Гидрохлориды 2-метил-3-ацил-4-диалкиламинометил-5 оксибензофурана

(13) А 11 К ЗЦ 34 Е ИЗОБРЕТЕсвидетельству Сн-Сй -Сй -Сй -С-,О) -С - С-СХ-С-ОНС-С-С-СН=СН СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СС1 и 1 ОПИСАНИк авторскому(71) Центр химии лекарственных средств(56) Столярчук АА и др. Фармакологические свойства некоторых производных бензофурана. - Фармакоп. и токсикол, 1970, М 3, с 292Авторское свидетельство СССР М 1433459, кл. С 070 307/84, 1988.Авторское свидетельство СССР й 1426050, кп С 070 307/84, 1986.В.О. Сочпо - Ртаггпасоо 1 у о 1 1 оса апевЭебс адеттФБ, - Вг Алвес - 1986,ч.57, р.701.,О. Зачагеве, В.О. Соч 1 но - Ртапт 1 асо 1 оту о 1 оса апевйебс тшов - апавйеяа - 1981, й 1, р.563.(7) Изобретение касается замещенных бензофурана, в частности гидрохлоридов 2-метил-ацил-диапкипаминометил-оксибензофурана общей Х=-Сн - Мй Я НС 1:а)т =В =НЯ =Вг.Г;4 В 1 г Зй - Н 1 -О Н й с 1 - (Сн )с) 1 ОСН,1 1 Л 1 СН,СНЯВ Н,в в осн 3 "й СНГНетй =тт щй -ОСН я =тт Ьт. обоадаютмих мест 1 2 3 Д 4 В 3ноанестезирующеи активностью, что может бытьиспользовано в медицине. Цель - создание новыхболее активных веществ указанного класса. Синтезведут реакцией аминометилирования 3-ацил 5-оксибензофуранов. Выход.% т.лл С, брутто -формула: а) 73,1; 230 - 232, С Н ВгСИМО, б) 65,9,207 - 209, С Н ГсМО, в 54,4 184 - 186,С Н С 11 ЧО, г)55,9; 196 - 197, С Н СМО (мо 22 26 4 21ногидрат); д) 60.6; 204 - 205, С Н СЙО, е) 58,5;190 - 101; С Н са 0, ж) 6,6; 174 - 175,С Н С 1 МО, з) 80,7 221 - 224, С Н С 1 МОНовые вещества активнее маркаина и лидокаинаболее чем в два раза по терапевтическому индексу3 табл.СН М 1 О НО где 8 "Вг - Н, Вз" Вг, 84 = 85 = СНз(1 а);81 Вг = Н, Вз 1-, 84 85 СНЗ(1 б);81= Вг = Н, Вз- ОСНз, 84- 85- СНг)5- (в):8 = Вз = ОСНз, Вг = Н, 84 85= СНз(1 г);81 Вз = ОСНЗ, Рг Н, 84 85 СгН 5(1 д);8 = Н, Вг - Вз - ОСНз, 84 = 85 = СНз (1 е);8 =Н, Вг-Вз-ОСНз, 84-85= СгН 5(1 ж) 2ипиР = Вг = Вз = ОСНз, 84- 85- СНз(1 з),обладающим местноанестезирующей активностью,Известны соединения, близкие одновременно и по структуре, и по фармакологическому действию соединениям 1. Так,слабая местноанестеэирующея активностьпри терминальном и инфильтрационном методах исследования обнаружена у ряда производных З-ацип-оксибенэофурана, несодержащих 2-метильной группы.Известно соединение бенэофурановогоряда - тартрат 2-метил-карбэтоксихпор-окси-диметиламинометилбенэофурана (бенэофурокаин), которое обладаетместноанестезирующей и анальгетическойактивностью,Как по структуре, так и по фармакопогическосу действию бензофурокаин является одним из ближайших аналоговсоединений 1.Следует отметить, что бенэофурокаинимеет относительно низкую местноанестезирующую активность. При инфильтрационной анестезии он превосходит новокаин поглубине и продолжительности только в 2-3раза, а при проводниковой - в 2-4 раза, Ссовременными эффективными анестетиками(маркаин, лидокаин) сравнение не проводилось, Существенным недостаткомбензофурокаина является также плохая растворимость в воде и органических растворителях.Известен также 2-(3-бром-метоксифенил)-3-карбэтокси-диметил аминометил-оксибенэофуран (А), обладающий местноанестеэирующей активностью.Целью изобретения являются новыепроизводные в ряду бензофурана, обладаюИзобретение относится к новым производным ряда бензофурана, а конкретно к гидрохлоридам 2-метил-ацил-диалкиламинометил-оксибенэофурана общей формулы 1 щие более высокими местноанестезирующей активностью и растворимостью.Поставленная цель достигается химической структурой новых соединений общей5 формулы 1,Способ их получения основан на реакции аминометилирования 3-ацил-оксибензофуранов.Соединения 1 представляют собой кри 10 сталлические вещества белого цвета, растворимые в воде и спиртах, Ихрастворимость в воде обеспечивает возможность использования в виде растворовв необходимых для медицинского примене 15 ния дозировках.П р и м е р. Получение гидрохлорида2-метил-(4-бромбензолил)-4-диметиламинометил-оксибенэофурана (1 а).Смесь 3,3 г (0,01 моль) 2-метил-(40 бромбенэоил)-5-оксибенэофурана и 1,5 мл(0,011 моль) бисдиметиламинометана в 20мл диоксана кипятят до исчезновения исходного бензофурана. Процесс контролируется хроматографически на пластинке5 "ЮМо 1 ОЧгЫв системе бензол:ацетон (9:1).Дпя окончания реакции обычно требуется 7ч, Растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют 100 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на30 фильтре водой и сушат. Сухой кристаллический осадок растворяют в 100 мл абсолютного эфира и прибавляют к нему эфирныйраствор хлористого водорода до рН 1-2. Образовавшийся осадок отфильтровывают,35 промывают на фильтре абсолютным эфиром. Получают 3,1 г (73,17 ь) гидрохлорида 2 метил(4-бромбензоил)-4-диметиламинометил-оксибензофурана, т.