро-трихлорметилтио-дифеонилоксид с т. пл. 76-79 С.61,3 г 2-нитро-трихлорметилтио-дифенилоксида растворяют в 280 мл тетраметиленсульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы в течение 30 мин до 150 С. Реакционную смесь после этого держат в течение 1 час 30 мин при этой температуре и прибавляют воду и концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока полученный осадок не растворится, и взбалтывают с эфиром. Органическую фазу промывают 5 н. соляной кислотой и 2 н. водным раствором гидроокиси натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Как остаток получают 2- -нитро-трифторметилтио-дифенилоксидаос т. кип. 125-130 С/0,1 мм рт. ст., который можно кристаллизовать из эфира/петролейного эфира в желтоватые кристаллы с т. пл. 40-42 С.27,8 г 2-нитро-трифторметилтио-дифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20 С. Получают 2-амино-трифторметилтио-дифенилоксид как бесцветное масло с т. кип. 110-114 С/о /0,05 мм рт. ст.К 150 мл примерно 20%-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 г 2-амнно-трифторметилтио-дифенилоксида. После этого нагревают реакционную смесь, пропуская фосген, в течение 15 мин с обратным холодильником до кипения, После отгонки толуола фракционируют остаток в вакууме, Получают 2-изоцианато-трифторметилтио-дифенилоксид как бесцветное масоло с т, кип. 110-115 С/0,07 мм рт. ст.Употребляя описанный в примере способ и соответствующие исходные соединения, можно получить следующие соединения:2-трифторметилсульфонил-(4- ф.-оисиетиппиперазииип)-пибеиз Ь,1111,4ооксазепин, т. пл. 121-123 С; 102-трифторметилсульфонил-(1-пипера,зинил)-дибенз 1 Ь,Я1,4 1 оксазепин, т, пл. 105-107 С;2-трифторметилсульфонил-(4-метил- -1-пиперазинил)-дибенз 1 Ь,й 1 1,4) оксазе ,нин, т. пл, 121-122 оС, т. пл, малеата -173-177 С;2-трифторметилсульфонил1-( 1-пиперазинил)-дибенз 1 Ь,Я 1 1,4) оксазепин-ма,леат, т, пл, 183-186 С; 202-трифторметилсульфонил-(4 Р - -оксиэтил 1-пиперазинил)-дибенз (.Ь Х 1о ; (1,4 оксазепин, т, пл, 121-123 С;2-трифторметилсульфопил-(4- 1- -оксипропил-пиперазинил)-.дибенз Ь, Ц 201,4 оксазепин, т, пл, 150-151 С;2-трифторметилсульфонил1-(4- Я --оксипропил-пиперазинил)-дибенз Ьо1,4 оксазепин, т, пл, 132-134 С;2-трифторметилсульфонил-(4-этил- 30 пиперазинил)-дибенз ЬЯ 1 1,41 оксазепин,т. пл, 102-105 С;2-трифторметилсульфонил-(4- ф - -метоксиэтил-пиперазинил)-дибенз 1 Ь,6о1,41 оксазепин, т, пл, 80-83 С.35П р и м е р 2, 2-Трифторметилсульфонил1-( 4-этил-пиперазинил)-дибенз Ь 13 1. 1,4 оксазепин.5,2 г 2-трифторметилсульфонил1-( 1- -пиперазинил)-дибенз 1 Ь,1 1 1,41 оксазе пина растворяют в 50 мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и 2 г этилйодида в 20 мл ацетона и нагревают до кипения в течение 3 час с обратным холодильником, После этого испаряют ре акционную смесь в вакууме, Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки промывают водой и исчерпывающе взбалтывают 2 н. соляной . кислотой. Кис лые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого патра и их взбалтывают с хлороформом. Вытяжки .хлороформа промывают водой, сушат над :сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха, Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил1-(4-этил-пиперазинил)-дибенз 1. Ь,Я.1 1 1,4 оксазепина с т. пп, 102-105 С.П р и м е р 3. 2-Трифторметилсульфонил1-(4-метил-пиперазинил)-дибенз 1 Ь,Я 1 1,4 1 оксазепин.5 г 2-трифторметилсульфонил-( 1- -ниперазинил)-дибенз 1 Ь, Я 1. 1,4оксазе пина нагревают до легкого кипения с 1 мл 90%-ной муравьиной кислоты и 10 мл 387 о-ного формальдегида в течение 15 час с обратным хододильником, Реакционную смесь после этого испаряют досуха и оста ток обрабатывают водой, После доведения до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра взбалтывают эфиром, Эфирную фазу обесцвечивают активным углем, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил- -1 1-( 4-метил-пиперазини л) -дибенз Ь,11 1,41 оксазепин с т, пл. 119- 120 С.