Способ получения 2, 3, 4, 5-тетрагидро-5-метил-2-(5-метил-1н имидазол-4-ил)метил-1н-пиридо(4, 3-в)индол-1-она или его соли

(1 (5 А 61 К 31 44 ТЕНИЯ ревании где В фИН или- СНКомитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам ПИСАНИПАТЕНТУ(71) Глэксо Груп Лимитед (ОВ)(73) Глэксо Груп Лимитед (ОВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3,4,5- ТЕТРАГИДРО -5-МЕТИЛ - 2 - 5- МЕТИЛ -1 Н- ИМИДАЗОЛ -4- ИЛ)МЕТИЛСЯ -1 Н- ПИРИДО (4,3-8) ИНДОЛ-ОНА ИЛИ ЕГО СОЛИ (57) Использование: в качестве антагонистов 5 - ок - ситриатамина (5-НТ) на 5 НТ рецепторах Сущность изобретения: продукт общей формулыСН(1 Ц 2002748С 07 Р 487 04 Аб 1 К в виде гидрохлорида, т.пп. 288 - 291 С, или в виде сульфата, т. пл. 205 - 209 С. Реагент (. соединение формулы НОСН -1 . Реагент П: СН2 тэМ рисутствии кислоты при на 2002748СЫчПерегруппировку Бекмана можно провести, используя обычные способы, напри 15 мер, используя кислоту (напримерполифосфорную или серную кислоту илисмесь из соляной, уксусного ангидрита иуксусной кислоты) в инертном растворителетаком как простой эфир (например, диок 20 сан), амид (например, диметилформамид)или углеводород(например, толуол или циклогексан) при высокой температуре, например, 50-12 С).С другой стороны, гидроксигруппу окси 25 ма формулы О можно преобразовать в отщепляемую группу, такую как хлорид(используя, например, пятиоксь фосфора)или гидрокарбилсульфонат (например, мезилат или тозилат) или трифторацетатгруп 30 пу (используя обычные способыацилирования), Последующий нагрев притемпературе 20-150 С в инертном растворителе, как описано выше, дает соединениеформулы .35 Соединения формулы 1 Ч можно получить из соответствующего трициклического кетона формулы Ч;,40 М1Сизиспользуя обычные методы, например, используя гидооксиламингидрохлорид в растворителе, таком как пиридин,45 гдет представляет имидазольную группу "0формулы М МН 50 55 тетрагидрофуран). Изобретение относится к способам получения 2,3,4.5-тетрагидро-метилЯ 5- метилН-имидазол-ил) метил)-1 Н-пиридо/4.3- в/индол-ону или его соли формулы 1;ОИ1сн,которые являются потенциальными и селективными антагонистами 5-окситриптамина (5-НТ) на 5 НТ рецепторах, расположенных на окончании первичных афферентных нервов, Рецепторы данного типа в настоящее время обозначаются как 5-НТЗ рецепторы и также присутствуют в центральной нервной системе 5-НТ, широко распространены в нервных проводящих путях в центральной нервной системе и нарушение этих содержащих 5-НТ проводящих путей изменяет поведенческие синдромы, такие, как настроение, психомоторная активность, аппетит и память,Существующие физиологически приемлемые соли соединения формулывключают кислые соли присоединения, образованные органическими и неорганическими кислотами, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, алкил- или арил-сульфонаты (например, метансульфонаты, или п-толуолсульфонаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, сукцинаты, тартраты, фумараты и малеаты, Сольватами могут быть, например,гидраты.Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду пиридоиндолов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается взаимодействием соединения формулы 1Ойн1 Чсн,с соединением формулы 111НОСНОВ - 1 щв присутствии кислоты при повышенной температуре с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Например, кислотой может быть сильная минеральная кислота (например, соляная кислота) или гидрокарбилсульфокислота (например, р-толуолсульфокислота), Реакцию можно удобно провести в высококипящем апротонном полярном растворителе,таком как М-метилпирролидон или димети лацетамид при температуре в диапазоне 100-200 С или в спирте (например, изопропанол) или воде при температуре дефлегмации растворителя,Соединение формулы 11 можно получить перегруппировкой Бекмана оксима форму- лыИно,Соединения формул 11 и И известны.Там, где необходимо выделить соединения настоящего изобретения как соль, например, физиологически приемлемую соль, этого можно достичь реакцией соединений формулы 1 в форме свободного основания с соответствующей кислотой, предпочтительно с эквивалентным количеством, в приемлемом растворителе, таким как спирт(например, этанол или метанол), водный спирт(например, водный этанол), галогенированный углеводород (например, дихлорметан), сложный эфир (например, этилацетат) или простой эфир (например, 2002748Физиологически приемлемые соли можно получить из других солей, включая другие физиологически приемлемые соли, соединения формулы , используя обычным способом.Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами получения исходных продуктов и примерами на кремнеземе и испарительную колоночную хроматографию (ИКХ) на кремнеземе (МегсК 9385), Растворитель системы А, ис 15 пользуемый для хроматографии, означает раствор дихлорметан: этанол: 0,88 аммиака. Органические экстракты обезвоживали, где это указано, над сульфатом магния или натрия. Н-ЯМР спектры получали для разбавленных растворов в бв-диметилсульфоксида 20 при 250 МГц.П р и м е р 1. 3,4-Дигидро-метилциклопент в индолН он-оксим 3,4-Дигидро 4-метилциклопент /в/-(2 Н)-он (1,7 г) и хлоргидрат гидроксиламина (1,925 г) в пири- дине нагревали при 60 С 18 ч и охладили. Реакционную смесь выпарили в вакууме до остатка, которому добавили 8;( бикарбонат натрия (150 мл). Экстрагирование этилацетатом (300 мл) дало суспензию в органическом слое, этот слой и соответствующий твердый остаток отделили от водного слоя. Водный слой повторно экстрагировали(250 30 мл). Объединенные органические экстракты (и суспендированное твердое вещество вы 35 парили до остатка, вскипятили со смесью этанола (150 мл) и метанола (150 мл) и охладили до 50 С. Остаток абсорбировали иэ раствора на силикагеле ИКХ и подали на 40 колонку ИКХ. Элюирование этилацетатом /3-10% метанолом обеспечивало указанное в названии соединение (1,69 г), т.пл. 219- 224 С (разложение).П р и м е р 2. 2,3,4,5-Тетрагидро-метил- -пиридо 4, -в индолон. 45 3,4-Дигидро-метилциклопент/в/индол- (2 Н)-он-оксим (1,53 г) полифосфорная кислота (40 г) и диоксан (15 мл) нагревались при 110-120 С 2,2 ч под азотом. Реакционную смесь охладили и обработали 2 н раствором карбоната натрия (1 л). Суспензию экстрагировали этилацетатом (4 х 400 мл) и объединенные экстракты обезводили. Испарение дало твердое вещество (1,43 г), которое рекристаллизовали из этилацетата/циклогексана. Это твердое вещество очистили ИКХ, элюировали системой А (200:10;1) и получили твердое вещество (1,26 г), которое рекристаллизова 50 55 получения целевых соединений, Все температуры приводятся в градусах Цельсия. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили ли из этанола для получения Целевого соединения (960 мг), т,пл. 234-238 С,П р и м е р 3. 2,3,4,5-Тетрагидро-метил 2-/(5-метил- Н-имидазол-ил)- метил/ Нпиридо /4,3-в/ индолон.Смесь 2,3,4,5-тетрагидро-метил-Нпиридо/4,3-в/индолона (49,97 г), и-толуолсульфокислоты моногидрата (9,50 г) и4-оксиметил-метилимидазолгидрохлорида в и-метилпирролидоне (250 мл) перемешивали и нагревали до 125 С в течение,1 ч.Реакционную смесь затем нагревали при125-130 С 4,5 ч в течение которых добавляли две дополнительные порции 4-окси-метил-имидазолгидрохлорида (17,51 и 6,88 г).Реакционную смесь промывали водой (100мл) и перемешиваемую смесь медленно обработали 8,(-ным водным бикарбонатом натрия (750 мл), Полученную а результатесуспензию перемешивали в ледяной бане 1ч, затем отфильтровали и получили твердоевещество (57,64 г). Часть этого твердого вещества (11,09 г) растворили в дихлорметане(307 мл) и этаноле (166 мл), кипятили с обесцвечивающим древесным углем 10 мин изатем отфильтровали, Дихлорметан отогнали при атмосферном давлении, пока температура смеси не стала равной 65 С.Перемешанную смесь охладили, результирующий осадок отфильтровали и получилицелевое соединение (9,28 г).ТСХ (Система А, 50; 8: 1) В 1 0,557,нВМ Р Я 2,2 (ЗН, с) 3,04 (2 Н, т) 3,62 (2 Н,т)3,82(ЗН, с),4,53(2 Н,с) 7,1-7,28(2 Н, м)7,43(0,74 г) и раствор нагревали до 130 С подазотом, Через 30 мин еще добавили 4-оксиметил/-5-метил-имидазол (0,74 г) и нагревпродолжали еще 4 ч. Раствору дали возможность охладиться, добавили воду (30 мл) идобавили до рН 7-8 М раствор бикарбонатанатрия (40 мл). После выдержки в течение 2ч, осадилось твердое вещество, которое отфильтровали, промыли водой (2 х 10 мл),осушили в вакууме при 40 С и получили целевое соединение (1,3 г).ТХС (системе А, 50: 8: 1) Я 1 0,59,Данные н ЯМР для этого вещества совпадают с данными для продукта примера 3.П р и м е р 5, 2,3,4,5-Тетрагидро-метил 2-/(5-метил- Н-имидазол-ил). метил/- Нпиридо/4,3-в/индолон гидрохлорид.10 С 17 Н 18 й 40 НС 20 25 2,3,4.5-Тетра гидро-метил-/(5-метил -1 Н-имидазол-ил)метил/- 1 Н-пиридо/ 4,3- в/индол+он (1,0 г) суспендировали в этаноле (40 мл) и добавили концентрированную соляную кислоту (1,0 мл), смесь нагревали до 40 С и добавляли древесный уголь (0,25 г). Результирующую суспензию перемешивали и нагревали 5 мин и затем отфильтровывали, Фильтрат испарили в вакууме до 20 мл и позволили охладиться до 20 С. При перемешивании в течение 5 мин добавили эфир (40 мл) и смесь хранили при 4 С всю ночь, Результирующий осадок отфильтровали, промыли эфиром (2 х 10 мл), обезводили в вакууме при комнатной температуре 2 ч и затем при 70 С 7 ч и получили целевое соединение (0,95 г), т.пл, 288-291 С.Найдено, ф 4: С 61,4: Н 5,8: й 16 7; С 10,7; Вычислено, %: С 61,7; Н 5,8; й 16;9; С10,7. П р и м е р 6. 2,3,4,5-Тетрагидро-метил 2-/(5-метилН-имидазол-ил),метил/-1 Нпиридо/4,3-в/индол-он сульфат.2,3,4,5-Тетрагидро-метил-/(5-метил -1 Н-имидазол-ил)метил/-1 Н -пиридо/4,3- в/индол+он (0,81 г) суспендировали в абсолютном этаноле (6 мл) и нагрели при 50 С с концентрированной серной кислотой (0,15 мл), Добавили еще этанол (4 мл) и смесь перемешивали с древесным углем (0,1 г). Затем суспензию профильтровали и собранный твердый фильтрат промыли этанолом (3 .