пл. 230-232 С40 (из изопропилового спирта).Найдено, : С 53,45; Н 4,87; С 7,95; Вг18,37; й 2,86,С 9 Н 9 ВгС 1 ИОз.Вычислено, 6: С 53,73; Н 4,51; С 1 8,35:45 Вг 18,82; й 3.30,В условиях, аналогичных примеру 1, из2-метил-З-(4-фторбензоил)-, 2-метил-(4 метоксибен зоил)-, 2-метил-З-(2,4-диметоксибен зоил), 2-метил-З-(3,4-диметокси 50 бенэоил)-, 2-метил-З-(2,3,4-триметоксибензоил)-5-оксибензофуранов получаютсоответствующие соединения 16-э. Физикохимические характеристики последних иданные элементного анализа представлены55 в табл.1.Острую токсичность соединений 1 а-зопределяли на белых беспородных мышахсамцах массой 18-20 г при однократномвнутривенном введении в виде 0,1-ногораствора в дозах 10-60 мг/кг. Значения ток 170795210 15 20 сичности (ЛД 5 о мг/кг) соединений 1 а-эпредставлены в табл.2,Местноанестезирующую активность соединений 1 а - з изучали в сравнении с производным бензофурокаина, Исследования проводили по стандартной скрининговой экспериментальной модели - метод Ренье на глазах кроликов-самцов массой 2,0-2,5 кг. Соединения исследовались в виде 0,05-ных растворов на восьми животных каждое. Об активности соединений судили по индексу анестезии и по рассчитанному статистически терапевтическому индексу - отношению относительной активности к от",)стическая обработка результатов проводилась с использованием т-критерия Стьюдента.Сравнение местноанестезирующей активности соединений 1 а-з с бензофурокаином (см. табл.2) показало, что все носительной токсичности исследуемые вещества превосходят препарат сравнения как по индексу анестезии (более чем в четыре раза), так и по терапевтическому индексу. причем соединение 1 а - в 12 раэ.Для соединений 1 а,д-ж, имеющих наибольшие значения терапевтического индекса, дополнительно изучалась местноанестезирующая активность в сравнении с наиболее эффективными современными местными анестетиками - маркаином и лидокаином.Активность соединений 1 также оценивали по индексу анестезии и терапевтическому индексу,Установлено (см. табл.3), что соединения 1 а,д - ж превосходят специфическую активность как лидокаина, так и маркаина в два раза, а соединение 1 а - в 12 раэ.Что касается другого аналога по структуре и действию - соединения А, то согласно известным данным исследований этого соединения следует, что эффект достигался при использовании растворов весьма высо 25 35 40 45 кой концентрации (0,25 и 0,5), в то время как предлагаемые соединения применялись в разбавленных растворах с концентрацией 0,05 ф. Уже исходя из дозоэависимого эффекта соединений этого типа видно. что соединения 1 являются более активными местными анестетиками.Тем не менее, эксперименты с 0,25- ными растворами наиболее и наименее активных соединений 1 а и 1 е показали следующие результаты по специфической активности: Соединения Специфическаяактивность(индекс Ренье) (0,25 ф-н ыерастворы)1 а 1110 + 109е 905 +48А 850 +83,5При сопоставлении токсичности соединений(А) и 1 а при внутрибрюшном введении ЛД 5 о соединения (А) 131,25 мг/кг, для соединения в - 185,71.мг/кг,Таким образом, в результате проведенного исследования обнаружен новый ряд производных бензофурана, доступных в синтетическом отношении и обладающих высокой биологической активностью, существенно превосходящих препарат сравнения (аналог по структуре и действию) - бенэофурокаин как по местноанестезирующему действию, так и по терапевтическому индексу. Некоторые из этих соединений имеют заметное преимущество и перед современными. наиболее активными местно- анестезирующими лекарственными препаратами. Обнаруженный ряд соединений расширит арсенал применяемых в настоящее время лекарственных средств и обеспечит новые возможности для медицинского применения и поиска новых эффективных лекарственных средств в ряду замещенных бенэофуранов с целью их широкого использования как анестетиков,1701952 1 О Таблица 3 НЗВ 4 В 5 СНЗ,местноанестезирую щей Составитель И. ДьяченкоТех ред М.Моргентал Корректор И. Иванова дакт Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 каз 162 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 10 Формула изобретенияГИДРОХЛОРИДЫ 2-МЕТИЛ-АЦИЛ ИАЛКИЛАМИНОМЕТИЛ-ОКСИБЕ НЗОУРАНА общей формулы 1 где В 1- Я 2 - Н 1 Йз - Вг, Я 1 Й 2 Н 1 ЯЗ Г 1 Я 4 Я В 1 В 2 Н 1 ВЗ ОСНз, В В 1 Вз ОСНзй 2 Н 1 В 4 В 1 ВзОСНЗЯ 2 Н 1 В 4 Я 1 Н 1 В 2 Йз ОСНзЯ 4 В 1 Н 1 Я 2 Яз ОСНЗЯ 4 или Я 1- Й 2- Йэ- ОС обладающиеактивностью,Й 4 В 5 СНЗ;5- СНз:4 Й 5(СН 2)5-