П р и м е р 4, 2-Трифторметилсульфонил-(4- -оксипропил-пиперазинил)-дибенз Ь,Я 11,4 оксазепин,К 3,4 г трифторметилсульфонип-(1 зе -пипераэинил)-дибенз 1 Ь,Ц 1 1,4 1 оксазепина прибавляют 4 г карбоната калия и 0,8 г 3-хлорпропанола в 80 мл ацетонаи нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкого натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активным углем и сгу шают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-(4--оксипропил--1-пиперазинил)-дибенз Ь,Я 1. 1,4 оксазепин с т, пл. 147-149 С.П р и м е р 5. 2-Трифторметилсульфонил-(4- Я -оксиэтил-пипера зинил)- дибенз Ь Й1 43оксазепин.8,23 г 2-трифторметилсульфонил- -(1-пиперазинил)-дибенз 1.Ь, ( 11. 1,4) окса-р101,4 оксазепин растворяют в 20 мл абсо- лютного пиридина, к раствору прибавляют5 мл ацетангидрица и оставляют стоять втечение 24 час. После этого сильно испа ряют реакционную смесь в вакууме и остаток отгоняют с абсолютным ксилолом.После прибавления воды доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают с эфиром, 10 Эфирную фазу промывают. водой и воднымрастворомт. хлористого натрия, сушат надсульфатом натрия и испаряют. Как остатокполучают 2-трифторметилсульфонил1-(4- ф -ацетоксиэтил-пиперазинил)-ди бенз Ь,Я 1,41 оксазепин в форме вязко- .текушего желтого масла. 20: Способ получения дибензЬ оксазепинов обшей формулы, 11 1,4 0 или отлич иениеобщ ние;в соответ 2-Трифторметилсульфоны-(4--ацетоксиэтил-пиперазинил)-дибенз Ь, И 1,4 оксазе аминогруп ствуюшем мешена о алкильным па, которая случае мож ой или дв т быть заумя низшими соединени группами,действию с пин. ьфонил1-( 4 ипил)-дибенз Ь,(вергают взаимшей формулы 2 г 2-трифтормет- ф -оксиатил-пине ем 9зеница нагревают до 100 С с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл толуода в течение 5 час в трубке для проведения реакции под давлением, После этого вымывают содержимое трубки ацетоном и егоиспаряют в вакууме досуха, Остаток обрабатывают разбавленной уксусной кислотой,обесцвечивают активным углем и фильтруют, фильтрат доводят до щелочнойреакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и его взбалтывают с эфиром.Эфирную фазу промывают водой, сушат надсульфатом натрия и испаряют досуха, Кристаллизацией остатка из эфира/петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил- 4- Я -оксиэтил-пиперазинил)-дибенз Ь,11,41 оксазепин с т, пл,120 122 оСП р и м е р 6. 2-Трифторметилсульфонил-(4- р -метоксиэтил-пиперазинил)-дибенз Ь, Ц1,4 оксазепин,6 г 2 трифторметилсульфонил-(1-пиперазинил)дибенз Ь, 111, 4) оксазепина растворяют в 100 мл изопропанолаи прибавляют 1,6 г безводного карбонатакалия, после чего прибавляют по каплям,при перемешивании и нагревании 3 г сложного эфира ф. -метоксиэтил-д -толуол- З 0сульфоновой кислоты в 10 мл изопропанола. После окончания прибавления нагревают до кипения в течение 1 час 30 минс обратным холодильником. После этогоиспаряют реакционную смесь в вакууме. ЗБОстаток распределяют между 2 н водным раствором гипроокиси натрия и эфиром,и эфирные вытяжки исчерпывающе взбалтываютс 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжкидоводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и ихвзбалтывают с эфиром. Промытые водойэфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил1-( 4- ф -метоксиэтил-пиперазинил)-дибенз Ь,111,41 оксазепин с т. пл. 80- 5082 С.Пример 7.1 Предмет изобретения- сера или сульфонилгруппа;водород, алкилгруппа с 13углеродными атомами, оксиалкилгруппа с 1-3 углероднымиатомами, которая в соответствующем случае может бытьацетилирована, или алкоксиалкилгруппа, содержащая не больше 6 углеродных атомов,кислотно-аддитивных солей,а ю щ и й с я тем, что соедией формулыАщ е А имеет указанное зиа