мл). Результирующий фильтрат перемешивали 1 ч при комнатной темпера туре, медленно добавили третбутилметиловый эфир (10 мл) и смесь перемешивали 20 мин. Осадок отфильтровали, промыли смесью этанола: третбутилметилового эфира (1: 1,6 мл ), затем третбутилметиловым эфиром (6 мл), обезводили в вакууме при .40 С 4 сут и получили целевое соединение (0,4 г) т.пл, 205-209 С.Наидено,: С 49,5; Н 5,6; й 13,5; 3 8,4.С 7 Н в й 40 1,1,Н 2504.Вычислено,:С 49,9; Н 5,4; й 13,3; 8 8,4.Данные биологических испытаний.Потенциальный и селективный антагонизм 5-НТ на 5-НТз рецепторах за счет соединений настоящего изобретения может быть продемонстрирован из способностью ингибировать 3-(5-метилН-имидазол-ил) -1-/1-(метил-сз)- 1 Н-индол-ил) 1- пропано 30 35 40 45 50 55 вую связи в энтрогенальных корковых гомогенатах крыс.Результаты этого теста выражают как значение рК . Соединение настоящего изобретения показывает значение рК 1 9,4 по изложенному тесту.Антагонизм ответов, вызванных 5-НТ на 5-НТз рецепторах, может быть оценен 1 п ч 1 чо путем определения действия соединения на 5-НТ - индуцированный Вего 1 бУаг 1 зсй рефлекс у кошки. Этот тест может быть выполнен в соответствии с известной методикой. Результаты этого теста могут быть выражены как так называемая "продолжительность ОВ 5", В тесте кривую дозы ответа получают действием 2- метил-НТ и ОВ 5 есть приблизительная доза тестового соединения, которая требуется для того, чтобы получить 5-кратный сдвиг вправо кривой для этой дозы ответа. Продолжительность ОВ 5 представляет собой время, которое поддерживает 5-кратный сдвиг вправо кривой дозы ответа, получаемое с помощью ОВ 5.Найдено, что у продуктов примеров 3 и 4 ОВ 5 составляет 3 мкг/гк, соединение дало продолжительность ОЙ 5 больше, чем 180 мин,Соединение по изобретению не давало отрицательных эффектов при приеме внутривенно у мышей при дозе 3 мг/кг и поэтому их можно считать не токсичными.Соединение формулы 1, которое противодействует эффекту 5-НТ на 5-НТз рецепторах, полезно при лечении таких болезней, как психопатические расстройства (шизофрения и мания), беспокойство и тошнота и рвота, в частности, теми, которые связаны с химиотерапией и радиотерапией рака, Соединение формулы 1 также полезно при лечении желудочного стаза, симптомов желудочно-кишечной дисфункции, таких которые имеют место при диспепсии, пептической язве, воспалении слизистой пищевода, метеоризме или раздражительном синдроме кишечника, мигрени и боли. Соединение формулы 1 может также быть полезным при лечении зависимости от лекарств и веществ при наркомании, депрессии, деменции и других умственных расстройствах.(56) Вейганд-Хильгетат, Методы эксперимента орга нической химии. М,; Химия, 1968,с. 492.М СоставительРедактор М.Самерханов Техред М. Моргентал Корректор О,Гу Заказ 3 ТиражНПО "Поиск" Роспатента035, Москва, Ж. Раушская наб., 4/5 Подписно Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород,гарина, 101 формула и зоб ретен и яСпособ получения 2, 3, 4, 5-тетрагидро-метил-К 5-метилН-имида зол-ил) метил)-1 Н-пи ридо(4.3-Ь)индол-она общей формулыо эгде 1 а представляет имидазольную группформулы или его соли, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы11 с соединением формулНОСН 2 - 1 а,где 1 а имеет указанные значения,в присутствии кислоты при нагреваниикогда соединение формулы 1 получаютаиде свободного основания, при необходмости переводят его в соль.